專利名稱：：用于抗腫瘤的藥物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥化學工程
技術領域：
的化合物，具體是一種用于抗腫瘤的藥物。
背景技術：
：沙利度胺(thalidomide)是一種谷氨酸衍生物，有如下六個生物活性(1)抗惡病質(zhì)效應。(2)抗腫瘤的啟動效應。(3)抗血管生成的效應即抑制血管內(nèi)皮生長效應。(4)抗細胞侵蝕效應。(5)抗病毒效應。(6)低血糖效應。沙利度胺是一種多靶向的藥物，它可以作用于雄性激素受體(AR)、脫氧胸腺嘧啶苷磷酸化霉(TP)/血小板導出的內(nèi)皮細胞增長因子(PD-ECGF)、二肽肽霉IV(DPP-IV)、嘌呤霉素氨基肽霉(PSA)及a-葡萄糖苷霉。沙利度胺于2003年12月被澳大利亞批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤。但沙利度胺有便秘、皮疹、周圍神經(jīng)病變、致畸等副作用。許多國家大公司正在研制沙利度胺類似物，以增強其抗腫瘤活性，降低其毒副作用。經(jīng)對現(xiàn)有技術的文獻檢索發(fā)現(xiàn)，Bull.Chem.Soc.Jpn.1989，62，1205上刊登的"MagnesiumIonAssistedHighlyRegio-andChemoselectiveReductionof5H_Pyrrolo[3，4_b]pyridine_5，7(6H)-dioneswithSodiumBorohydride.AConvenientSynthesisof6，7_Dihydro_7_hydroxy_5H_pyrro1o[3，4_b]pyridine-5-ones."(以鎂離子協(xié)助硼氫化鈉位置和化學選擇性還原5H-吡咯并[3，4_b]吡啶-5，7(6H)-二酮一種簡便合成6，7-二氫-7羥基_5H_吡咯并[3，4_b]吡啶_5_酮)，該文中提到以硼氫化鈉和高氯酸鎂選擇性還原鄰二甲酰亞胺得到7-位羥基內(nèi)酰亞胺化合物，文中并未給出本發(fā)明提到的化合物5-羥基-6-乙基-5，6-二氫吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮、5-羥基-6-異丙基-5，6-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮的譜圖數(shù)據(jù)。Synth.Commun.2006，36，435上干lj登的"EfficientSynthesisofAryHydroxylactamsbyReducingImideswithActivatedZincDust.，，(通過活化鋒粉還原二酰亞胺有效合成芳香羥基內(nèi)酰亞胺)，該文中提到以活化鋅粉選擇性還原鄰二甲酰亞胺得到7-位羥基內(nèi)酰亞胺化合物，文中并未給出本發(fā)明提到的化合物3-(5-羥基-7-酮-5，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶)-哌啶-2，6-二酮的譜圖數(shù)據(jù)。由于沙利度胺有嚴重的毒副作用，及該藥的溶解度差，使其應用受到限制。因此開發(fā)出高效、低毒副作用的抗腫瘤藥物具有重要的現(xiàn)實意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術的不足，提供一類用于抗腫瘤的藥物，使其解決現(xiàn)有技術中抗癌藥物有較強毒性、及耐藥性的技術問題。3本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的本發(fā)明所涉及的用于抗腫瘤的藥物包括三個系列四大類化合物即(l)2-取代_3-羥基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮I，(2)6-取代-5-羥基-5，6-二氫吡咯并[3，4_b]吡啶-7-酮11，(3)6-取代-5，6-二氫吡咯并[3，4-b]吡啶_7_酮111，(4)6-取代-5，6-二氫吡咯并[3，4-d]嘧啶_7-酮IV，其結構通式分別如下化合物I結構通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R2、R3和R4基，表示H，烴基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，節(jié)基，CF3，0H，N3，NH2，N02，CN，NHC0R丄'，NR2'R3'，F(xiàn)，CI，Br中的一禾中;N_R5表示N_H，N_烴基，N_芳基，N-芐基，N-雜環(huán)化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一種，優(yōu)選的化合物見表-1?；衔颕I結構通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R"R2、R3基，表示H，烴基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，節(jié)基，CF3，0H，N3，NH2，N02，CN，NHC0R/，NR2'R3'，F(xiàn)，Cl，Br中的一種；N_R4表示N_H，N_烴基，N_芳基，N_節(jié)基，N-雜環(huán)化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一種，優(yōu)選的化合物見表-2?；衔颕II結構通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R"R2、R3基，表示H，烴基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，節(jié)基，CF3，0H，N3，NH2，N02，CN，NHC0R/，NR2'R3'，F(xiàn)，Cl，Br中的一種；N_R4表示N_H，N_烴基，N_芳基，N_節(jié)基，N-雜環(huán)化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一種，優(yōu)選的化合物見表-3?；衔颕V結構通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中&、R2基，表示H，烴基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，節(jié)基，CF3，0H，N3，NH2，N02，CN，NHC0R/，NR2'R3'，F(xiàn)，Cl，Br中的一種；N_R4表示N_H，N_烴基，N_芳基，N_節(jié)基，N-雜環(huán)化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一種，優(yōu)選的化合物見表-4。結構通式為I的化合物的制備方法是以鄰苯二甲醛為原料，與有機胺反應得到2-取代-2，3-二氫-異吲哚-1-酮。然后將中間體2-取代-2，3-二氫-異吲哚-1-酮與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)/過氧化苯甲酰(BP0)在苯中回流，分離、提純便得到目標化合物結構通式為II、III的化合物的制備方法是以2-氰基-3-甲基-吡啶原料在氫氧化鈉的水溶液中水解，以鹽酸調(diào)ph=2-3，得到中間體3-甲基-2-吡啶甲酸。然后，以濃硫酸催化，與甲醇反應得到3_甲基-2-吡啶甲酸甲酯。再將3_甲基-2-吡啶甲酸甲酯與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)/偶氮異丁氰(AIBN)反應得到中間體3-溴甲基-2-吡啶甲酸甲酯。然后再將3-溴甲基-2-吡啶甲酸甲酯與相應有機胺反應得到化合物ni。再將化合物III與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)/偶氮異丁氰(AIBN)反應得到化合物II。結構通式為IV的化合物的制備方法是以4-氯-乙酰乙酸乙酯為原料，與原甲酸三乙酯及醋酐反應得到化合物4-氯-2-乙氧基乙烯基-3-羰基-丁酸乙酯，隨后與醋酸甲脒反應得4-氯甲基-5-嘧啶甲酸乙酯。再將4-氯甲基-5-嘧啶甲酸乙酯與相應的有機胺反應得到相應的化合物IV。本發(fā)明還提供了上述這類化合物在抗腫瘤藥物中的應用，即按照現(xiàn)有藥物篩選的方法將化合物I、II、III、IV對血管內(nèi)皮細胞(ECV-304)、人肺癌細胞(A549)、人T細胞白血病細胞(CEM)、人原髓細胞白血病細胞(HL-60)等細胞株進行生物活性篩選，其藥理結果分別見表_5，表-6，表-7，表-8。本發(fā)明提供的化合物II的制備方法與上述文獻所提到的方法相比，上述文獻所提到的方法難以得到5-羥基-6-取代-5，6-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮這類化合物。本發(fā)明所提到的化合物在抑制血管內(nèi)皮細胞(ECV-304)及抗肺癌(A549)、抗白血病細胞(CEM，HL-60)方面與沙利度胺相比顯著增強。具體實施例方式下面對本發(fā)明的實施例作詳細說明本實施例在以本發(fā)明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護范圍不限于下述的實施例。實施例12-丙酸甲酯基-3-羥基-2，3-二氫-異吲哚-l-酮1-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>將438mg(2mmol)2-丙酸甲酯基_2，3_二氫-異噴哚_1_酮V-2和442mg(2mmo1)三氟乙酸銀溶于10mlCHCl3，于-20。C滴力口320mg(2mmo1)Br2(溶于10mlCHC13)，1小時左右滴加完畢。然后于室溫下攪拌3h，過濾，濾液減壓蒸餾至干，提純得無色油狀液體360mg，收率76.6%。其分析測試數(shù)據(jù)見表-1。實施例22-丁二酸二甲酯基-3-羥基-2，3-二氫-異吲哚_1_酮1_3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>將277mg(lmmo1)2_丁二酸二甲酯基_2，3_二氫-異吲哚_1_酮V_3和48mg(0.2mmo1)過氧苯甲酰溶于15ml的乙腈，于室溫下慢慢加入358mg(2mmo1)NBS。然后(TC下5h，冷卻，過濾，濾液減壓蒸餾至干，提純得無色油狀液體206mg，收率88.74%。其分析測試數(shù)據(jù)見表-1。實施例35-羥基-6_乙基-5，6-二氫吡咯并[3，4_b]吡啶_7-酮11_1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>6-乙基-5，6-二氫妣咯并[3，4-b]妣啶_7_酮III-1(0.243g，1.5mmo1)，N-溴代丁二酰亞胺(NBS)(0.333g，1.875mmo1)，偶氮二異丁氰(AIBN)(0.031g，0.1875,1)，無水乙腈20ml于50ml的二口瓶中，攪拌，回流2_4h，反應結束后，按常規(guī)方法處理提純，得無色固體O.112克，收率42%。其分析測試數(shù)據(jù)見表-2實施例45-羥基-6-(3-溴-4_甲氧基)苯基-5，6-二氫吡咯并[3，4_b]吡啶_7_酮11-15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>6_(4_甲氧基)苯基-5，6_二氫-妣咯并[3，4_b]卩比啶_7_酮111-15(0.36g，1.5,1)，N-溴代丁二酰亞胺(NBS)(1.068g，6.Ommol)，偶氮二異丁氰(AIBN)(0.098g，0.60mmo1)，無水乙腈50ml于100ml的反應瓶中，攪拌、回流，以薄層分析板(TLC)跟蹤反應進程，原料基本反應結束即可終止反應，然后減壓旋蒸除去乙腈，柱層析提純，以二氯甲烷甲醇=80:1洗脫，無色固體II-15，0.165g，收率33^，無色固體III-16，0.306g收率64%。其分析測試數(shù)據(jù)見表-2。實施例53-(5-羥基-7-酮-5，7-二氫吡咯并[3，4_b]吡啶)_哌啶_2，6_二酮11-16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>3-(7-羰基-5，7-二氫-吡咯并[3，4_b]吡啶-)哌啶_2，6_二酮111-19(0.245g，1.0,1)，N-溴代丁二酰亞胺(NBS)(0.534g，3.Ommol)，偶氮二異丁氰(AIBN)(0.050g，0.3mmo1)，無水乙腈60ml于100ml的反應瓶中，攪拌，回流，以薄層分析板(TLC)跟蹤反應進程，原料基本反應結束即可終止反應，然后減壓旋蒸除去乙腈，柱層析提純。以二氯甲烷甲醇=so:i和二氯甲烷甲醇=50:i梯度洗脫。得無色固體3-(5-羥基-7-酮-5，7-二氫吡咯并[3，4-b]吡啶)-哌啶-2，6-二酮11-16，0.029g收率11%，無色固體3-[5-(2，5-二羰基-吡咯烷)-5-羥基-7-酮-5，7-二氫吡咯并[3，4_b]吡啶)]-哌啶-2，6-二酮11-20，0.266g收率74.3%。其分析測試數(shù)據(jù)見表_2。表-1I類衍生物的物性數(shù)據(jù)i譜圖及物—枉—藪—據(jù)'<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>—^iNMR()400MHz,腦Od6):S8.688.69(1H,dd，J=4.8，l.甜z,Py-2)，7.97-7.99(1H,del,J二.7.2,1.6Hz,Py-4),7.53-7.56(1H,eld,J二7.2'4.8Hz'Py—3),6.57(丄H，cl,J=9.6Hz'OH),5.84(JH'd,J=9.冊z,Py(:H)，4.154.22(1H'in，XCH),1.35-1.3+7(3H,c〗，J:6.冊z,CH3),i.301,31(3H,(〗，風朋z,CH3).13CNMR(75MHz,DMSOd6):S164.8151.8(Py2),150,8(Py6),l40.0(Py-5),132.4(Py-4),126.6(Py-3),78.9((細),44.2(N:CH)，22.()線),20,4((，H3).HRMS(ET+):(:'10H12N—2。2,(，a〗c192.0899,FcnuK]192.0898.無色固體，mp:113-115°C.—iHNMU300MHz，DMSO—(16):S8,69—8.7丄(iH,dd,J=4.8,L2Hz,Py-2),8.00-8.03(1H,dd，J_=7.2,1.2Hz,Py-4),7.54-7.58(11-1,dd，J二7.2,4.81-k+,Py-3),6.68UH,d,J二川.4Hz,(附)，5.84UH,d,J二iO.4Hz，PyCH),3.55(1H,m,腦2),3,25-3.30(1H,m,腦2),1.54-1.62(2H,m,f'H2)，1.2H.33(2H，m,CH2)'0.87-0,92(3H,t.,CH3)13CNMR(75MHz,DMSO-d6):S165.l(C二()),151.8(Py-2),150.7(Py—6)，139.6(Py—5),132.5(Py-4),126.5(Py-:3),79.3((—:H()H),41.3(NCH2)，30.4線),20,8(C'H2),14.3(CH3),汕狀物?！獊AHNMR(300MHz,DMSO-d6):88.69-8.71(iH,dd,J=4.8,i.2Hz,Py-2),8,00-8.03(IH,dd,J=7.2,L2Hz，Py-4),7.54-7,58(IH,dd，》7.2,4.8Hz,Py—3)，6.68加,(1,J=8.7Hz,Oil),5.83(IH,cl',l二-8.7Hz,PyCH),3.55(IH,m,—NCH2),3,24-3.32(1H,m,NCH2),1.54-1,62(2H,m，CH2),1.21-1.27(6H,s,CH2),0.82-0.8(5(3H't,CH3).13rNMR(75MHz,DMSO--d6):S165.1(f'=0),1S1.8(Py-2),150,3(Py6),139.7(Py5),i32.5(Py4),126.5(Py-3),79.3(CH(附),41.9(N(::H2),31.60(CH2),28.3(CH2),26.8(CH2),22.6(CH2),14,5(CI13),油狀物，10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>i麗(玩)麗z,麗(〕(16「:SI麗:—7—1「l瓦dd—:FO—,1.麗z:Py-2),8.0卜8.03(1H,dd.,J二7.2'1.2Hz,Py—4),7.54-7.58(1H'dd,J，7.2，4.8Hz'Py-3),6.68(丄H,d,J-9.0Hz，0H)，5.84(1H,d,J二9.(他，PyCH),3.57(川，ni':隨2),3.32-3.37(〗H,m,N(:'H2),3.20(3H,s,CH30)L+74-1,91(2H,m,CH2),i2i-1.27(2H，m,CH2),13CWMK(75MHz,DMSO—(16):5165,2((:二0),151.8(Py—2),丄50.7(Py-6),丄39.8(Py-5)，132.6(Py-4),丄26.6(Py-3),79.5((:HOH)，7().4線())，58.5線(:)),:37.2(線)，28』線),油狀物。H剛R(300M他'CD3COCD3):88.68-8.70(1H,del,》4.8,1.2fte,Py2),7.978.00(1H,dd,》7.2'丄.2Hz,Py4)，7,53-7.57(丄H,dd,J二7.2,4.8Hz,Py—3),6.55(111,d,J二l0.2Hz,OH),5.92(IH，(1,》丄0.2Hz,PyCH),4.2丄(丄H,m,—\C'H),丄.2i-2.47(8H,m,CH2).，:NMR(75細z,CD3COCD3):S165.1(C二O)，151.5(Py-2),丄5i,2(Py-6),丄39.3(Py-5)，13丄.4(Py-4),丄25.7(Py-3),79.7((:H0H)，54.()(N(:H),3(),4((:H2)，30,4(a_i2),24.0(〔:H2),24.()(〔:H2).無色固體，mp:153丄5CC。i剛MR(300M他'DMSO-d6):88.68-8.69(IH，(I(I,J二4.8，l,21fe，Py2),7.97-7.99(1H,dd,J:7.2'1.2Hz,Py4)，7,53-7.56(丄H,dd,J二7.2,4.81[z,Py—3),6.54(111,d,J二l().2Hz,OH),5.92(IH，(1,》丄0.2Hz,PyCH),3.7丄(丄H,m,M:H),丄.21—1.82(IOH，ui，，(2).13(，R(75MHz,DMSO-(6):64.6(00)，15i.5(Py—2),150.6(Py-6),139.6(Py-5)，132.1(f)y-4),126.2(Py-3),79.0((:〖IOH)，52.l(NCH),31,7((:H2)，30,1(CH2),26.0(CH2),26.0(CH2),25.6(CH2).H服S(ES丄+):d3H17N2(—)2,Ca丄c233,1290,卜'owkI233.1289.無色固體，叫k151-152°C。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>iH]S，R—(:邁0MHz:DCCT3r:『8:7—6(:iH,(1::]F4.8Hz,fy::2),7.—8—3(1H,d'.J二7.6112,Py-4),7.41(1H'dd,J二7.6,4,8Hz,Py-:-〕)，4,78(m,m,R'H),4.34(2H,s,Py('H2),1,3()(6H,d,J=6.8Hz>(3).13C,(75MHz,DCC13):Sltiti.0(〔M)),151.'"Py-6),150.9(Py-2),135.l(Py-5),131,3(Py-4),125.0(Py-3),43.2(N〔:H),42.9(PyCH2),20.9線)，加.9(CH3),LC-MS(ESI+):Cwl^2N20(M屮l)177.0,(M屮Na+)199.0。無色固體，Mp:65-66。C.—"INMR(40()MHz,DCC丄3):58.76-8.78(1H，d,,.|=4.8Hz，Py-2),^7.807.82UH,d,J--7,6Hz,Py4)，7.4丄7.'12(lH'dd,》7.6,4.8Hz,Py-3),4.:〗9(211,s,Py(+:H2),3.65-:〗.7()(2化T,N(ll2)，1.65-1.68(21-f,m,Is—(::H2(:H2)-(2H，ra,NCH2CH2(—:H2),0-93-0,97(3H't'CH3),13CNMK(75MHz,DCC丄3):S166.3(C=0),151.1(Py-6),150.7(Py—2),i34.8(Py-5),i30.9(Py-4),丄24,8(Py-3),47.5(PyCH2)，42.6(NCH2),30.3(N〔:H2(:H2)，20.()(NCII2(:H2(—:H2),13.7((:13).LC—MS(ES1十)(:iiHi4N2()(M+丄)丄9L丄，(M.Aa+)213.l無色固體，Mp:63-651;."I[NMR(400MHz,DCCI3):58.76—8.78(li,d,J二4.8Hz,Py—2),7.807.82(丄H,d,J=7.6Hz,Py4),7.417.42(丄H,(1(1，J:7.6,4.8Hz,Py-3),4.39(2H,s,Pv'CH2),3.(i5-3.7()(2H,t,亂'H'2),].1-7](2H,m，2),1.24-1.37(8H,in,(CH2+)4)，0.85—0.89(:JH，t，〔:ii3).13CNMR(75MHz,DCCI3):S丄66.2(C-0),丄5丄."Py-6),150.7(Py-2)，134.8(Py—5)，130.9(Py-4),124.8(Py-3),47,5(Py〔:H2),42.9(NCH2),31.宿:H線)，28.2(N〔:H2CH2CH2),26.4,2(2CH2(—:H2),22,4(NCI-I2CH2CH2CH2CH2)，13.9(CH3).LC-MS(ESI+):C14H22N20(M-l)219,0,(M十Na+)241,1,黃色固體，Mp:74-76°C.<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>"畫K(300MHz,DMS0d—6):S8,74-8,76(川，d,,l=4.8Hz,Py-2),8.〗05-8.130(1H，d.,J二7.5Hz,Py-4),7.714-7.742(2H'd'Pli-2,Ph-6)，7.609-7.650(m,dd,》4.8,7.5Hz,Py-3)，7.305-+7.356(1H,t,》7.5Hz,Ph-5)，+7.0147.038(1H,d,.〗7,5Hz,Ph--4),5.0丄(2H,s,PyCH2)'2.349(3H,s,CH3)."CN瓶(75MHz,DMSO-d6):S165.4(CO),151.3(Py-2)'150.5(Py-6),]39.9:(Ph-1),138.9(Ph-3),136,2(Py-5),132.6(Py-4),129.5(Py—3),126.7(Ph--5),125.9(Ph--4)，120.6(Ph—2),117.3(Ph6),48,9(PyCI-12),21.9(CI-13)無色固體，Mp:21'i-2J5。C。i朋ME(300MHz,DMSO-d6):5丄丄，0(丄H，s，C0WC0),8.72-8.74(丄H,dd,J二l.2,4.朋z,py-2),8,05-8.08(:1H,dd,J二—1.2,7.朋z,py-4),7.57—7.61(1H，d(l,J二7.8,4.8Hz,py—:3),5.12—5.18(1H，d，,1二4』Hz，C(纖)，4.32-4.51(2H,d,.l二17.術—，P.線)，2.84-2,96(丄H,ill,C0CH2),2,56—2,62(丄H,m,CCCHCH2)，2.33-2.47(m，ui，COCH2),L97-2.05(1H,m,C0CHCH2).13CNMR(75MHz，DMSO-d6):S173,4(CONHCO),171.4(CONHCO),166.9(C'ON),151.0(py-2),150.1(py-6),i37.1(py-4),132.9(py-5),126.3(py-3)'52.7(腦CO),45,8(PyCH2),31.8賦〖12),22.9(COCHCH2).LC-MS(E.SI+):Ci2HnN—3(〕3(M"Na+)268.0-無色固體Dip:259-262°C4畫(3—0—0麗z'DMS0:d—6—r:『8:80—:Odd,J;T,—2::i:麗z:py—2)，7.83—7.86(1H,rl.d.,J二1.2,7,8Hz,py—4),7.45—7.49(1H,clcl,.]-—7.8,4.8Hz,py-3),5,28-5,34(1H,cl,J二5,4Hz,COC朋)，4.33-4.55(2H,d,J二16.5Hz,Py(:H2),2,96-2.99(11-1,m,〔:OCH2)'2.862.92(11-I,m,C0CHCH2),2.302.36(1H，m,C0CH2),2.202.23(丄H,m,COCI-ICI-I2)13CNMR(75MHz,DMS0-cl6):S丄7丄.1(CONCO),169.9(CONCO),167,.4(CON),151.3(py—2),i50.〔)(py—6),135,6(i)y-4),131.5(py-5),125.7(py-3)，52.9(N(:H(:O),45.2(P—v〔:H2),32.2((:0OT2),27.4((—:H3),22.9(C()CHCH2).LC-MS:(ESI)(M+1)260.1,(M十Na如)282.丄.無色固體，nip:168-173"C22<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>1,麗麗iz:—gijr3r:『8:麗8.—8—n^^^^^d，d,j;T.，:i.麗z:py-2),7,82-7.85(1H,d,.1二7,別z,py-4),7,44-7,48(1H,dd,J:7.8,4.8Hz,py-3),5.235.29(丄H，dd,J:3.3Hz,COCHN)，4.90—4.94(lf-I,m,J=6.6Hz,NCH),4.33—4.55(2H，d，.l二16.2Hz,PyCH2),3.75—3.82(2H,in,NCH2),2.92-2,93(丄H,膽，C0CH2)，2.82-2.86(1H,m，CCCHCH2)，2.25-2,31(1H,m,C0CH2),2.17-2.18(1H，m，(:()(:匪2)，1.341.39(6H'd,J=2.lHz,CH3).13CN—,(75—MHz，CDCl3):5171.2(f服:O),169.8((，ONCO),167.'1(CO、')，i51.3(py2),150.0(pr—6),135.6(py—4),131,4(py—5),125.7(py-3)'53.3(NCHC0),46.0(NCH),45.2(PyCH2),32.9(COCH2),22.9(COCHCH2),20,0(C:H3)，19.5(CH3).LC-MS:(ESI)(M+1)畫'288,1,(M丄Ma+)31().0,淺黃色固體,:—160ltitTCJ麗MR(300MHz,CDCI3):S8.83-8.84(1H,d,J-'4.8Hz，py-2),7.84-7,87(1H，d,J=7.8Hz,uy-4)，7.46-7.50(1H,dc!,J=7.8,4.朋z,py3)，5.28-5.35(1H,dd，J=5.他，('〔)CHN)，4.34—4.56(2H,d,,l二16.5Hz,Pyffl2),3.75—3.82(2H,m,NCH2),2,96-2.98(丄H,m,C0CI12)，2.86-2.(J2(1H,m，C0CHCH2),2.28-2.34(丄H,m,C0CH2),2,22-2.23(丄H,m,C0CHCH2)，1.46—(2H,m,CH2(:H3),1.25-1,35(21i,111,(—:H2),0.90〔).94(3H't,J:7.2Hz,CH3).13C，ffi(75MHz,C[)C13):6170,9(CO),169.7(CO),167,4(C0fs—),151.2(Py-2.)，149.9(Py-6),135.7(py-4),131.5(Py—5)，125.8(py—3),53.0(NCH)'45.2(Py(::H2),40.6細2),32.3(COCH2),30-2(NCH2CH2)，22,9(NC〖線)，20.3(CH2CH3)，13.9線).LC-MS:(ES丄)(M-卜1)+302.1.淺黃色粘稠物<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>藥理實驗結果總結以thalidomide為對照物，對I、II、III、IV類化合物進行了體外人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞(ECV-304)、人肺癌細胞(A549)、人T細胞白血病細胞(CEM)、人原髓細胞白血病細胞(HL-60)四組細胞的篩選，結果見表-5、表-6、表-7和表-8。I類化合物中個別化合物的活性與thalidomide相當，但大部分化合物的活性均要好于thalidomideII類化合物中個別化合物的活性(如11-9、10)與thalidomide相當，但大部分化合物表現(xiàn)出很強的抑制腫瘤和抑制血管內(nèi)皮細胞的活性。從6位鏈接的基團來看，發(fā)現(xiàn)芳香環(huán)、脂肪鏈比氨基酸酯類的活性要顯著增強，其中11-4、5、6、13、14、15有很強的抑制上述細胞的作用，隨著碳鏈的增加，其活性顯著增強(C>4)。在II類所有化合物中，11-15的抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞(ECV-304)的活性最強，該化合物對其它三組細胞的抑制均比較弱。這說明該化合物具有選擇性的抑制血管內(nèi)皮細胞(ECV-304)的增殖活性。這也說明在苯環(huán)上適當引入鹵原子可增加其生物活性。III類化合物中個別化合物的活性與thalidomide相當，但大部分化合物的活性要顯著強于thalidomide其規(guī)律與1I類化合物相似，6位鏈接的基團中芳香環(huán)、脂肪鏈比氨基酸酯類的活性要顯著增強。在脂肪鏈中，也是隨著碳鏈的增加，其抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞(ECV-304)的活性和抑制腫瘤的活性均顯著增強。在芳香環(huán)中，鹵原子也是明顯增強了化合物的生物活性。在III類所有化合物中，III-5、16有很強的抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞(ECV-304)的活性和抑制腫瘤的活性。IV類化合物中大部分化合物的活性與thalidomide相當，但化合物IV_5是這一類所有化合物中抑制血管內(nèi)皮細胞(ECV-304)和人肺癌細胞(A549)、人T細胞白血病細胞(CEM)、人原髓細胞白血病細胞(HL-60)最強的化合物。再一次證明了長碳鏈的脂肪鏈能顯著增強化合物的活性c權利要求一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于，包括6-取代-5，6-二氫吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-酮(IV)，其結構通式如下化合物(IV)中，R1、R2基，表示H，烴基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，芐基，CF3，OH，N3，NHH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F(xiàn)，Cl，Br中的一種；N-R4表示N-H，N-烴基，N-芳基，N-芐基，N-雜環(huán)化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一種。F200910310382720091125C000011.jpg2.根據(jù)權利要求l所述的用于抗腫瘤的藥物，其特征是，所述化合物(IV)中，RpI^為H時，！^分別如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>全文摘要本發(fā)明公開了一類醫(yī)藥化工
技術領域：
的用于抗腫瘤的藥物，即6-取代-5，6-二氫吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-酮(IV)，結構通式分別如下。本發(fā)明是一種具有較高蛋白質(zhì)激酶抑制活性的化合物，制備方法容易，原料來源方便，易于實現(xiàn)工業(yè)化，能夠滿足臨床癌癥治療藥物制備的需要。文檔編號A61P35/00GK101716178SQ20091031038公開日2010年6月2日申請日期2008年1月31日優(yōu)先權日2008年1月31日發(fā)明者劉增路,唐玫,毛振民,范柏林申請人:上海交通大學