專利名稱：血液血漿中毒素濾過吸附器及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過膜濾出血液中物質(zhì)的裝置，具體是一種用于臨床治療肝衰竭患者 的血液血漿中毒素濾過吸附器及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
高膽紅素血癥是重癥肝病，肝衰竭的主要臨床表現(xiàn)之一。膽紅素是一種細(xì)胞毒性 物質(zhì)，可以引起線粒體功能障礙，導(dǎo)致各器官系統(tǒng)功能損壞，甚至危及生命。常規(guī)的內(nèi)科治 療療效緩慢，作用不明顯。近年來人工肝技術(shù)在肝功能衰竭治療中作用日益受到重視。目 前，國(guó)內(nèi)應(yīng)用的人工肝技術(shù)是一整套包含血漿置換、血液濾過、血液/血漿灌流、分子吸附 循環(huán)系統(tǒng)等等。歸結(jié)為兩種主要治療形式(1)吸附劑直接吸附血液或血漿中的毒素。如在血液或血漿灌流中使用的活性炭、 離子交換樹脂等。該方法由于吸附劑直接與血液或血漿接觸，吸附劑中有害物質(zhì)易進(jìn)入血 液或血漿中造成炎性反應(yīng)。(2)通過中空纖維膜的孔徑濾過透析達(dá)到解毒作用。如血漿置換、分子吸附再循環(huán) 系統(tǒng)等，使用中的透析液與血漿或血液不直接接觸，各行其路，而且流向相反，該方法需要 大量血漿或人血白蛋白，由于血液制品來源困難，很難滿足社會(huì)需求，也使得治療費(fèi)用的大 巾畐提尚。中國(guó)專利1277272公開了 “一種含聚苯乙烯的共混纖維及其制造方法和用途”，其 是以聚苯乙烯、聚丙烯樹脂組合物等多種不相容的高聚物樹脂，經(jīng)過共混擠出，紡絲，生成 微相分離的取向微纖結(jié)構(gòu)為特征的多相組分共混纖維，微纖直徑為0. 5μπι，實(shí)現(xiàn)了經(jīng)通用 熔融紡絲設(shè)備制造多組分微相分離的共混纖維，其中的聚丙烯起到提高可紡性和微纖增強(qiáng) 共混纖維力學(xué)性能的作用，聚苯乙烯組分則可用以引入各種基團(tuán)，制成離子交換纖維，用于 空氣、水等的凈化過濾，或金屬離子的吸附，或催化劑的制備等，也可用于制造生物醫(yī)學(xué)領(lǐng) 域的新材料，如人工腎或人工肝等。中國(guó)專利1565651公開了一種“離體式生物人工肝的肝支持裝置”，它包括有培養(yǎng) 液循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)和患者血漿循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)，培養(yǎng)液循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)是由培養(yǎng)液蠕動(dòng)泵、培養(yǎng) 液瓶、氧氣彌散管通過培養(yǎng)液輸送管與生物反應(yīng)器中穿過生物反應(yīng)器外腔的由中空纖維構(gòu) 成的培養(yǎng)液通路一起構(gòu)成的循環(huán)通路，患者血漿循環(huán)流動(dòng)機(jī)構(gòu)是由血漿蠕動(dòng)泵、血漿袋經(jīng) 血漿輸送管與生物反應(yīng)器中穿過生物反應(yīng)器外腔的由中空纖維構(gòu)成的血漿通路一起構(gòu)成 的循環(huán)通路。它可以在更多地保留患者血液中對(duì)人體有益物質(zhì)的基礎(chǔ)上，只需用少量的正 常人的血漿，在離開人體的情況下，通過生物反應(yīng)器中的高活性肝細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間地對(duì)患者的 血漿進(jìn)行特異性解毒代謝與生物作用，簡(jiǎn)化操作程序，提高人工肝的質(zhì)控和安全性。中國(guó)專利201180139公開了 “一種保持有效層間距的人工肝反應(yīng)器”，它包括多層 含有生物材料涂層的無紡布，無紡布表面均設(shè)有并排緊密排列的多束中空纖維管，中空纖 維管的一端與血液入口連接，中空纖維管的另一端與血液出口連接，中空纖維管與無紡布 之間的空間形成外腔，外腔與肝細(xì)胞灌注口連通，相鄰兩層無紡布的間距為10 100微米。本實(shí)用新型的優(yōu)點(diǎn)在于該生物人工肝反應(yīng)器可使肝細(xì)胞均勻分布在中空纖維的周圍，合理 的層間距使肝細(xì)胞可以更長(zhǎng)期的生長(zhǎng)。本實(shí)用新型可用于肝細(xì)胞的培養(yǎng)生長(zhǎng)，也可用于替 代肝臟的作用，對(duì)肝衰竭患者進(jìn)行替代治療或過渡到肝移植。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明就是為了解決傳統(tǒng)治療方法血液制品來源困難，費(fèi)用昂貴，以及吸附劑中 有害物質(zhì)進(jìn)入人體造成炎性反應(yīng)等問題，而提供一種聚四氟乙烯中空纖維接枝功能基團(tuán)的 濾過吸附器及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明是按以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。一種血液血漿中毒素濾過吸附器，包括醫(yī)用塑料制成的筒體，與筒體上端結(jié)合并 形成有血液入口的上蓋、與筒體下端結(jié)合并形成有血液出口的下蓋，筒體上端一側(cè)壁形成 有與筒體內(nèi)聚四氟乙烯中空纖維外壁縫隙相通的透析液出口，筒體下端另一側(cè)壁形成有與 筒體內(nèi)聚四氟乙烯中空纖維外壁縫隙相通的透析液進(jìn)口，而在所述聚四氟乙烯中空纖維外 壁接枝甲基丙烯酸縮水甘油酯后，附載有人血清白蛋白。所述血液血漿中毒素濾過吸附器，而在所述聚四氟乙烯中空纖維外壁接枝甲基丙 烯酸縮水甘油酯后，附載有高分子材料殼聚糖。一種血液血漿中毒素濾過吸附器的制備方法，包括醫(yī)用塑料制成的筒體，與筒體 上端結(jié)合并形成有血液入口的上蓋、與筒體下端結(jié)合并形成有血液出口的下蓋，筒體上端 一側(cè)壁形成的與筒體內(nèi)聚四氟乙烯中空纖維外壁縫隙相通的透析液出口，筒體下端另一側(cè) 壁形成的與筒體內(nèi)聚四氟乙烯中空纖維外壁縫隙相通的透析液進(jìn)口，a.聚四氟乙烯中空纖維集束，兩端封孔，預(yù)經(jīng)丙酮浸泡、烘干后，投入到濃度為 10-30%甲基丙烯酸縮水甘油酯的1，4 二氧六環(huán)的混合溶液中，同時(shí)加入濃度為1-3%的阻 聚劑硫酸亞鐵銨鹽和3-10%交聯(lián)劑三烯丙基異氰脲酸酯，經(jīng)驅(qū)氧，密封，放射性60Co輻照， 取出后丙酮浸泡，除去附著在中空纖維上殘余的甲基丙烯酸縮水甘油酯及其均聚物；去離 子水清洗，除去吸附在中空纖維上的硫酸亞鐵銨鹽，最后再以丙酮清洗纖維，真空干燥，而 成外壁枝接有甲基丙烯酸縮水甘油酯的聚四氟乙烯中空纖維；b.外壁枝接有甲基丙烯酸縮水甘油酯的聚四氟乙烯中空纖維用甲醇預(yù)處理，在人 血清白蛋白0. 2-0. 5mg/ml和PH = 7的磷酸鈉緩沖溶液中回流后，與新鮮的人血清白蛋白 反應(yīng)10-20小時(shí)，用0. 1-0. 3% w/w,吐溫-20和濃度為0. 3-0. 6% NaCl溶液洗除未結(jié)合的 人血清白蛋白，剪切封孔端，生成外壁枝接有甲基丙烯酸縮水甘油酯并附載人血清白蛋白 的聚四氟乙烯中空纖維。所述血液血漿中毒素濾過吸附器的制備方法，其外壁枝接有甲基丙烯酸縮水甘油 酯的聚四氟乙烯中空纖維浸泡于0. 2-0.6%殼聚糖的乙酸溶液中，40-801保溫振蕩反應(yīng) 3-8個(gè)小時(shí)后，用0. 1-1.0%的NaOH溶液沖洗后，再用去離子水洗去未反應(yīng)的試劑，剪切封 孔端，生成外壁枝接有甲基丙烯酸縮水甘油酯并附載殼聚糖的聚四氟乙烯中空纖維。所述血液血漿中毒素濾過吸附器在制備膽紅素吸附循環(huán)裝置中的應(yīng)用a.血液血漿中毒素濾過吸附器在制備治療重癥肝炎的血液、血漿解毒裝置中的應(yīng) 用；b.血液血漿中毒素濾過吸附器在制備治療肝功能衰竭疾病的血液、血漿解毒裝置中的應(yīng)用。這樣設(shè)計(jì)的本發(fā)明，避免了吸附劑中有害物質(zhì)進(jìn)入人體造成炎性反應(yīng)，因此，安 全有效、操作簡(jiǎn)便；節(jié)省大量的血漿或人血白蛋白，使治療成本明顯降低。采用本發(fā)明進(jìn) 行的血漿循環(huán)灌流過程中，在恒溫37°C，初始膽紅素濃度為390μπιΟ1/1，膽紅素吸附率達(dá) 30-42. 1%。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的說明。本發(fā)明結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)的兩種解毒吸附方式的優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)生物化學(xué)反應(yīng)原理即毒 物分子可在極短距離內(nèi)，在載體與配體之間實(shí)現(xiàn)交換，這實(shí)際上是毒物分子在濃度梯度的 推動(dòng)下不斷進(jìn)行擴(kuò)散-結(jié)合釋放再擴(kuò)散的動(dòng)力學(xué)過程，這一傳遞過程中可表示為A B ^==^ AB2.其中A代表毒物分子，B代表載體分子，AB代表毒物與載體結(jié)合物。由此看出在血漿中膽紅素與載體白蛋白的結(jié)合是可逆反應(yīng)，促進(jìn)傳遞包含兩個(gè)過 程擴(kuò)散過程和結(jié)合過程。本發(fā)明選用生物相容性良好的聚四氟乙烯中空纖維管(PTFE)外壁附載人血清蛋 (HAS)或天然生物高分子材料殼聚糖(⑶)。血液或血漿在中空纖維管內(nèi)循環(huán)，血液或血漿 中解離的膽紅素通過膜孔徑被外壁附著HAS或殼聚糖吸附達(dá)到解毒功能，由于吸附反應(yīng)既 不與血液或血漿直接接觸所以對(duì)它的破壞最小，又不需要高濃度的白蛋白透析液因而降低 了治療的費(fèi)用。透析液在中空纖維管壁之間以相反方向循環(huán)，清除血液或血漿中小分子毒 物并維持電解質(zhì)平衡。從而建立一種新型的血液或血漿濾過吸附解毒方式，更加安全有效 地清除血液或血漿中的膽紅素。應(yīng)用本發(fā)明的適應(yīng)癥重癥肝炎、肝衰竭疾病的血液或血漿高膽紅素癥。1.通過在聚四氟乙烯中空纖維外壁接枝甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)后附載人 血清白蛋白(HAS)或附載殼聚糖(CS)。制成PTFE-GMA-HSA、PTFE-GMA-CS中空纖維。1. 1 GMA接枝聚四氟乙烯中空纖維外壁。將內(nèi)徑lOOum，壁厚20um，聚四氟乙烯中空纖維20克集束，兩端用醫(yī)用硅橡膠粘 合劑封孔，用丙酮浸泡后60°C烘干10小時(shí)的PTFE中空纖維投入到濃度為20% GMA的1， 4 二氧六環(huán)的混合溶液中，加入濃度為3%的阻聚劑硫酸亞鐵銨鹽和10%交聯(lián)劑三烯丙基 異氰脲酸酯，通入高純氮?dú)怛?qū)除溶液中的氧氣后，快速將容器密閉，以60Co為輻射源，在 1. 5kGy/h劑量率下連續(xù)輻照30h，輻照結(jié)束后，將纖維放入索氏提取器中，以丙酮提取30h， 除去附著在纖維上的殘余單體(GMA)及GMA均聚物。然后用大量去離子水清洗，以除去吸 附在纖維上的硫酸亞鐵銨鹽，最后再以丙酮清洗纖維后用真空干燥箱在50°C烘干40h。1. 2 HAS或CS接枝附載GMA的聚四氟乙烯中空纖維PTFE-GMA接枝HSA反應(yīng)，用MeOH預(yù)處理后，在HASO. 5mg/ml和PH = 7的磷酸鈉緩 沖溶液中回流后與新鮮的HSA反應(yīng)10小時(shí)，用0. 3% w/w,吐溫-20和濃度為0. 3NaCl溶液 洗除未結(jié)合的HAS，剪切封孔端，生成PTFE-GMA-HAS中空纖維。PTFE-GMA接枝CS反應(yīng)，將纖維浸泡于濃度為0. 6殼聚糖的乙酸溶液中，在60°C溫
度下，保溫振蕩反應(yīng)6小時(shí)后用濃度為0.4%的NaO H溶液沖洗后用去離子水洗去未反應(yīng)的試劑，剪切封孔端，生成PTFE-GMA-CS中空纖維。2.用PTFE-GMA-BSA或PTFE-GMA-CS中空纖維制備濾過吸附器根據(jù)吸附器所需膜面積要求，計(jì)算中空纖維的用量和在吸附器中的排列方式，用 聚氨酯粘合劑采用離心灌注方式將纖維與濾過吸附器筒體兩端密合。3.體外膽紅素吸附試驗(yàn)血漿PTFE-GMA-BSA或PTFE_GMA_CS中空纖維管內(nèi)循環(huán)。根據(jù)半透膜原理，利用所 述纖維管內(nèi)外膽紅素濃度梯度差，血漿中與白蛋白結(jié)合的膽紅素解離擴(kuò)散通過膜孔并與管 壁外附著的HAS或CS結(jié)合，最后濾過器中膽紅素濃度達(dá)到平衡。采用本發(fā)明進(jìn)行的血漿循環(huán)灌流過程中，在恒溫37 °C，初始膽紅素濃度為 390μπιο1/1，膽紅素吸附率達(dá)30-42. 1%0
權(quán)利要求
1.一種血液血漿中毒素濾過吸附器，包括醫(yī)用塑料制成的筒體，與筒體上端結(jié)合并形 成有血液入口的上蓋、與筒體下端結(jié)合并形成有血液出口的下蓋，筒體上端一側(cè)壁形成有 與筒體內(nèi)聚四氟乙烯中空纖維外壁縫隙相通的透析液出口，筒體下端另一側(cè)壁形成有與筒 體內(nèi)聚四氟乙烯中空纖維外壁縫隙相通的透析液進(jìn)口，其特征在于所述聚四氟乙烯中空 纖維外壁接枝甲基丙烯酸縮水甘油酯后，附載有人血清白蛋白。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述血液血漿中毒素濾過吸附器，其特征在于所述聚四氟乙烯中 空纖維外壁接枝甲基丙烯酸縮水甘油酯后，附載有高分子材料殼聚糖。
3.—種權(quán)利要求1所述血液血漿中毒素濾過吸附器的制備方法，包括醫(yī)用塑料制成的 筒體，與筒體上端結(jié)合并形成有血液入口的上蓋、與筒體下端結(jié)合并形成有血液出口的下 蓋，筒體上端一側(cè)壁形成的與筒體內(nèi)聚四氟乙烯中空纖維外壁縫隙相通的透析液出口，筒 體下端另一側(cè)壁形成的與筒體內(nèi)聚四氟乙烯中空纖維外壁縫隙相通的透析液進(jìn)口，其特征 在于a.聚四氟乙烯中空纖維集束，兩端封孔，預(yù)經(jīng)丙酮浸泡、烘干后，投入到濃度為 10-30%甲基丙烯酸縮水甘油酯的1，4 二氧六環(huán)的混合溶液中，同時(shí)加入濃度為1-3%的阻 聚劑硫酸亞鐵銨鹽和3-10%交聯(lián)劑三烯丙基異氰脲酸酯，經(jīng)驅(qū)氧，密封，放射性60Co輻照， 取出后丙酮浸泡，除去附著在中空纖維上殘余的甲基丙烯酸縮水甘油酯及其均聚物；去離 子水清洗，除去吸附在中空纖維上的硫酸亞鐵銨鹽，最后再以丙酮清洗纖維，真空干燥，而 成外壁枝接有甲基丙烯酸縮水甘油酯的聚四氟乙烯中空纖維；b.外壁枝接有甲基丙烯酸縮水甘油酯的聚四氟乙烯中空纖維用甲醇預(yù)處理，在人血清 白蛋白0. 2-0. 5mg/ml和PH = 7的磷酸鈉緩沖溶液中回流后，與新鮮的人血清白蛋白反應(yīng) 10-20小時(shí)，用0. 1-0. 3% w/w,吐溫-20和濃度為0. 3-0. 6% NaCl溶液洗除未結(jié)合的人血 清白蛋白，剪切封孔端，生成外壁枝接有甲基丙烯酸縮水甘油酯并附載人血清白蛋白的聚 四氟乙烯中空纖維。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述血液血漿中毒素濾過吸附器的制備方法，其特征在于外壁枝 接有甲基丙烯酸縮水甘油酯的聚四氟乙烯中空纖維浸泡于0. 2-0. 6%殼聚糖的乙酸溶液 中，40-80°C保溫振蕩反應(yīng)3-8個(gè)小時(shí)后，用0. 1-1.0%的NaOH溶液沖洗后，再用去離子水洗 去未反應(yīng)的試劑，剪切封孔端，生成外壁枝接有甲基丙烯酸縮水甘油酯并附載殼聚糖的聚 四氟乙烯中空纖維。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述血液血漿中毒素濾過吸附器在制備膽紅素吸附循環(huán)裝置中的 應(yīng)用a.血液血漿中毒素濾過吸附器在制備治療重癥肝炎的血液、血漿解毒裝置中的應(yīng)用；b.血液血漿中毒素濾過吸附器在制備治療肝功能衰竭疾病的血液、血漿解毒裝置中的 應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種血液血漿中毒素濾過吸附器及其制備方法和應(yīng)用，屬于通過膜濾出血液中物質(zhì)的裝置。本發(fā)明包括醫(yī)用塑料制成的筒體，分別與其上下端結(jié)合并形成有血液入口的上蓋、有血液出口的下蓋；筒體上端一側(cè)壁形成有與筒體內(nèi)聚四氟乙烯中空纖維外壁縫隙相通的透析液出口，筒體下端另一側(cè)壁形成的透析液進(jìn)口，聚四氟乙烯中空纖維外壁接枝甲基丙烯酸縮水甘油酯后，附載有人血清白蛋白或殼聚糖。使用中由于血液或血漿不與吸附劑直接接觸，透析液與血漿或血液流向相反，而保障了治療安全；由于透析液中不耗用大量人體白蛋白，降低了治療費(fèi)用。特別適用于通過血液、血漿濾過吸附膽紅素等毒素治療肝功能衰竭患者。
文檔編號(hào)A61M1/34GK102107031SQ20091031243
公開日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月28日
發(fā)明者張政樸, 王勇, 閆忠芳, 陸偉 申請(qǐng)人:天津市海河醫(yī)院