專利名稱：包括含有生物活性劑的聚合物的醫(yī)療裝置和方法
包括含有生物活性劑的聚合物的醫(yī)療裝置和方法本申請(qǐng)要求下列申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)2008年4月18日提交的、題為“Meidical Devices and Methods Including Polymers Having BiologicallyActive Agents Therein (包括 含有生物活性劑的聚合物的醫(yī)療裝置和方法)，，的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/046，213和2009年 3 月 24 日提交的、題為"Meidical Devices and Methods Including Polymers Having BiologicallyActive Agents Therein(包括含有生物活性劑的聚合物的醫(yī)療裝置和方 法)”的美國(guó)專利申請(qǐng)12/410，151，上述申請(qǐng)?jiān)诖送ㄟ^引用的方式納入本文。
背景技術(shù)：
能夠向組織運(yùn)送生物活性劑例如藥物的醫(yī)療裝置被廣泛應(yīng)用。例如，能夠運(yùn)送藥物到鄰近組織的可移植的醫(yī)療裝置(如，植入物)可以被設(shè)計(jì)來提供有利的性能從疾病治 療到防止身體對(duì)植入物的不良反應(yīng)和/或排斥?？梢浦驳尼t(yī)療裝置通常被設(shè)計(jì)成具有用來 在期望的時(shí)間段內(nèi)以特定速率釋放生物活性劑的形狀。在一些應(yīng)用中，希望可移植的醫(yī)療裝置能夠在一段持續(xù)的時(shí)間內(nèi)以幾乎恒定的速 率釋放生物活性劑(如，治療劑)(即，緩釋)。這樣的醫(yī)療裝置通常包括可任選地包含生物 活性劑的溶劑型涂層，其中涂層能夠調(diào)整和/或控制生物活性劑的釋放。然而，這些溶劑型 涂層在應(yīng)用中存在問題，例如，因?yàn)槿軇┛赡軐?duì)醫(yī)療裝置存在副作用，特別是當(dāng)醫(yī)療裝置中 包括可被溶劑軟化或溶解的聚合材料時(shí)。另外，溶劑對(duì)于生物活性劑本身也可具有副作用， 特別是當(dāng)生物活性劑是蛋白基藥物時(shí)。而且，在裝置的制造或使用過程中對(duì)涂布的醫(yī)療裝 置發(fā)生的損壞會(huì)對(duì)裝置的最終性能產(chǎn)生不利的影響。一直需要一種新的能夠釋放生物活性劑的裝置以及制造這種裝置的方法。概述植入物設(shè)計(jì)是一種裝有藥物的聚合物裝置，例如棒，被設(shè)計(jì)用來控制生物活性劑 例如可樂定或其衍生物在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)釋放，例如2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月，甚至4個(gè)半月。 所述聚合物優(yōu)選生物可降解聚合物，例如，聚(丙交酯-co-乙交酯)(PLGA)或聚乳酸/聚 交酯(PLA)。一些藥物，例如可樂定，由于其游離堿形式，在加工的過程中其自身的堿性導(dǎo)致 不期望發(fā)生的聚合物降解，而鹽酸鹽形式，其是酸性的，在一些實(shí)施方式中是優(yōu)選的。使用 鹽酸鹽形式的藥物，例如可樂定，其挑戰(zhàn)在于控制此類高度水溶性的藥物的釋放能夠達(dá)到4 個(gè)半月。大量配方的顯微鏡分析表明，藥物在擠出的過程中會(huì)聚集成大的聚集體。藥物晶 體大小的補(bǔ)充分析表明，制造出的藥物粉末具有非常大的顆粒大小分布。人們發(fā)現(xiàn)通過控 制藥物粉末的顆粒大小分布，在聚合物基質(zhì)內(nèi)的藥物分布更加均勻并且是可控的。從而，導(dǎo) 致藥物快速釋放的大聚集體就可以被消除。噴霧干燥是一種制造這樣小而緊密分布的顆粒的公知技術(shù)。這樣的顆?？梢酝ㄟ^ 單獨(dú)對(duì)藥物進(jìn)行噴霧干燥或者將藥物和聚合物一起進(jìn)行噴霧干燥來制備。其他制備具有窄 的顆粒大小分布的顆粒的方法也可以使用，例如，微粉化、破碎和篩選、和噴射研磨。本申請(qǐng)公開了一種醫(yī)療裝置，例如藥物儲(chǔ)倉(cāng)，其包括含有至少一種生物活性劑的 聚合物。在特定的實(shí)施方式中，所述醫(yī)療裝置是可植入裝置(如，整形外科植入物)。用這種醫(yī)療裝置來將生物活性劑運(yùn)送到組織的方法也被公開于此。一方面，本發(fā)明涉及一種用于治療諸如疼痛等各種疾病的可移植的醫(yī)療裝置，例如藥物儲(chǔ)倉(cāng)。該裝置包括生物可降解聚合物和至少一種置于該聚合物內(nèi)的生物活性劑。在 一些實(shí)施方式中，所述聚合物具有大于10，OOOMn的分子量，并且以約2-99重量％的量存 在。所述生物活性劑以約1-60重量％，更具體地在1-20重量％之間，更具體地在8-12重 量％之間的量存在，并且被作為粒子置于組合物內(nèi)。至少80%，更具體地至少90%的粒子 具有直徑為1-100微米間的粒子大小，更具體地具有5-50微米間的直徑、更具體地具有約 10-20微米間的直徑。在一些實(shí)施方式中，該可移植的醫(yī)療裝置提供了洗脫圖，其中，當(dāng)可移植的醫(yī)療裝 置在生理狀態(tài)下植入對(duì)象體內(nèi)30天、40天、50天、60天，甚至70天后，少于50%的生物活性 劑被洗脫。在其他實(shí)施方式中，所述裝置提供了洗脫圖，其中，當(dāng)可移植的醫(yī)療裝置在生理 狀態(tài)下植入對(duì)象體內(nèi)20天、30天、40天、50天、70天、80天、90天、100天、110天，甚至120 天后，少于80%的生物活性劑被洗脫。在一些實(shí)施方式中，所述生物活性劑選自可樂定、膚輕松、地塞米松和舒林酸或它 們的衍生物。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述生物活性劑是可樂定，具體而言是可樂定氫氯化物或 鹽酸可樂定。衍生物包括由親代生物活性劑改性得到的酯、酰胺、鹽、溶劑合物、水合物、同 分異構(gòu)體、消旋物或其他其中原子被取代的化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述聚合物選自聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚交酯、聚原酸酯 及其組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述聚合物為無定形態(tài)，所述生物活性劑為結(jié)晶態(tài)。在其他具體實(shí)施方式
中，所述醫(yī)療裝置是一種基本上為圓柱形的醫(yī)療裝置。在具 體優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述基本上為圓柱形的醫(yī)療裝置是固體。如本文所使用，術(shù)語“棒” 和“圓柱”可互相替換，其指的是圓柱形的物體，即，具有通過繞固定的線旋轉(zhuǎn)平行線而形 成的形狀的物體。在一些實(shí)施方式中，棒或圓柱的縱橫比(半徑除以高度)可以為1、小于 1(如，0. 9,0. 7,0. 5,0. 3,0. 1,0. 01 或甚至更小)，或大于 1 (如，1. 1、1· 5、2、3、5、10、50、100 或甚至更大)。如本文所使用，圓柱形物體旨在包括固體和/或中空物體。另一方面，本發(fā)明涉及一種制造可移植的醫(yī)療裝置的方法，例如藥物儲(chǔ)倉(cāng)。所述方 法包括以下步驟提供生物活性劑粉末，提供聚合物粉末，將生物活性劑和聚合物粉末混合 形成粉末混合物，將粉末混合物混熔形成熔融混合物，和擠出熔融混合物，形成可移植的醫(yī) 療裝置。至少80%，具體地至少90%的生物活性劑粒子具有直徑為1到100微米的粒子大 小，更具體地具有5到50微米的直徑、更具體地具有約10到20微米的直徑。在一個(gè)實(shí)施方式中，生物活性劑被噴霧干燥，以提供具有窄的粒子大小分布的粉 末。噴霧干燥過程包括將生物活性劑與液態(tài)載體結(jié)合，然后對(duì)結(jié)合的液態(tài)載體和生物活性 劑進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥的條件足以使得到的生物活性劑具有直徑為約1到100微米的 平均粒子大小，更具體地具有5到50微米的直徑、更具體地具有約10到20微米的直徑。在一些實(shí)施方式中，所述生物活性劑選自可樂定、膚輕松、地塞米松和舒林酸或它 們的衍生物。在一個(gè)實(shí)施方式中，生物活性劑是可樂定，具體地是鹽酸可樂定。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述生物活性劑以約1-60重量％、更具體地在1到20重量％ 和更具體地在8到12重量％之間的量存在于所述裝置中。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述聚合物選自聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚交酯、聚原酸酯 及其組合。另一方面，本發(fā)明涉及一種將生物活性劑輸送到組織的方法。所述方法包括將上 述醫(yī)療裝置或根據(jù)上述方法制造的醫(yī)療裝置，例如藥物儲(chǔ)倉(cāng)，放置在組織附近，并使所述醫(yī) 療裝置將所述生物活性劑輸送到組織。在一個(gè)實(shí)施方式中，棒狀的裝置被植入到痛點(diǎn)或痛 源附近(即，神經(jīng)的附近)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，多個(gè)裝置被植入。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 所述植入物通過插管(例如針)輸送被放置到組織的附近。另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物儲(chǔ)倉(cāng)。所述藥物儲(chǔ)倉(cāng)包括以藥物儲(chǔ)倉(cāng)的約80-95 重量％的量存在的至少一種生物可降解聚合物和含量為藥物儲(chǔ)倉(cāng)的約5-20重量％的可樂 定或其衍生物。所述生物可降解聚合物選自聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚交酯、聚原酸酯及 其組合。所述可樂定，優(yōu)選鹽酸可樂定被作為粒子置于藥物儲(chǔ)倉(cāng)內(nèi)，并且至少80 %的粒子具 有直徑為10到20微米的粒子大小。另一方面，本發(fā)明涉及一種制備藥物儲(chǔ)倉(cāng)的方法。所述方法包括提供可樂定或其 衍生物粉末，優(yōu)選鹽酸可樂定粉末，提供聚合物粉末，將可樂定或其衍生物粉末和聚合物粉 末混合形成粉末混合物，將粉末混合物混熔形成熔融混合物，和擠出熔融混合物，形成所述 藥物儲(chǔ)倉(cāng)。所述聚合物選自聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚交酯、聚原酸酯及其組合。至少 80%的可樂定粒子具有直徑為10到20微米的粒子大小。另一方面，本發(fā)明涉及一種將可樂定或其衍生物，具體地鹽酸可樂定輸送到組織。 所述方法包括將藥物儲(chǔ)倉(cāng)放置在組織附近，并使藥物儲(chǔ)倉(cāng)將可樂定或其衍生物輸送到組 織。所述藥物儲(chǔ)倉(cāng)包括至少一種占藥物儲(chǔ)倉(cāng)總質(zhì)量約80-95重量％的生物可降解聚合物和 占藥物儲(chǔ)倉(cāng)總質(zhì)量約5-20重量％的可樂定或其衍生物。所述生物可降解聚合物選自聚(丙 交酯-co-乙交酯)、聚交酯、聚原酸酯及其組合。所述可樂定，優(yōu)選鹽酸可樂定，被作為粒子 置于藥物儲(chǔ)倉(cāng)內(nèi)，并且至少80%的粒子具有直徑為10到20微米的粒子大小。在一個(gè)實(shí)施 方式中，當(dāng)所述藥物儲(chǔ)倉(cāng)被放置到組織附近100天后，少于80%的鹽酸可樂定被釋放出。另外，所述生物活性劑可以被結(jié)合到裝置的聚合部分中，其濃度高至足以允許生 物活性劑均勻分散在所述聚合部分中，同時(shí)通過控制聚合物中生物活性劑的粒子大小分布 來防止不期望出現(xiàn)的高釋放速率。另外，釋放是可調(diào)的，例如，通過控制對(duì)聚合物材料、性質(zhì) 和濃度以及裝置中生物活性劑的濃度和粒子大小的選擇或通過使用本領(lǐng)域慣用的賦形劑。術(shù)語“包括”及其各種變形在這些術(shù)語在說明書和權(quán)利要求中出現(xiàn)的地方不具有 限制性含義。如本文所使用，“一種(個(gè))”、“該”、“至少一種(個(gè))”和“一種(個(gè))或多種(個(gè))”
可以互相替換使用。如本文所使用，術(shù)語“或”通常用作包括“和/或”的含義，除非上下文清楚的表明 其具有另外的用法。此外，在本文中，由端點(diǎn)描述的數(shù)值范圍包括該范圍內(nèi)包含的所有數(shù)(例如，1到5 包括 1、1· 5、2、2· 75,3,3. 80、4、5 等等)。上述概述并非意在描述本發(fā)明的每個(gè)公開的實(shí)施方式或每一個(gè)執(zhí)行方式。下面的 描述更為具體的舉例說明示例性的實(shí)施方式。本申請(qǐng)的多個(gè)位置，通過實(shí)施例的目錄提供 導(dǎo)引，這些實(shí)施例可以以各種方式結(jié)合應(yīng)用。在每個(gè)實(shí)例中，所列舉的目錄僅僅是作為有代表性的組而不應(yīng)理解成排他性的列舉。附圖簡(jiǎn)述

圖1是本發(fā)明醫(yī)療裝置的一個(gè)實(shí)施方式的透視圖。圖2是根據(jù)實(shí)施例4中三種不同方式制備的可移植的醫(yī)療裝置中的PLGA片劑中的鹽酸可樂定體外釋放速率的比較圖。第一配方來自實(shí)施例3，包含研磨成粉狀的 PLGA8515和直接來自廠商的鹽酸可樂定，由三角形表示；第二配方，包含研磨PLGA8515和 來自實(shí)施例1的噴霧干燥的鹽酸可樂定，由正方形表示；第三配方，包含來自實(shí)施例2的噴 霧干燥的鹽酸可樂定/PLGA8515，由菱形表示。圖3a、3b和3c顯示的是實(shí)施例3中由ToF-SIMS分析得到的聚合物片劑中的藥物 分布。圖3a表示的是實(shí)施例3中含有如實(shí)施例2所述的噴霧干燥的鹽酸可樂定/PLGA的 配方。圖3b表示的是實(shí)施例3中含有如實(shí)施例1所述的噴霧干燥的鹽酸可樂定和研磨成 粉末的PLGA的配方。圖3c表示的是實(shí)施例3中含有研磨成粉末的PLGA和直接來自廠商 的鹽酸可樂定的配方。圖4是根據(jù)實(shí)施例5制備的含有藥物的片劑中的鹽酸可樂定在體外釋放速率的比 較圖。實(shí)施例5中含有PLGA8515作為載體聚合物的配方用白色數(shù)據(jù)點(diǎn)表示，而實(shí)施例5中 含有作為載體聚合物的PLA的配方用黑色數(shù)據(jù)點(diǎn)表示。含有20%鹽酸可樂定裝載的配方用 三角表示，含有10%鹽酸可樂定裝載的配方用正方形表示，而含有5%鹽酸可樂定裝載的 配方用菱形表示。圖5a、5b、5c和5d顯示的是實(shí)施例5中由ToF-SIMS分析得到的聚合物片劑中的藥 物分布。圖5a表示的是含有5%鹽酸可樂定和95% PLA的配方，圖5b表示的是含有10% 鹽酸可樂定和90% PLA的配方，圖5c表示的是含有5%鹽酸可樂定和95% PLGA8515的配 方，而圖5d表示的是含有10%鹽酸可樂定和90% PLGA8515的配方。圖6是根據(jù)實(shí)施例7制備的含有藥物的片劑中的鹽酸可樂定在體外釋放速率的比 較圖。實(shí)施例7中含有95%的作為載體聚合物的PLA和5%的粒子大小小于5微米的鹽酸 可樂定的配方用正方形表示。實(shí)施例7中含有95%的作為載體聚合物的PLA和5%的粒子 大小為10微米到500微米間的鹽酸可樂定的配方用三角形表示。圖7是根據(jù)實(shí)施例7制備的含有藥物的片劑中的鹽酸可樂定在體外釋放速率的比 較圖。實(shí)施例7中含有90%的作為載體聚合物的PLA和10%的粒子大小小于5微米的鹽酸 可樂定的配方用空心正方形表示。實(shí)施例7中含有90%的作為載體聚合物的PLA和10% 的粒子大小為10微米到500微米間的鹽酸可樂定的配方用空心三角形表示。圖8顯示的是加入聚合物之前實(shí)施例7中配方的粒子大小分布柱形圖?？招闹?示的是10-50微米大小的可樂定粒子，而陰影柱表示的是小于5微米大小的可樂定粒子。圖9顯示的是由掃描電鏡照片分析得到的實(shí)施例7中制備的聚合物片劑中的藥物 分布。左上方板塊表示的是含有95%的作為載體聚合物的PLA和5%的粒子大小小于5微 米的鹽酸可樂定。左下方板塊含有95%的作為載體聚合物的PLA和5%的粒子大小為10-50 微米的鹽酸可樂定。右上方板塊表示的是含有90%的作為載體聚合物的PLA和10%的粒 子大小小于5微米的鹽酸可樂定。右下方板塊含有90%的作為載體聚合物的PLA和5%的 粒子大小為10-50微米的鹽酸可樂定。圖10顯示的是在加入聚合物和噴霧干燥之前實(shí)施例3中配方的可樂定粒子大小分布柱形圖。空心柱表示的是直接來自廠商的用在噴霧干燥的研磨PLGA 8515配方中的可 樂定粒子大小，而陰影柱表示的是用在噴霧干燥的研磨PLGA 8515配方中的可樂定粒子大 小。示例性具體實(shí)施方式
詳述
圖1所示的是醫(yī)療裝置的一種實(shí)施方式，其包括含有至少一種生物活性劑的聚合 物。如圖1所示實(shí)施方式中，醫(yī)療裝置100是圓柱形的。然而，應(yīng)理解為醫(yī)療裝置100可以 具備任意期望的形狀(如，立方體、菱形、錐體、角錐體、球形、橢圓形、四面體、片、多面體、 其他規(guī)則形狀、其他不規(guī)則形狀等)，所述形狀通常取決于醫(yī)療裝置的用途。例如，如圖1所 示的圓柱形醫(yī)療裝置可以被用作矯形植入物(如，藥物儲(chǔ)倉(cāng))。醫(yī)療裝置100包括聚合物10，優(yōu)選有機(jī)聚合物。所述聚合物10可以是熱塑性聚合 物或熱固性聚合物。所述聚合物10可以是結(jié)晶的、半結(jié)晶的或無定形的，并且優(yōu)選無定形 的。所述聚合物以占約2-99重量％，更具體地約20-95重量％，更具體地約50_95重 量％，更具體地約60-95重量％，更具體地約70-95重量％，更具體地約80-95重量％，甚至 優(yōu)選，約80-90重量％的量存在于醫(yī)療裝置。在不同的實(shí)施方式中，醫(yī)療裝置(如，藥物儲(chǔ)倉(cāng))可以包括生物可吸收的、和/或 生物可降解的生物聚合物，所述生物聚合物可提供生物活性劑的快速釋放或緩釋。合適的 緩釋生物聚合物的例子包括但不限于聚(α -羥基酸)、聚(丙交酯-co-乙交酯)(PLGA或 PLG)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚乙二醇(PEG)與聚(α -羥基酸)的共軛物、聚原酸 酯、聚阿司匹林、聚磷腈、膠原、淀粉、預(yù)膠化淀粉、透明質(zhì)酸、殼聚糖、明膠、海藻酸鹽、清蛋 白、纖維蛋白、維生素E類似物，例如α-維生素E醋酸酯、d-α-維生素琥珀酸酯、D，L_丙交 酯、或L-丙交酯、己內(nèi)酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共 聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、ΡΕ0_ΡΡ0_ΡΕ0 (普盧蘭尼克)、 ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΑΑ 共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG, PLA-PLGA, poloxamer 407、PEG-PLGA-PEG 三嵌段共聚物、SAIB (乙酸異丁酸蔗糖酯)或其組合。所述聚合物可以是多孔的或非多孔的。如本文所使用，“多孔的”指的是物體具 有至少50%的孔隙體積，優(yōu)選地至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或甚至 95%或更高的孔隙體積。如本文所使用，“非多孔的”指的是物體具有小于50%的孔隙體積， 優(yōu)選地至多45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、或者甚至0%的孔隙體積。 如本文所使用，“孔隙體積”指的是未被占據(jù)的空間，并且孔隙體積百分比可以通過用試樣 的密度除以充分密化的聚合物密度來簡(jiǎn)便的測(cè)量。所述聚合物10可以是生物穩(wěn)定的或生物可降解的。如本文所使用，“生物可降解 的，，和“生物可蝕解的，，是可以互換使用的，并且其旨在廣泛地包含這樣的材料，例如，當(dāng)其 暴露于生理環(huán)境時(shí)傾向于發(fā)生降解的材料。本領(lǐng)域已知的生物可降解的和/或生物可蝕解 的材料包括，例如，線性脂肪族聚酯均聚物(例如，聚乙交酯、聚交酯、聚己內(nèi)酯、和聚羥基 丁酯)和共聚物(例如，聚乙丙交酯、聚(乙交酯-co-己內(nèi)酯)、聚(乙交酯-co-三亞甲基 碳酸酯)、聚(乳酸-co-賴氨酸)、聚(丙交酯-co-氨基甲酸乙酯)、聚(酯-co-酰胺))、 聚酐、聚縮酮和聚原酸酯。如圖1所示，生物活性劑20 (由圓點(diǎn)表示)被放置在所述聚合物10內(nèi)。如所示所述聚合物容納該治療劑。如在此所使用，術(shù)語“放置”可以被廣義的理解為包括分散、溶解、 混懸、或者以另外的方式至少部分地包含在其中或其上。聚合物10可任選地包括放置在其中的第二生物活性劑。所述第二生物活性劑在聚合物10中的濃度可以與第一生物活性劑在聚合物10中的濃度相同或不同。該植入的醫(yī)療裝置提供了洗脫圖，其中，所述生物活性劑在一個(gè)延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi) 被釋放。例如，當(dāng)可移植的醫(yī)療裝置在生理狀態(tài)下植入對(duì)象體內(nèi)20天、30天、40天、50天、 60天、70天、80天、甚至90天后，少于50%的生物活性劑被洗脫。再例如，當(dāng)所述醫(yī)療裝置 植入對(duì)象體內(nèi)20天、30天、40天、50天、60天、70天、80天、90天、100天、110天、甚至120 天后，少于80%的生物活性劑被洗脫。可以通過多種不同方法將生物活性劑放置到如圖1所示的醫(yī)療裝置的聚合物10 中。例如，可以通過將聚合物粒子與至少一種生物活性劑粒子混合形成混合物，然后加工所 述混合物形成生物活性劑放置在其中的聚合物復(fù)合物來形成所述裝置。所述生物活性劑以 約1-60重量％，更具體地1-20重量％，甚至更具體地8-12重量％的量存在于醫(yī)療裝置。所述聚合物粒子可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種方法制備。優(yōu)選地，所述聚 合物可以被研磨，通過使用液氮將所述聚合物冷凍，并通過使用機(jī)械研磨裝置來獲得期望 大小的粒子。其他方法包括，例如，對(duì)于聚合物使用非溶劑進(jìn)行粒子沉淀、噴霧干燥、流化床 涂布法、熱熔性沉淀、和/或其他能夠得到期望的粒子大小的方法。在特定實(shí)施方式中，所 述聚合物粒子的平均大小為至少10微米、優(yōu)選至少60微米。在特定實(shí)施方式中，所述聚合 物粒子的平均大小為至多150微米、優(yōu)選至多100微米。如在此所使用，粒子大小指的是球 狀粒子的直徑，以及其他形狀粒子的最長(zhǎng)尺寸。所述生物活性劑可以作為粒子被提供或者可以被研磨來提供至少一種生物活性 劑的粒子。所述生物活性劑粒子可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種方法制備。具體的 方法包括，例如，機(jī)械操作(如研缽和研棒，干磨)、噴霧干燥、噴射研磨、凍干法、溶劑沉淀、 熱熔性沉淀、流化床涂布法、微粉化、和/或其他能夠得到期望的粒子大小的方法。在一個(gè) 優(yōu)選實(shí)施方式中，所述生物活性劑被噴霧干燥。在特定實(shí)施方式中，生物活性劑粒子的平均 大小為至少5微米、優(yōu)選至少10微米。在特定實(shí)施方式中，生物活性劑粒子的平均大小為 至多50微米、優(yōu)選至多30微米。在特定實(shí)施方式中，至少60%、更具體地至少70%、更具 體地至少80%、更具體地至少90%，甚至更具體地至少95%的生物活性劑的粒子直徑為約 1到100微米，更具體地直徑為約5到50微米，更具體地直徑為約10到30微米，甚至更具 體地直徑為約10到20微米。在一些實(shí)施方式中，所述生物活性劑的粒子大小范圍為約20 到約30微米，其中至少50%、更具體地至少70%、更具體地至少80%、更具體地至少90%， 甚至更具體地至少95%或更具體地至少99%的粒子在該大小范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方式中， 至少50 %、更具體地至少70 %、更具體地至少80 %、更具體地至少90 %，甚至更具體地至少 95%或更具體地至少99%的粒子基本上為球形的或者是球形的，例如可以通過噴霧干燥實(shí) 現(xiàn)。其余的粒子可以是非球形的。如在此所使用，基本上為球形的包括具有光滑且圓的外 形、表面沒有太多突起和/或凹陷的粒子?；旧锨蛐蔚睦影?，但不限于，球形的、類球 體的、球狀的、圓的、或其類似物。非球形包括表面具有突起和/或凹陷的不規(guī)則形狀粒子。 這類形狀包括正方形、近似正方形、矩形、針、棒、薄片或其類似物。所述醫(yī)療裝置還可以包括其他活性組分、表面活性劑、賦形劑、防輻射劑、或其他組分或其組合。當(dāng)配方中存在其他活性組分、表面活性劑、賦形劑、防輻射劑或其他組分或 其組合時(shí)，在一些實(shí)施方式中，這些組分或其組合占醫(yī)療裝置的少于20重量％、少于19重 量％、少于18重量％、少于17重量％、少于16重量％、少于15重量％、少于14重量％、少于 13重量％、少于12重量％、少于11重量％、少于10重量％、少于9重量％、少于8重量％、 少于7重量％、少于6重量％、少于5重量％、少于4重量％、少于3重量％、少于2重量％、 少于1重量％或少于0.5重量％。然后可以將所述聚合物的粒子和所述至少一種生物活性劑的粒子混合。優(yōu)選的混合方法包括那些不需要溶劑的方法，例如，舉例而言，干法混合(如，使用研缽和研棒)。也 可以使用濕法混合技術(shù)，只要其最終得到的干燥混合物是同質(zhì)的、包括期望的粒子大小范 圍并且具有可接受的溶劑殘留水平即可。然后可以將所述聚合物和所述至少一種生物活性劑的混合物進(jìn)行加工(如，熔 融)并成型。通過加熱混合物、加壓混合物或兩者，混合物可以被加工。成型所述醫(yī)療裝置 的加工技術(shù)包括模制技術(shù)(例如，注射成型、旋轉(zhuǎn)成型等等)、擠出技術(shù)(例如，擠出、共擠 出、多層擠出，等等)和鑄塑。當(dāng)采用熱塑性材料時(shí)，可以通過加熱粒子的混合物形成熔融 混合物，所述粒子的混合物可以任選地混以各種添加劑，例如賦形劑，以形成熔融混合物。 在其中能夠以上述方式混合所述材料的裝置包括，例如，單螺桿擠壓機(jī)、雙螺桿擠壓機(jī)、密 煉機(jī)、高速混合機(jī)、ross釜(ross kettles)等等。任選地，所述混合物可以通過將混合物引入模具中而進(jìn)行加工，所述模具可以被 加熱、加壓，或同時(shí)加熱和加壓。所述混合物可以被加熱到足夠?qū)⒘Ｗ尤刍?或熔合到一 起的溫度。足夠?qū)⒘Ｗ尤刍?或熔合到一起的具體溫度可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易 地確定，并且除了其它因素，具體溫度通常取決于所述聚合物粒子的聚合物特性，其包括， 例如，轉(zhuǎn)變溫度(例如，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg，和/或晶體熔化溫度)和聚合物的分子量。例 如，足夠?qū)⒘Ｗ尤刍?或熔合到一起的溫度通常比聚合物的Tg高20 口。以相似的方式， 聚合物粒子可以被加工成所述醫(yī)療裝置的其他部分，所述部分可以含有或不含放置在其中 的生物活性劑。然后由所述熔融混合物形成所述醫(yī)療裝置。在使用模具的實(shí)施方式中，所述裝置 在模具內(nèi)形成。在使用擠壓機(jī)的實(shí)施方式中，所述混合物可以被擠壓成任意期望的幾何形 狀，并隨后被切成任意期望的長(zhǎng)度。所擠出的部件可以是醫(yī)療裝置或者可以是醫(yī)療裝置的 一個(gè)組件，其隨后可以與其他組件組合在一起。具體而言，所述混合物通過模具被擠出，形 成幾何形狀，例如圓柱形，其在直徑和長(zhǎng)度方面具有期望的尺寸。可選地，所述裝置可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法來形成。例如，所述聚合物和/或所 述生物活性劑可以被溶解、分散或懸浮在溶劑中，隨后將溶劑去掉，前提是所述藥劑不溶于 該溶劑。如本文所使用，“生物活性劑”旨在被廣義的理解成能夠引起生物系統(tǒng)響應(yīng)的任意 試劑，例如，舉例而言，活的細(xì)胞、組織、器官和人。生物活性劑可以包括天然的和/或合成 的試劑。因此，生物活性劑旨在包括任何用于診斷、治愈、緩解、治療或預(yù)防疾病的物質(zhì)，或 用于增強(qiáng)對(duì)象的期望身體或精神發(fā)育和情況的物質(zhì)。如本文所用的術(shù)語“對(duì)象”包括人、羊、 馬、牛、豬、狗、貓、大鼠、小鼠、鳥、爬行動(dòng)物、魚、昆蟲、蛛形類、原生生物(如，原生動(dòng)物)和原核細(xì)菌。優(yōu)選地，所述對(duì)象是人類或其他哺乳動(dòng)物。優(yōu)選的生物活性劑種類包括藥物。如本文所使用，術(shù)語“藥物”指的是任何治療劑。適合的藥物非限制性地包括無機(jī)和有機(jī)藥物，并且包括作用于周圍神經(jīng)、腎上腺素能受體、 膽堿能受體、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸部位、神經(jīng)效應(yīng)器 連接部位、內(nèi)分泌系統(tǒng)、激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、內(nèi)分泌物系統(tǒng)、飲食和排 泄系統(tǒng)(包括泌尿系統(tǒng))、組胺系統(tǒng)等等的藥物。上述情況及其他情況可以用本文所公開的 組合物進(jìn)行有效地處理。適合的藥物包括，例如，多肽(其在本文被用于包括任意長(zhǎng)度的L-或D-氨基酸的 聚合物，包括肽、寡肽、蛋白質(zhì)、酶、激素等)、多核苷酸(其在本文被用于包括具有任意長(zhǎng)度 的核酸聚合物，包括寡核苷酸、單鏈和雙鏈DNA、單鏈和雙鏈RNA、DNA/RNA嵌合體，等)、糖類 (例如，單糖、雙糖、多糖和粘多糖)、維生素、病毒劑、和其他活質(zhì)、放射性核素等等。實(shí)例包 括抗血栓劑和抗凝血?jiǎng)?，例如，肝素、香豆定、魚精蛋白和水蛭素；抗菌劑，例如抗生素；抗 腫瘤藥和抗增殖劑，例如依托泊甙、鬼白毒素；抗血小板劑，包括阿司匹林和潘生丁 ；抗有 絲分裂劑(細(xì)胞毒素劑)和抗代謝物，例如甲氨蝶呤、秋水仙堿、硫唑嘌呤、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春 堿、氟尿嘧啶、阿霉素和突變霉素核酸；抗糖尿病藥，例如，馬來酸羅格列酮；和消炎藥。用 在本發(fā)明中的消炎藥包括糖皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素的鹽及其衍生物，例如，皮質(zhì)醇、可的松、 氟氫化可的松、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、6 α -甲強(qiáng)龍、氟羥強(qiáng)的松龍、倍他米松、地塞米松、倍氯米 松、aclomethasone、安西縮松、clebethasol禾口氯可托龍。優(yōu)選的藥物種類包括，例如，質(zhì)粒DNA、基因、反義寡核苷酸和其他反義劑，肽、蛋白 質(zhì)、蛋白質(zhì)類似物、siRNA, shRNA, miRNA、核酶、DNA酶和其他基于DNA的藥劑、病毒和非病 毒載體、脂質(zhì)體、細(xì)胞、干細(xì)胞、抗腫瘤藥、抗增殖藥、抗血栓劑、抗凝血?jiǎng)?、抗血小板劑、抗?素、消炎藥、抗有絲分裂劑、免疫抑制劑、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、激素及其組合。優(yōu)選的藥物實(shí) 例是骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)，包括，例如，重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白(rhBMP-2)。適合的藥物可具有廣泛的應(yīng)用，包括但不限于，抗痙攣藥、鎮(zhèn)痛劑、抗帕金森藥、抗 炎藥(例如，布洛芬、芬布芬、可的松，等等)、鈣拮抗劑、麻醉劑(例如，丁氧普魯卡因、苯 佐卡因、普魯卡因，等等)、抗生素(例如，環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氯?？朔拥鹊?、抗瘧藥、抗 寄生蟲藥、抗高血壓藥、抗組胺劑、退熱藥、α-腎上腺能激動(dòng)劑、α-阻斷劑、殺生物劑、殺 菌劑、支氣管擴(kuò)張器、腎上腺能阻斷劑、避孕藥、心血管藥、鈣離子通道抑制劑、鎮(zhèn)靜劑、 診斷藥、利尿劑、電解質(zhì)、酶、安眠藥、激素、降血糖藥、促血糖增高藥、肌肉縮緊劑、肌肉松弛 齊U、腫瘤藥(neoplastics)、糖蛋白、核蛋白、脂蛋白、眼藥、心理興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、類固醇擬交 感神經(jīng)藥、擬副交感神經(jīng)藥、安定藥、泌尿道藥、疫苗、陰道用藥、維生素、膠原、透明質(zhì)酸、非 類固醇抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，多核苷酸、多肽、多糖、或類似物。特定的優(yōu)選實(shí)施方式包括選自下列的藥物吲哚美辛、舒林酸、雙氯芬酸 (diclofenal)、依托度酸、甲氯酚酯(meclofenate)、甲芬那酸、萘丁美酮(nambunetone)、 吡羅昔康、保泰松(phenylgutazone)、美洛昔康、地塞米松、二丙酸倍他米松、二醋酸二氟拉 松、丙酸氯倍他索、丙酸鹵貝他索(galobetasol propionate)、安西奈德(amcinomide)、丙 酸倍氯米松、膚輕松醋酸酯(fluocinomide)、戊酸倍他米松、曲安奈德、青霉胺、羥氯喹、柳 氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、米諾環(huán)素、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來氟米特、依那西普、英 夫利昔單抗、子囊霉素、雌二醇、羅格列酮、曲格列酮、吡格列酮、S-硝基谷胱甘肽、膠霉毒素G、pan印oxydone、cycloepoxydon t印oxalin、姜黃素、蛋白酶體抑制劑(例如，硼 替佐米、硼酸二肽、乳胞素、雙磷酸酯、唑來磷酸(zolendronate)、印oxomicin、反義c-myc、 celocoxib、伐地考昔、或其組合。 特定的優(yōu)選實(shí)施方式包括選自下列的藥物鬼白霉素、霉酚酸、替尼泊甙、依托泊 苷、反式-視黃酸、9-順式視黃酸、13-順式視黃酸、雷帕霉素、rapalog(例如，依維莫司、 ABT-578)、喜樹堿、伊立替康、托泊替康、他克莫司(tacromilus)、光輝霉素、二溴甘露醇、塞 替派、曲奧舒凡、雌莫斯汀、甲川氯、卡莫司汀、洛莫司汀、步蘇丹、馬法蘭、苯丁酸氮芥、異環(huán) 磷酰胺、環(huán)磷酰胺、多柔比星、表柔比星、阿柔比星、柔紅霉素、米托蒽醌(mitosanthrone)、 博萊霉素、卡培他濱、阿糖胞苷、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱、吉西他濱(gemtabine)、5-氟尿 嘧啶、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、安吖啶、貝沙羅汀、 crisantaspase、達(dá)卡巴嗪(decarbasine)、輕基服(hydrosycarbamide)、噴司他丁、卡鉬、 順鉬、奧沙利鉬、丙卡巴胼、紫杉醇、多西紫杉醇、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素D、巴利 昔單抗(baxiliximab)、達(dá)珠單抗、α -干擾素、β -干擾素、美坦辛及其組合。特定的優(yōu)選實(shí)施方式包括選自下列的藥物水楊酸、芬布芬、可的松、布洛芬、二氟 尼柳、舒林酸、二氟潑尼酯、潑尼松、甲羥松、阿西美辛(acematacin')、吲哚美辛、美洛昔 康、喜樹堿、丁氧普魯卡因、苯佐卡因、普魯卡因、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氯福克酚、地塞米松、 膚輕松、酮咯酸、己酮可可堿、雷帕霉素、ABT-578、加巴噴丁、巴氯芬、柳氮磺胺吡啶、布比卡 因、舒林酸、可樂定、依那西普、培那西普或其組合。下面的標(biāo)題不意圖以任何方式限制公開內(nèi)容；任一標(biāo)題下的實(shí)施方式可以與任何 其他標(biāo)題下的實(shí)施方式結(jié)合使用。可樂定 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述生物活性劑包括可樂定。除非另外限定的或從上下文顯 而易見的，當(dāng)提到可樂定時(shí)發(fā)明人還指其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。一種公知的商業(yè)上 可獲得的可樂定的鹽是可樂定的鹽酸鹽。一些其他潛在的藥學(xué)上可接受的的實(shí)例包括那 些形成鹽的酸和堿，其基本上不增加化合物毒性，例如，堿金屬鹽，如鎂、鉀、和銨，礦物酸的 鹽，如氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，以及有機(jī)酸的鹽，如酒石酸、醋酸、檸檬 酸、蘋果酸、安息香酸、乙醇酸、葡萄糖酸、古洛糖酸(gulonic)、琥珀酸、芳磺酸，例如，ρ-甲 苯磺酸，或類似物。另外，當(dāng)提到可樂定時(shí)，該活性成分不僅僅可以是鹽的形式，也可以是堿的形式 (例如，游離堿)。在不同的實(shí)施方式中，若其是堿形式，那么可以在不發(fā)生嚴(yán)重的聚合物降 解的情況下與聚合物結(jié)合，嚴(yán)重的聚合物降解如PLGA或PLA在受熱或溶劑處理時(shí)會(huì)發(fā)生的 降解。作為非限定性的實(shí)例，當(dāng)可樂定與聚原酸酯結(jié)合時(shí)，適合選用可樂定堿形式。與之相 對(duì)的，可樂定與PLGA —起配制時(shí)，適合選用鹽酸鹽形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，可樂定是2，6- 二氯-N-2-咪唑烷亞基苯胺?？蓸范ɑ蚱渌帉W(xué) 上可接受的鹽可以從各制藥商獲得。劑量可以從大約0. 0005到大約960 μ g/天?？蓸范硗獾膭┝堪◤拇蠹s0. 0005 到大約900 μ g/天；大約0. 0005到大約500 μ g/天；大約0. 0005到大約250 μ g/天；大約 0. 0005到大約100 μ g/天；大約0. 0005到大約75 μ g/天；大約0. 001到大約70 μ g/天；大 約0. 001到大約65 μ g/天；大約0. 001到大約60 μ g/天；大約0. 001到大約55 μ g/天；大約0. 001到大約50 μ g/天；大約0. 001到大約45 μ g/天；大約0. 001到大約40 μ g/天；大約0. 001到大約35 μ g/天；大約0. 0025到大約30 μ g/天；大約0. 0025到大約25 μ g/天; 大約0. 0025到大約20 μ g/天；大約0. 0025到大約15 μ g/天；大約0. 0025到大約10 μ g/ 天；大約0. 0025到大約5 μ g/天；和大約0. 0025到大約2. 5 μ g/天。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，可樂定的劑量為從大約0. 005到大約15 μ g/天。在另一個(gè)實(shí)施方式中，可樂定的劑量 為從大約0. 005到大約10 μ g/天。在另一個(gè)實(shí)施方式中，可樂定的劑量為從大約0. 005到 大約5g//天。在另一個(gè)實(shí)施方式中，可樂定的劑量為從大約0.005到2. 5yg/天。在一些 實(shí)施方式中，可樂定的劑量為40到600 μ g/天。在一些實(shí)施方式中，可樂定的劑量為200 到 400 μ g/天。在不同的實(shí)施方式中，存在一種藥物制劑，其包含可樂定，其中所述可樂定占制 劑的約1重量％到約20重量％，和至少一種生物可降解聚合物。在一些實(shí)施方式中，藥物 可樂定占制劑的約3重量％到約20重量％、約3重量％到約18重量％、約5重量％到約15 重量％或約7.5重量％到約12.5重量％。作為實(shí)例，當(dāng)使用一種5% -15%的可樂定組合 物時(shí)，可樂定與聚合物的摩爾比為大約16-52，所使用的是具有267克分子比的約SOkD聚合 物。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(丙交酯-co-乙交 酯)(PLGA)或聚(原酸酯)(POE)或其組合。所述聚(丙交酯-co-乙交酯)可以包括聚 乙交酯(PGA)和聚交酯的混合物，并且在一些實(shí)施方式中，所述混合物中的聚交酯比聚乙 交酯多。在不同的實(shí)施方式中，有100 %的聚交酯和0 %的聚乙交酯；95 %的聚交酯和5 % 的聚乙交酯；90%的聚交酯和10%的聚乙交酯；85%的聚交酯和15%的聚乙交酯；80%的 聚交酯和20%的聚乙交酯；75%的聚交酯和25%的聚乙交酯；70%的聚交酯和30%的聚乙 交酯；65 %的聚交酯和35 %的聚乙交酯；60 %的聚交酯和40 %的聚乙交酯；55 %的聚交酯 和45%的聚乙交酯；50%的聚交酯和50%的聚乙交酯；45%的聚交酯和55%的聚乙交酯； 40%的聚交酯和60%的聚乙交酯；35%的聚交酯和65%的聚乙交酯；30%的聚交酯和70% 的聚乙交酯；25 %的聚交酯和75 %的聚乙交酯；20 %的聚交酯和80 %的聚乙交酯；15 %的 聚交酯和85%的聚乙交酯；10%的聚交酯和90%的聚乙交酯；5%的聚交酯和95%的聚乙 交酯；和0%的聚交酯和100%的聚乙交酯。在包含聚交酯和聚乙交酯的各種實(shí)施方式中，存在至少95%的聚交酯；至少90% 的聚交酯；至少85%的聚交酯；至少80%的聚交酯；至少75%的聚交酯；至少70%的聚交 酯；至少65%的聚交酯；至少60%的聚交酯；至少55% ；至少50%的聚交酯；至少45%的 聚交酯；至少40%的聚交酯；至少35%的聚交酯；至少30%的聚交酯；至少25%的聚交酯； 至少20%的聚交酯；至少15%的聚交酯；至少10%的聚交酯；或至少5%的聚交酯；并且生 物聚合物的其余部分是聚乙交酯。在一些實(shí)施方式中，存在藥物制劑，其包含可樂定，其中所述可樂定是鹽酸物鹽 的形式，并且占所述制劑的約1重量％到約20重量％，和至少一種生物可降解聚合物，其中 所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(丙交酯-co-乙交酯)(或聚(乳酸-co-羥基乙 酸))或聚(原酸酯)或其組合，并且所述至少一種生物可降解聚合物占所述制劑的至少80
重量％。在一些實(shí)施方式中，可樂定的含量為從約5重量％到約10重量％。在一些實(shí)施方式中，所述含量為從約10重量％到約20重量％。在一些實(shí)施方式中，可樂定的含量更高，例如，至少20重量％、至少30重量％、至 少40重量％、至少50重量％、至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、或至少90
重量％。在一些實(shí)施方式中，所述制劑略微呈剛性，并且具有不同的長(zhǎng)度、寬度、直徑，等 等。例如，某些制劑可以具有0. 50mm的直徑和4mm的長(zhǎng)度。在一些實(shí)施方式中，在至少3天的時(shí)間段內(nèi)，可樂定以2-3 μ g/天的速率被釋放。 在一些實(shí)施方式中，這樣的釋放速率持續(xù)至少10天、至少15天、至少25天、至少50天、至 少90天、至少100天、至少135天、至少150天、或至少180天。對(duì)于一些實(shí)施方式，300到 425微克與生物聚合物一起配制的可樂定被植入人體內(nèi)的靶組織部位或其附近。若可樂定 被植入到在靶部位呈三角形內(nèi)的多個(gè)部位時(shí)，那么在一些實(shí)施方式中，每個(gè)部位的可樂定 的總量是所述300-425微克總量的一部分。例如，可以在一個(gè)部位植入324微克的單劑量， 或在兩個(gè)部位植入兩個(gè)162微克的分劑量，或者在組織部位呈三角形的三個(gè)部位植入三個(gè) 108微克的分劑量。將總劑量限制在低于對(duì)生物體構(gòu)成傷害的劑量，這是非常重要的。然 而，在一些實(shí)施方式中，盡管當(dāng)存在多個(gè)部位時(shí)，每個(gè)部位都可以含有少于在單獨(dú)應(yīng)用時(shí)可 能施用的總劑量的量，但是特別需要注意的是每個(gè)部位都獨(dú)立地進(jìn)行釋放，并且所述生物 聚合物的濃度和物質(zhì)都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整以確保在充分長(zhǎng)的時(shí)間里發(fā)生持續(xù)釋放。在一些實(shí)施方式中，存在一種藥物儲(chǔ)倉(cāng)，其包括可樂定或可樂定鹽酸鹽和聚合物， 其中所述聚合物是各種實(shí)施方式中的一種或多種，所述藥物儲(chǔ)倉(cāng)包括聚(丙交酯-co-乙交 酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交 酯-e己內(nèi)酯、D, L-丙交酯-乙交酯-e己內(nèi)酯或其組合。當(dāng)使用多個(gè)片時(shí)，片的數(shù)量取決于具有合適大小(例如，0. 5mm直徑X4mm長(zhǎng))的 片中所含的藥物的量和所需的藥物量(例如，大約325 μ g可樂定(3片))。在一些實(shí)施方 式中，存在聚合物，在其發(fā)生沉淀之前的前幾天(約前5天)內(nèi)釋放團(tuán)注量的化合物，并且 釋放可樂定135天。在一些實(shí)施方式中，本申請(qǐng)的所述聚合物儲(chǔ)倉(cāng)所提供的活性組分的功效相當(dāng)于輸 送2. 5倍劑量的藥物的皮下注射。膚輕松在一個(gè)實(shí)施方式中，所述醫(yī)療裝置包含抗炎藥，其包括膚輕松或其藥學(xué)上可接受 的鹽，例如丙酮化合物鹽。膚輕松可以從各制藥商處獲得。膚輕松的劑量可以是從大約 0. 0005到大約100 μ g/天。另外的膚輕松的劑量包括從大約0. 0005到大約50 μ g/天；大約 0. 0005到大約25 μ g/天；大約0. 0005到大約10 μ g/天；大約0. 0005到大約5 μ g/天；大 約0. 0005到大約1 μ g/天；大約0. 0005到大約0. 75 μ g/天；大約0. 0005到大約0. 5 μ g/ 天；大約0. 0005到大約0. 25 μ g/天；大約0. 0005到大約0. 1 μ g/天；大約0. 0005到大 約0. 075 μ g/天；大約0. 0005到大約0. 05 μ g/天；大約0. 001到大約0. 025 μ g/天；大約 0. 001到大約0. 01 μ g/天；大約0. 001到大約0. 0075 μ g/天；大約0. 001到大約0. 005 μ g/ 天；大約0. 001到大約0. 025 μ g/天；和大約0. 002 μ g/天。在另一個(gè)實(shí)施方式中，膚輕松 的劑量為每天大約0.001到大約15yg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，膚輕松的劑量為每天大約 0. 001到大約10 μ g。在另一個(gè)實(shí)施方式中，膚輕松的劑量為從每天大約0. 001到大約5 μ g。在另一個(gè)實(shí)施方式中，膚輕松的劑量為每天大約0. 001到2. 5μ g。在一些實(shí)施方式中，膚輕 松的量是每天40到600 μ g。在一些實(shí)施方式中，膚輕松的量是每天200到400 μ g。地塞米松在一個(gè)實(shí)施方式中，所述醫(yī)療裝置包含抗炎藥，其包括地塞米松游離堿或醋酸地 塞米松，也被稱作 8S，9R，10S, 11S, 13S，14S，16R，17R) -9-氟-11，17- 二羥基-17-(2-羥乙 ?；?_10，13，16-三甲基-6，7,8,11,12，14，15，16八氫環(huán)戊[a]_菲_3_酮)，或其藥學(xué)上 可接受的鹽，其可以從各制藥商處獲得。在不同的實(shí)施方式中，地塞米松從儲(chǔ)倉(cāng)中釋放的劑量可以是約IOpg到約SOmg/ 天、約2. 4ng/天到約50mg/天、約50ng/天到約2. 5mg/天、約250ng/天到約250ug/天、約 250ng/天到約50ug/天、約250ng/天到約25ug/天、約250ng/天到約Iug/天、約300ng/天 到約750ng/天或約0. 50ug/天。在不同的實(shí)施方式中，所述劑量可以是約0. 01到約10 μ g/ 天或約Ing到約120 μ g/天。 在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述地塞米松是地塞米松磷酸鈉。GED在一個(gè)實(shí)施方式中，所述醫(yī)療裝置包含治療劑，所述治療劑是GED(胍乙基二硫化 物)，其是具有抗炎性的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶抑制劑。GED可以是其碳酸氫鹽的形式。GED的劑量可以是從大約0. 0005 μ g/天到大約IOOmg/天。另外的GED的劑量 包括從大約0. 0005 μ g/天到大約50mg/天；大約0. 0005 μ g/天到大約IOmg/天；大約 0. 0005 μ g/天到大約Img/天；大約0. 0005到大約800 μ g/天；大約0. 0005到大約50 μ g/ 天；大約0. 001到大約45 μ g/天；大約0. 001到大約40 μ g/天；大約0. 001到大約35 μ g/ 天；大約0. 0025到大約30 μ g/天；大約0. 0025到大約25 μ g/天；大約0. 0025到大約 20 μ g/天；和大約0. 0025到大約15 μ g/天。在另一個(gè)實(shí)施方式中，GED的劑量為從大約 0. 005到大約15 μ g/天。在另一個(gè)實(shí)施方式中，GED的劑量為從大約0. 005到大約10 μ g/ 天。在另一個(gè)實(shí)施方式中，GED的劑量為從大約0. 005到大約5 μ g/天。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，GED的劑量為從大約0. 005到2. 5 μ g/天。在一些實(shí)施方式中，GED的量為40到600 μ g/ 天。在一些實(shí)施方式中GED的劑量為200到400 μ g/天。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，GED的劑量為每天0. 5到4mg。在另一個(gè)示例性實(shí)施方 式中，GED的劑量為每天0. 75到3. 5mg。洛伐他汀在一個(gè)實(shí)施方式中，所述醫(yī)療裝置包含抗炎藥，其包括洛伐他汀。洛伐他汀是一種 他汀類藥物，其可以以各種形式從各制藥商處獲得(例如，注射劑、粉劑，等等)。例如，洛伐 他汀可以是購(gòu)自Merck的Mevacor (參見美國(guó)專利4，231，938，其公開的全部?jī)?nèi)容通過引 用在此并入)。適合的洛伐他汀的藥學(xué)上可接受的鹽包括一種或多種由堿衍生的化合物， 例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、1-脫氧_2-(甲基氨基)-D-葡糖醇、氫氧化 鎂、氫氧化鋅、氫氧化鋁、氫氧化亞鐵或氫氧化鐵、氫氧化銨或有機(jī)胺，例如N-甲基葡萄糖 胺、膽堿、精氨酸或類似物或其組合。適合的洛伐他汀的藥學(xué)上可接受的鹽包括其鋰鹽、鈣 鹽、半鈣鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鋁鹽、二價(jià)鐵鹽或三價(jià)鐵鹽或其組合。在不同的實(shí)施方式中，洛伐他汀的治療有效量包括從約0. Ipg到約2000mg，例 如，每天 0. Ing 至Ij lOOOmg、500mg、lOOmg、50mg、25mg、10mg、lmg、50 μ g、25 μ g、10 μ g、1 μ g、500叫、250叫、100叫、75叫、50叫、25叫、15叫、10叫、5叫或1叫的洛伐他汀。在不同的實(shí)施方 式中，所述劑量可以是，例如從約3ng/天到0. 3 y g/天。嗎啡在一個(gè)實(shí)施方式中，所述醫(yī)療裝置包含止痛藥，其包括嗎啡。嗎啡也被稱作(5a， 6 a ) -7，8- 二脫氫-4，5-環(huán)氧_17_甲基嗎啡喃_3，6- 二醇，其化學(xué)式為C17H19N03。嗎啡和 或其藥學(xué)上可接受的鹽可以從各制藥商處獲得。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，嗎啡包括嗎啡 硫酸鹽或鹽酸鹽。嗎啡的劑量可以從每天0. lmg到lOOOmg。例如，嗎啡的劑量可以是，例如，每天 0. lmg 至lj 2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、 70mg、75mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、lOOmg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、 180mg、190mg、200mg 的嗎啡。曲馬朵在一個(gè)實(shí)施方式中，所述醫(yī)療裝置包含止痛藥，其包括曲馬朵。曲馬朵也被稱為 (士)順式_2-[( 二甲基氨基)甲基]-1_(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇鹽酸鹽，并且其化學(xué)式為 C16H25N02。曲馬朵或其藥學(xué)上可接受的鹽可以從各制藥商處獲得。在不同的實(shí)施方式中，可 以使用鹽酸曲馬朵。曲馬朵的劑量可以是每天O.Olmg到500mg。例如，曲馬朵的劑量可以是，例如， 每天 0. lmg 至lj 2mg, 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg,70mg,75mg,75mg,80mg,85mg,90mg,95mg,lOOmg,120mg,130mg,140mg,150mg,160mg, 170mg, 180mg, 190mg, 200mg,或 500mg 的曲馬朵。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物儲(chǔ)倉(cāng)含有足量的曲馬朵，每天釋放2. 5到30mg/kg。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物儲(chǔ)倉(cāng)含有足量的反胺苯環(huán)醇，每天釋放3到27. 5mg/kg。在不同的實(shí)施方式中，所述儲(chǔ)倉(cāng)可以包含生物可吸收的和/或生物可降解的生物 聚合物，所述聚合物能夠提供所述至少一種止痛藥和至少一種抗炎藥的快速釋放或緩釋。 合適的緩釋生物聚合物的例子包括但不限于，聚(0-羥基酸)、聚(丙交酯-co-乙交酯) (PLGA或PLG)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚乙二醇(PEG)與聚(a -羥基酸)的共軛 物、聚原酸酯、聚阿司匹林、聚磷腈、膠原、淀粉、預(yù)膠化淀粉、透明質(zhì)酸、殼聚糖、明膠、海藻 酸鹽、清蛋白、纖維蛋白、維生素E類似物，例如a維生素E醋酸酯、d-a維生素琥珀酸酯、 D，L-丙交酯，或L-丙交酯，己內(nèi)酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、 PEGT-PBT共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、PE0-PP0_PE0 (普 盧蘭尼克)、PE0-PP0-PAA 共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、poloxamer 407、 PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB (乙酸異丁酸蔗糖酯)或其組合。如普通技術(shù)人員所 知，mPEG可以用作PLGA的增塑劑，而其他的聚合物/賦形劑也可以用來達(dá)到同樣的效果。 mPEG賦予制劑展性。在不同的實(shí)施方式中，醫(yī)療裝置(例如，藥物儲(chǔ)倉(cāng))可以包含生物可吸收的和/或 生物可降解的生物聚合物，所述聚合物能夠提供所述至少一種止痛藥和至少一種抗炎藥的 快速釋放或緩釋。合適的緩釋生物聚合物的例子包括但不限于聚(0_羥基酸)、聚(丙交 酯-co-乙交酯)(PLGA或PLG)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚乙二醇(PEG)與聚(a-羥 基酸)的共軛物、聚原酸酯、聚阿司匹林、聚磷腈、膠原、淀粉、預(yù)膠化淀粉、透明質(zhì)酸、殼聚糖、明膠、海藻酸鹽、清蛋白、纖維蛋白、維生素E類似物，例如a維生素E醋酸酯、d-a維 生素琥珀酸酯、D，L-丙交酯，或L-丙交酯，己內(nèi)酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、 PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、 PE0-PP0-PE0(普盧蘭尼克)、PE0-PP0-PAA 共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、 poloxamer 407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB (乙酸異丁酸蔗糖酯)或其組合。如普 通技術(shù)人員所知，mPEG可以用作PLGA的增塑劑，而其他的聚合物/賦形劑也可以用來達(dá)到 同樣的效果。所述藥物可以是結(jié)晶的、半結(jié)晶的或無定形的，優(yōu)選結(jié)晶的。醫(yī)療裝置(例如，可移植的醫(yī)療裝置)可以由多種聚合物制備而成。優(yōu)選的聚合物 包括，但不限于，聚氨基甲酸酯(例如，聚醚型氨基甲酸酯、聚酯型氨基甲酸酯和聚己內(nèi)酯 型氨基甲酸酯)、聚脲、聚氨酯-脲、聚酯(例如，聚對(duì)苯二甲酸乙二酯)、聚碳酸酯、聚(甲 基)丙烯酸酯、聚砜、聚酰亞胺、聚酰胺、環(huán)氧化物、聚縮醛、聚縮酮、聚原酸酯、乙烯基聚合 物、聚酐、聚三唑、硅橡膠、天然橡膠、膠乳、合成橡膠、聚醚_聚酰胺嵌段共聚物、聚酯_聚 醚共聚物，及其組合和/或共聚物。示例性的聚酯包括，例如，線性脂肪族聚酯均聚物(例 如，聚乙交酯、聚交酯，聚己內(nèi)酯，和聚羥基丁酯)和共聚物(例如，聚乙丙交酯、聚(乙交 酯-co-己內(nèi)酯)、聚(乙交酯-co-三亞甲基碳酸酯)、聚(乳酸-co-賴氨酸)，聚(丙交 酯-co-氨基甲酸乙酯)、聚(酯-co-酰胺))?？梢詥为?dú)使用聚乙二醇均聚物和共聚物，或 將其與上述聚合物中的任何一種結(jié)合使用。在不同的實(shí)施方式中，所述聚合物的分子量是一個(gè)很寬的數(shù)值范圍。所述聚合物 的平均分子量可以是從約10，000到約1，000，000 ；或約20，000到約500，000 ；或約50，000 到約 500，000 ；或約 50，000 到約 200，000 ；或約 50，000 到 100，000。在決定使用哪種生物活性劑和聚合物時(shí)，需要考慮到涉及兼容性和活性的一些因 素。例如，親水劑在水性環(huán)境中傾向于快速釋放，而疏水劑則傾向于緩慢的釋放，如果存在 釋放的話。然而，由于其自身的基本特性，一些希望使用的疏水型藥劑在加工過程中會(huì)使聚 合物發(fā)生降解，因此，要求使用親水型藥劑以便與聚合物一起進(jìn)行加工?？蓸范?，舉例而言， 其堿的形式是疏水的，但其鹽的形式則是親水的，例如鹽酸可樂定。因而，當(dāng)使用對(duì)堿度敏 感的可降解聚合物系時(shí)，優(yōu)選地使用親水型藥劑以避免聚合物在加工過程中過早地發(fā)生降 解。一些聚合物在酸性或堿性環(huán)境中發(fā)生降解，并且與某些藥劑的兼容性會(huì)受到影響。例 如，聚原酸酯傾向于在酸性環(huán)境(PH小于7)中發(fā)生降解，而PLGA傾向于在堿性環(huán)境(pH大 于9)和強(qiáng)酸性環(huán)境(pH小于約4)中發(fā)生降解。因此，當(dāng)使用一種稍酸性的藥劑(pH約5) 時(shí)，例如，鹽酸可樂定，可優(yōu)選使用PLGA以避免聚合物在加工過程中過早地發(fā)生降解?？梢浦驳尼t(yī)療裝置，例如，藥物儲(chǔ)倉(cāng)，可以用來將生物活性劑輸送到對(duì)象的組織。 上述醫(yī)療裝置或根據(jù)上述方法制造的醫(yī)療裝置被放置在組織附近，并且生物活性劑被釋放 到組織。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，醫(yī)療裝置被用來治療疼痛，特別是坐骨神經(jīng)痛。該裝置被 放置在治療區(qū)域附近，例如，疼痛區(qū)或痛源區(qū)，例如，神經(jīng)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)或多 個(gè)裝置，作為一個(gè)棒或一系列棒被植入到痛點(diǎn)或痛源附近(例如，神經(jīng)附近)。當(dāng)該醫(yī)療裝置是一種藥物儲(chǔ)倉(cāng)時(shí)，在一些實(shí)施方式中，該藥物儲(chǔ)倉(cāng)具有小孔以允 許從儲(chǔ)倉(cāng)釋放藥物。所述藥物儲(chǔ)倉(cāng)允許流體進(jìn)入儲(chǔ)倉(cāng)將藥物置換出去。而所述儲(chǔ)倉(cāng)的小孔 的大小將阻止細(xì)胞不能滲入儲(chǔ)倉(cāng)中。這樣，在一些實(shí)施方式中，儲(chǔ)倉(cāng)不會(huì)成為組織支架并允許組織生長(zhǎng)。相反地，藥物儲(chǔ)倉(cāng)僅僅用作藥物的輸送。在一些實(shí)施方式中，藥物儲(chǔ)倉(cāng)上的小 孔小于250到500微米。這樣的孔大小將阻止細(xì)胞滲入該藥物儲(chǔ)倉(cāng)并留下支架細(xì)胞。因此， 在這個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)流體進(jìn)入藥物儲(chǔ)倉(cāng)時(shí)，藥物從該藥物儲(chǔ)倉(cāng)中洗脫，但是細(xì)胞不能進(jìn)入 其中。在一些具有少的或沒有小孔的實(shí)施方式中，通過酶的作用、通過水解作用、和/或通 過人體內(nèi)其他類似的機(jī)理，藥物從該藥物儲(chǔ)倉(cāng)中洗脫。植入物可以通過多種方法中的任意一種放置到組織的附近。在一個(gè)實(shí)施方式中， 通過插管將該醫(yī)療裝置送入對(duì)象內(nèi)，例如，針。這樣做的好處是不需要切開或開放的外科手 術(shù)，從而減少了創(chuàng)傷。在另一個(gè)實(shí)施方式中，通過一個(gè)開放的切口將該醫(yī)療裝置送入對(duì)象 內(nèi)。對(duì)于治療疾病，例如，術(shù)后疼痛，該醫(yī)療裝置可以在外科手術(shù)后被植入。所述醫(yī)療裝置 可以在手術(shù)結(jié)束后外科切口縫合前被植入。一旦在生理狀態(tài)下被植入對(duì)象，所述裝置將在一段時(shí)間內(nèi)釋放生物活性劑。例如， 該被植入的醫(yī)療裝置釋放生物活性劑，以便在該醫(yī)療裝置被植入對(duì)象內(nèi)20天、30天、40天、 50天、60天、70天、80天、甚至90天后，不到50%的生物活性劑被洗脫。優(yōu)選地，在該醫(yī)療 裝置被植入對(duì)象內(nèi)20天、30天、40天、50天、60天、70天、80天、90天、100天、110天、甚至 120天后，不到80%的生物活性劑被洗脫。若所述聚合物和醫(yī)療裝置的全部其他組分是生物可降解的，所述醫(yī)療裝置可以只 是降解或被對(duì)象再吸收，從而不需要移出。若所述聚合物或醫(yī)療裝置的其他任意組分是生 物穩(wěn)定的，當(dāng)生物活性劑被輸送后則需要將其移出。通過下述實(shí)施例闡述本發(fā)明。需要理解的是下列具體實(shí)施例、材料、用量和步驟根 據(jù)本文所闡明的發(fā)明的范圍和精神進(jìn)行廣義的解釋。
實(shí)施例制備藥物裝載片的比較方法材料具有85 15的丙交酯與乙交酯的摩爾比和0.70的特性粘度的聚(d，1丙交 酯-co-乙交酯)(PLGA8515)和酯封端聚合物鏈末端(esterend capped polymer chain ends)購(gòu)自 Lakeshore B iomaterials (Birmingham, AL)。鹽酸可樂定購(gòu)自(Gardena, CA)。 甲醇和丙酮購(gòu)自Sigma-Aldrich。實(shí)施例1-制備噴霧干燥過的鹽酸可樂定將鹽酸可樂定溶于甲醇，形成12% (w/w)的溶液。將所述溶液在Buchi B-290袖 珍型噴霧干燥器(Buchi Laboratorium AG, Switzerland)中使用 120kHz 的 Sono-Tek 超聲 噴嘴(Sono-Tek Corp.，Milton, NY)噴霧干燥。加工參數(shù)設(shè)定如下入口溫度(70°C )、抽 氣器(80% )、氮?dú)馊肟?50mm)、噴霧流速(80mL/h)和超聲波發(fā)生器(0. 8瓦)。噴霧干燥 過的粉末被收集，并在70°C和15mmHg真空度下另外干燥24小時(shí)。實(shí)施例2-制備噴霧干燥過的鹽酸可樂定/PLGA8515將鹽酸可樂定和PLGA8515單獨(dú)溶于丙酮，形成2% (w/w)的溶液。將10%的鹽酸 可樂定溶液和90%的PLGA8515溶液的混合溶液在Buchi噴霧干燥器中噴霧干燥。加工參 數(shù)設(shè)定如下入口溫度(60°C )、抽氣器(80% )、氮?dú)馊肟?50mm)、噴霧流速(80mL/h)和超 聲波發(fā)生器(0. 8瓦)。噴霧干燥過的粉末被收集，并在30°C和15mmHg真空度下另外干燥
1924小時(shí)。實(shí)施例3-制備熔融擠出的棒制備具有不同的鹽酸可樂定制備方法的三種制劑，用于熔融擠出。第一制劑含使 用具有80微米的網(wǎng)篩過濾器的RetschOtetsch GmbH, Germany)轉(zhuǎn)子研磨器研磨成粉末的 PLGA8515和直接來自廠商的鹽酸可樂定。第二制劑含研磨的PLGA8515和來自實(shí)施例1的噴 霧干燥過的鹽酸可樂定。第三制劑含來自實(shí)施例2的噴霧干燥過的鹽酸可樂定/PLGA8515。 每個(gè)制劑包含10% (w/w)的鹽酸可樂定和90% (w/w)的PLGA8515。制劑在送入雙螺桿擠 壓機(jī)(Thermo Fischer Scientific,ffaltham,MA)之前先用調(diào)刀進(jìn)行干拌，所述擠壓機(jī)設(shè)定 為120°C和30RPM。所述棒從直徑為0. 75mm的模具中擠出。顯微鏡分析使用ULVAC-PHI TRIFT III 儀器(Chanhassen MN)對(duì)實(shí)施例 3 的棒進(jìn)行 T0F-SIMS 數(shù)據(jù)采集。在分析過程中，該儀器采用一種質(zhì)量過濾的22keV Au+液態(tài)金屬離子源，其在 600pA DC條件下操作。原離子束脈沖的頻率為11kHz，脈沖寬度為12ns。原離子的總劑量 被維持在1013個(gè)離子/cm2的靜態(tài)極限(static limit)之下；因此，分析深度小于2nm。通 過溢流過表面，低能電子被用于電荷補(bǔ)償。采集所有試樣的正負(fù)離子“原始”數(shù)據(jù)文件。每 個(gè)棒的外表面被直接進(jìn)行分析。用刀片將棒切開，每個(gè)棒的橫截面也都進(jìn)行分析。實(shí)施例4-體外藥物洗脫試騎用刀片將實(shí)施例3中的棒切成長(zhǎng)1mm、直徑 1mm。將20mg的片放在20mL閃爍管 中進(jìn)行藥物洗脫試驗(yàn)。片被放入10mL的pH 7. 4的磷酸鹽緩沖鹽水(Hyclone，0. 0067M)中， 溫度為37°C并伴隨溫和的攪拌。在預(yù)先選定的時(shí)間，將緩沖劑移出進(jìn)行分析并換上新鮮的 緩沖介質(zhì)。用 Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, CA)讀板器,在 226nm 對(duì)藥 物含量進(jìn)行定量。結(jié)果圖2顯示的是實(shí)施例3中制備的含有藥物的PLGA8515片中鹽酸可樂定體外洗脫 速率的對(duì)比。來自實(shí)施例3的含有研磨成粉狀的PLGA8515和直接來自廠商的鹽酸可樂定的 第一制劑用三角形表示。該藥物儲(chǔ)倉(cāng)或裝置在40天的時(shí)間內(nèi)釋放可樂定，每10天釋放其 藥物裝載量的約5到10%或每天釋放其藥物裝載量的約0. 25%到2%。藥物儲(chǔ)倉(cāng)中70% 的藥物在40天內(nèi)被釋放。累積釋放％ (也叫做理論洗脫藥物％)是通過測(cè)量重量除以理 論重量得到的釋放藥物的測(cè)量量。從而在第0天和隨后的數(shù)天中稱量該藥物儲(chǔ)倉(cāng)以獲得如 圖所示的累積釋放％。該第一制劑是噴霧干燥過的并且所述聚合物并未進(jìn)行隨后的研磨。該洗脫圖用菱 形表示。第一制劑的釋放速率比第二制劑的快，因?yàn)榕c第二制劑相比，第一制劑中的一些粒 子是球形的且其粒子大小小于100微米。含有研磨的PLGA8515和來自實(shí)施例1的噴霧干 燥過的鹽酸可樂定的第二制劑用正方形表示。該藥物儲(chǔ)倉(cāng)或裝置在約120天的時(shí)間內(nèi)釋放 可樂定，每10天釋放其藥物裝載量的約5到10%或每天釋放其藥物裝載量的約0. 25%到 2%。所述釋放在約20到90天的時(shí)間內(nèi)是非常一致的，其中約40%的藥物被釋放。藥物儲(chǔ) 倉(cāng)中90%的藥物在120天內(nèi)被從藥物儲(chǔ)倉(cāng)釋放。對(duì)所述聚合物進(jìn)行的研磨形成了更多不規(guī) 則形狀的粒子。該第二制劑中的一些粒子大小大于100微米，并且，總體而言，第二制劑的 釋放比第一和第三制劑的慢。這是令人驚訝的，因?yàn)槿藗兺ǔＵJ(rèn)為大的粒子會(huì)首先進(jìn)入到溶液中因而藥物會(huì)更快的從聚合物中釋放出來。而此處的大的粒子延緩了釋放。含有來自 實(shí)施例2的噴霧干燥的鹽酸可樂定/PLGA8515(沒有研磨)的第三制劑用菱形表示。與第 一和第二制劑相比，這個(gè)藥物儲(chǔ)倉(cāng)的釋放速度更快，其中在30天內(nèi)90%的藥物被釋放。該 藥物儲(chǔ)倉(cāng)也具有團(tuán)注效應(yīng)(bolus effect)，其中，儲(chǔ)倉(cāng)中多達(dá)約45%的藥物在5天內(nèi)被釋 放。這些制劑中藥物被均勻的分布在聚合物基質(zhì)中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過控制藥物粉末的 粒子大小分布，在所述聚合物基質(zhì)中的藥物分布更均勻并且是可控的。圖3a、3b和3c顯示的是如實(shí)施例3中所述的通過ToF_SIMS分析得到的所述聚合 物片中的藥物分布。圖3a表示的是實(shí)施例3中含有如實(shí)施例2中所述的噴霧干燥過的鹽 酸可樂定/PLGA(沒有研磨)的制劑。圖3b表示的是實(shí)施例3中含有如實(shí)施例1所述的噴 霧干燥過的鹽酸可樂定和研磨成粉末的PLGA的制劑。圖3c表示的是實(shí)施例3中含有研磨 成粉末的PLGA和直接來自廠商的鹽酸可樂定的制劑。通過對(duì)比圖2中所示的藥物釋放速 率和圖3a、3b和3c中所示的藥物分布，可以看出藥物粒子大小對(duì)釋放的影響。每個(gè)載片均 顯示出在全部聚合物中的均勻分布，因?yàn)椴淮嬖谥伙@示出聚合物的空隙和袋。如圖3a中 所示，在具有噴霧干燥過的可樂定-HC1/PLGA8515的片中發(fā)現(xiàn)的小藥物粒子最快地釋放藥 物，而如圖3b中所示，制劑，其中藥物是噴霧干燥過的且具有研磨過的聚合物和更大的藥 物粒子(相比于3a)的制劑在最長(zhǎng)的時(shí)間期間內(nèi)釋放藥物。噴霧干燥加工使得一些粒子具 有球形的形狀，而研磨加工使一些粒子具有不規(guī)則形狀或粗糙表面。具有更大粒子大小的 制劑(在圖2中用瓶裝(bottle)表示)比噴霧干燥過的制劑(沒有研磨過的聚合物)釋 放的慢。這是令人驚訝的，因?yàn)槿藗儠?huì)認(rèn)為進(jìn)入到溶液中的粒子越大，藥物從聚合物中釋放 的速率會(huì)更快。如圖3c所示，如通過分析圖像所測(cè)定，使用直接來自廠商的鹽酸可樂定的制劑具 有一些非常大的藥物顆粒(> 100微米)和大的粒子大小分布(5-150微米)。兩種噴霧干 燥的制劑具有非常緊密的粒子大小分布。如通過分析圖像(圖3a)所測(cè)定，噴霧干燥的鹽 酸可樂定/PLGA8515制劑的藥物粒子大小分布為約1到5微米。如通過分析圖像(圖3b) 所測(cè)定，噴霧干燥的鹽酸可樂定/研磨的PLGA8515制劑的藥物粒子大小分布為約10到20 微米。具有更大的粒子大小的噴霧干燥的制劑，從聚合物中釋放藥物的速率更慢。這是令人 驚訝的，因?yàn)槿藗兺J(rèn)為進(jìn)入到溶液中的粒子越大，藥物從聚合物中釋放的速率會(huì)更快。用于受控的長(zhǎng)期藥物釋放的10% (w/w)鹽酸可樂定制劑的最佳藥物粒子大小的 范圍被確定為10-20微米。與其他制劑相比，該制劑具有最低的第一天藥物突釋和長(zhǎng)時(shí)間 的藥物釋放。藥物裝載片比較制劑材料具有85 15的丙交酯與乙交酯的摩爾比和0.70的特性粘度的聚(d，1丙交 酯-co-乙交酯)(PLGA8515)和酯封端聚合物鏈末端購(gòu)自Lakeshore Biomaterials。聚 (d，1交酯)(PLA)具有0. 76的特性粘度，并且酯封端聚合物鏈末端同樣購(gòu)自Lakeshore Biomaterials.按照如實(shí)施例1所述的相似的方式制備噴霧干燥的鹽酸可樂定。實(shí)施例5-制備熔融擠出的棒制備分別裝載有5% (w/w)、10% (w/w)和20% (w/w)的鹽酸可樂定藥物的三種制劑，用于與PLGA8515共同熔融擠出和與PLA共同熔融擠出(一共六種制劑)。每個(gè)制劑含有 使用帶有80微米網(wǎng)篩過濾器的RetschOtetsch GmbH, Germany)轉(zhuǎn)子研磨器研磨成粉末的 聚合物和如實(shí)施例1中所述的噴霧干燥的鹽酸可樂定。所有的制劑在送入Haake Mini-Lab 雙螺桿擠壓機(jī)(Thermo Fischer Scientific,ffaltham,MA)之前先用調(diào)刀進(jìn)行干拌，所述擠 壓機(jī)設(shè)定為120°C和30RPM。所述棒從直徑為0. 75mm的模具中擠出，用手拉以獲得最終 0. 7到0. 8mm的直徑。顯微鏡分析使用ULVAC-PHI TRIFT III儀器(Chanhassen MN)對(duì)實(shí)施例5中的材料進(jìn)行 T0F-SIMS數(shù)據(jù)采集。在分析過程中，該儀器采用一種質(zhì)量過濾的22keV Au+液態(tài)金屬離子 源，其在600pADC條件下操作。原離子束脈沖的頻率為11kHz，脈沖寬度為12ns。原離子的 總劑量被維持在1013個(gè)離子/cm2的靜態(tài)極限之下；因此，分析深度小于2nm。通過溢流過表 面，低能電子被用于電荷補(bǔ)償。采集所有試樣的正負(fù)離子“原始”數(shù)據(jù)文件。每個(gè)棒的外表 面被直接進(jìn)行分析。用刀片將棒切開，每個(gè)棒的橫截面也都進(jìn)行分析。實(shí)施例6-體外藥物洗脫試騎將實(shí)施例5的棒用刀片切成0. 75mm, 1. 5mm和3. 0mm長(zhǎng)，取決于20 %、10 %和5 %的 相應(yīng)藥物裝載量。分別將每個(gè)配方的10個(gè)片放入20mL閃爍管中進(jìn)行藥物洗脫試驗(yàn)。所述 片被放入5mL的pH 7. 4的磷酸鹽緩沖鹽水(Hyclone，0. 0067M)中，溫度為37°C并伴隨溫和 的攪拌。在預(yù)先選定的時(shí)間，將緩沖劑移出進(jìn)行分析并換上新鮮的緩沖介質(zhì)。用Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, CA)讀板器，在 226nm 對(duì)藥物含量進(jìn)行定量。結(jié)果圖4顯示的是實(shí)施例5中制備的含有藥物的片中鹽酸可樂定體外洗脫速率的對(duì) 比。來自實(shí)施例5中的含有PLGA8515作為載體聚合物的制劑用白色數(shù)據(jù)點(diǎn)表示，而來自實(shí) 施例5中的含有PLA作為載體聚合物的制劑用黑色數(shù)據(jù)點(diǎn)表示。含有20%裝載量的鹽酸 可樂定的制劑用三角形表示，含有10%裝載量的鹽酸可樂定的制劑用正方形表示，而含有 5%裝載量的鹽酸可樂定的制劑用菱形表示。在DL PLA中含有20%鹽酸可樂定或在PLGA8515中含有20%可樂定的制劑在約 120天的時(shí)間段內(nèi)釋放了約90 %的可樂定，在最初的幾天內(nèi)釋放了約20 %和在約20天內(nèi)釋 放了約80%。該釋放在約30到120天內(nèi)是非常線性的或一致的。高的藥物裝載量(20%) 導(dǎo)致在測(cè)量時(shí)間段內(nèi)有更多的藥物從儲(chǔ)倉(cāng)中被釋放。在DL PLA中含有10%鹽酸可樂定或在PLGA8515中含有10%可樂定的制劑在約 120天的時(shí)間段內(nèi)釋放了約85 %的可樂定，在最初的幾天內(nèi)釋放了約10-15 %，然后在約40 天內(nèi)釋放了約60%。該釋放在約60到120天內(nèi)是非常線性的或一致的。與20%藥物裝載 量相比，在測(cè)量時(shí)間段內(nèi)，10%的藥物裝載量使更少的藥物從儲(chǔ)倉(cāng)中被釋放。在PLGA8515中含有5%鹽酸可樂定的制劑在120天的時(shí)間段內(nèi)釋放了約70%的 可樂定，在最初的幾天內(nèi)釋放了約10%，然后在80到100天內(nèi)釋放了約12%到70%。與 10%或20%的藥物裝載量相比，在測(cè)量時(shí)間段內(nèi)，5%的藥物裝載量使更少的藥物從儲(chǔ)倉(cāng)中 被釋放。在DLPLA中含有5%鹽酸可樂定的制劑在120天的時(shí)間段內(nèi)釋放了約55%的可樂 定，在最初的幾天內(nèi)釋放了約5%，然后每5到10天釋放約5%到約10%。與10%或20% 的藥物裝載量相比，在測(cè)量時(shí)間段內(nèi)，5%的藥物裝載量使更少的藥物從儲(chǔ)倉(cāng)中被釋放，并且相對(duì)于5%可樂定PLGA 8515制劑在第90天時(shí)開始形成峰值，在釋放方面逐漸增加。圖5a、5b、5c和5d顯示的是如實(shí)施例5所述通過ToF_SIMS分析得到的聚合物片 劑或藥物儲(chǔ)倉(cāng)中的藥物分布。圖5a表示的是含有5%的鹽酸可樂定和95%的PLA的制劑， 圖5b表示的是含有10%的鹽酸可樂定和90%的PLA的制劑，圖5c表示的是含有5%的鹽 酸可樂定和95%的PLGA8515的制劑，以及圖5d表示的是含有10%的鹽酸可樂定和90% 的PLGA8515的制劑。對(duì)比圖4中顯示的藥物釋放速率和圖5a、5b、5c和5d中顯示的藥物 分布可知，噴霧干燥的藥物均勻的分布在所有的聚合物基質(zhì)中，這表明聚合物組分對(duì)于藥 物分布具有很小的依賴性，甚至沒有依賴性。如在實(shí)施例4中的情況，通過分析圖像可知， 聚合物基質(zhì)中的藥物具有直徑為大約10-20微米的粒子大小。洗脫和成像結(jié)果表明可以通 過改變藥物裝載量和/或聚合物組分來調(diào)控藥物的釋放。粒子被均勻的分布在整個(gè)聚合物 中。噴霧干燥加工使得一些粒子具有球形的形狀。實(shí)施例7MM具有0.76的特性粘度的聚(d，1交酯)和酯封端聚合物鏈末端也購(gòu)自 Lakeshore Biomaterials。鹽酸可樂定購(gòu)自 Spectrum Chemicals,并且用 Micron Technologies (Exton, PA)噴射研磨成不同大小的粒子。然后將噴射研磨過的鹽酸可樂定 篩分成10到50微米和< 5微米的最終粒子大小。方法制備熔融擠出的棒制備分別裝載有5% (w/w)U0% (w/w)的鹽酸可樂定藥物以及藥物粒子大小分別 為10到50微米和< 5微米的四種制劑，用于與PLA共同熔融擠出。每個(gè)制劑中均包含使用 帶有80微米網(wǎng)篩過濾器的RetschOtetsch GmbH, Germany)轉(zhuǎn)子研磨器研磨成粉末的聚合 物和噴射研磨的鹽酸可樂定。制劑在投入Haake Mini-Lab雙螺桿擠壓機(jī)(Thermo Fischer Scientific, ffaltham, MA)之前先用調(diào)刀進(jìn)行干拌，所述擠壓機(jī)設(shè)定為120°C和30RPM。所 述棒從直徑為0. 50mm的模具中擠出，用手拉以獲得最終 0. 5到0. 6mm的直徑。顯微鏡分析通過切片試樣的掃描電子顯微照片(SEM)來分析裝有藥物的棒的形態(tài)。為 了制備試樣，棒被冷卻到6攝氏度，并用玻璃或金剛石刀片(Microstar MSI Cryo U1 tramicrotome,Huntsvi 11 e,TX)切片。然后在棒的切片斷面上濺射涂布Au和Pd以形成 用于SEM成像的導(dǎo)電表面。SEM(JE0L JSM_5900LV，Peabody，MA)在10kV運(yùn)行，得到不同放 大率的多幅顯微照片。獲得整個(gè)棒的全景圖，以評(píng)價(jià)宏觀特征。獲取其他更高放大倍率的 圖像以揭示試樣的細(xì)節(jié)特征。當(dāng)對(duì)該體系成像時(shí)，反向散射成像是最為有用的，因?yàn)楹珻1 藥物與低原子量的聚合物形成了顯著的反差。體外藥物洗脫試驗(yàn)用刀片將棒切成4mm長(zhǎng)，并放置在20mL閃爍管進(jìn)行藥物洗脫試驗(yàn)。片劑被放 入1. 7mL pH 7. 4的磷酸鹽緩沖鹽水(Hyclone，0. 00067M)中，溫度為37°C并伴隨溫和的 攪拌。在預(yù)先選定的時(shí)間，將緩沖劑移出進(jìn)行分析并換上新鮮的緩沖介質(zhì)。用Molecular DevicesSpectraMax M2 (Sunnyvale, CA)讀數(shù)板在226nm對(duì)藥物含量進(jìn)行定量。藥物粒子大小
鹽酸可樂定被分散在丙酮中形成不透明的懸浮液( 10mg/4mL)。用移液管將 懸浮液吸取至 Horiba Instruments Partica LA-950LaserDifraction Particle Size Analyzer的分液比色皿座(fraction cell holder)中，直到透射％達(dá)到80-90%。圖6是比較實(shí)施例7中制備的含有藥物的片劑中鹽酸可樂定體外釋放速率的圖。 實(shí)施例7中含95%作為載體聚合物的PLA和5%粒子大小小于5微米的鹽酸可樂定的制劑 用正方形表示。可樂定粒子被噴射研磨過，使得其具有隨機(jī)形狀(例如，一些不規(guī)則表面粒 子，一些光滑粒子)。這一制劑中所含有的可樂定粒子非常小，其大小小于5微米，這使得藥 物能夠從聚合物中快速釋放。約10%的藥物在7天內(nèi)被釋放，約35%的藥物在14天內(nèi)被 釋放，約60%的藥物在21天內(nèi)被釋放和約70%的藥物在28天內(nèi)被釋放。第28天到第56 天的釋放是近乎線性的。在56天內(nèi)，幾乎80%的藥物從聚合物中被釋放?？傮w而言，在測(cè) 量時(shí)間段內(nèi)，與具有10到50微米的大的粒子大小相比，小的粒子大小使得藥物更快的從聚 合物(例如，儲(chǔ)倉(cāng))中被釋放出來。實(shí)施例7中含有95%作為載體聚合物的PLA和具有10到50微米的粒子大小的 5%鹽酸可樂定的制劑用三角形表示?？蓸范Ｗ邮菄娚溲心サ模沟闷渚哂须S機(jī)形狀(例 如，一些不規(guī)則表面粒子，一些光滑粒子)。這一制劑中的可樂定粒子是小的——約10到 50微米，這使得藥物能夠從聚合物中快速釋放，但是不會(huì)像具有小于5微米的制劑中那么 快。約15%的藥物在2天內(nèi)被釋放，約20%的藥物在14天內(nèi)被釋放，約35%的藥物在21 天內(nèi)被釋放，約45%的藥物在28天內(nèi)被釋放。第42天到第56天的釋放是近乎線性的。約 60%的藥物在56天內(nèi)從聚合物中被釋放。總體而言，在測(cè)量時(shí)間段內(nèi)，與具有小于5微米 的小的粒子大小相比，大的粒子大小導(dǎo)致藥物更為緩慢的從聚合物(例如，儲(chǔ)倉(cāng))中被釋放 出來。圖7是比較實(shí)施例7中制備的含有藥物的片劑中鹽酸可樂定體外釋放速率的圖。 實(shí)施例7中含90%作為載體聚合物的PLA和10 %粒子大小小于5微米的鹽酸可樂定的制劑 用空心正方形表示?？蓸范Ｗ邮菄娚溲心ミ^的，使得具有隨機(jī)形狀(例如，一些不規(guī)則表 面粒子，一些光滑粒子)。這一制劑具有10%的可樂定裝載量和非常小的可樂定粒子，其大 小小于5微米，與圖6中的制劑相比，這一制劑使得藥物能夠在更短的時(shí)間段內(nèi)快速的從聚 合物中釋放出來。約10%的藥物在3天內(nèi)被釋放，約30%的藥物在7天內(nèi)被釋放，約62% 的藥物在14天內(nèi)被釋放和約80%的藥物在28天內(nèi)被釋放。第28天到第56天的釋放是近 乎線性的。約80%的藥物在56天內(nèi)被從聚合物釋放。總體而言，在測(cè)量時(shí)間段內(nèi)，與具有 10到50微米的大的粒子大小相比，小的粒子大小使得藥物能夠快速的從聚合物(例如，儲(chǔ) 倉(cāng))中釋放出來。實(shí)施例7中含有90%作為載體聚合物的PLA和10%的具有10到50微米粒子大 小的鹽酸可樂定的制劑用空心三角形表示。這一制劑具有10%的可樂定裝載量并且可樂定 粒子具有10到50微米的粒子大小，這使得藥物快速的從聚合物中被釋放。約12%的藥物 在2天內(nèi)被釋放，約30%的藥物在14天內(nèi)被釋放，約60%的藥物在28天內(nèi)被釋放，約80% 的藥物在56天內(nèi)被釋放。第49天到第56天的釋放是近乎線性的?？傮w而言，在測(cè)量時(shí)間 段內(nèi)，與其他制劑的具有小于5微米的非常小的粒子大小相比，較大的粒子大小導(dǎo)致藥物 較為緩慢的從聚合物(例如，儲(chǔ)倉(cāng))中被釋放。這是令人驚訝的，因?yàn)槿藗兺ǔＵJ(rèn)為進(jìn)入溶 液中的粒子越大，藥物從聚合物中釋放的速度就越快。
24
圖8顯示的是加入聚合物之前實(shí)施例7中的制劑的粒子大小分布柱形圖。空心柱 表示的是10到50微米大小的可樂定粒子，而陰影柱表示的是小于5微米的可樂定粒子大 小。如圖9所示，加入聚合物之后，粒子大小仍在該范圍內(nèi)。圖9顯示的是通過掃描電子顯微照相分析得到的實(shí)施例7中制造的聚合物片劑中 的藥物分布。左上方板塊表示的是含有95%的作為載體聚合物的PLA和5%的粒子大小小 于5微米的鹽酸可樂定。左下方板塊含有95%的作為載體聚合物的PLA和5%的粒子大小 為10-50微米的鹽酸可樂定。右上方板塊表示的是含有90%的作為載體聚合物的PLA和 10%的粒子大小小于5微米的鹽酸可樂定。右下方板塊含有90%的作為載體聚合物的PLA 和5%的粒子大小為10-50微米的鹽酸可樂定。即使在加工后，不同制劑的可樂定大小差異 一致，小于5微米和在10-50微米之間?？蓸范Ｗ泳鶆虻姆植荚谡麄€(gè)聚合物中。實(shí)施例8制備藥物裝載片的比較方法藥物粒子大小將鹽酸可樂定懸浮在丙酮中，形成不透明的懸浮液( 10mg/4mL)。用移液管吸 取該懸浮液至 Horiba Instruments Partica LA-950LaserDifraction Particle Size Analyzer的分液比色皿座中，直到透射％達(dá)到80-90 %。圖10顯示的是加入聚合物前實(shí)施例3的制劑中可樂定的粒子大小分布柱形圖?？?心柱表示的是用于噴霧干燥的研磨的PLGA 8515制劑中的直接來自廠商的可樂定的粒子 大小(圖2中用“瓶裝”表示)，而陰影柱表示的是用于噴霧干燥的研磨的PLGA 8515制劑 中的可樂定的粒子大小。根據(jù)上文給出的發(fā)明詳述和實(shí)施例，可以理解，本發(fā)明的多個(gè)目的被實(shí)現(xiàn)。本文給出的解釋和舉例說明意在使其他本領(lǐng)域技術(shù)人員了解本發(fā)明、發(fā)明的原理 和其具體應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)具體應(yīng)用的需要以各種形式修改和應(yīng)用本發(fā)明。 因此，本發(fā)明的具體實(shí)施方式
不能視為對(duì)本發(fā)明的窮舉或限制。
權(quán)利要求
一種可移植的醫(yī)療裝置，包括至少一種生物可降解聚合物，其量占所述可移植的醫(yī)療裝置的約2-99重量％；至少一種生物活性劑，其量占所述可移植的醫(yī)療裝置的約1-60重量％，其中所述生物活性劑被以粒子的形式放置在該組分中，并且至少80％的所述粒子具有直徑為5-50微米的粒子大小。
2.如權(quán)利要求1所述的可移植的醫(yī)療裝置，其中所述可移植的醫(yī)療裝置提供了洗脫 圖，其中當(dāng)所述可移植的醫(yī)療裝置在生理狀態(tài)下植入對(duì)象體內(nèi)30天后，少于50%的所述生 物活性劑被洗脫。
3.如權(quán)利要求2所述的可移植的醫(yī)療裝置，其中所述可移植的醫(yī)療裝置提供了洗脫 圖，其中當(dāng)所述可移植的醫(yī)療裝置在生理狀態(tài)下植入對(duì)象體內(nèi)40天后，少于50%的所述生 物活性劑被洗脫。
4.如權(quán)利要求3所述的可移植的醫(yī)療裝置，其中所述可移植的醫(yī)療裝置提供了洗脫 圖，其中當(dāng)所述可移植的醫(yī)療裝置在生理狀態(tài)下植入對(duì)象體內(nèi)50天后，少于50%的所述生 物活性劑被洗脫。
5.如權(quán)利要求4所述的可移植的醫(yī)療裝置，其中所述可移植的醫(yī)療裝置提供了洗脫 圖，其中當(dāng)所述可移植的醫(yī)療裝置在生理狀態(tài)下植入對(duì)象體內(nèi)70天后，少于50%的所述生 物活性劑被洗脫。
6.如權(quán)利要求1所述的可移植的醫(yī)療裝置，其中所述可移植的醫(yī)療裝置提供了洗脫 圖，其中當(dāng)所述可移植的醫(yī)療裝置在生理狀態(tài)下植入對(duì)象體內(nèi)60天后，少于80%的所述生 物活性劑被洗脫。
7.如權(quán)利要求6所述可移植的醫(yī)療裝置，其中所述可移植的醫(yī)療裝置提供了洗脫圖， 其中當(dāng)所述可移植的醫(yī)療裝置在生理狀態(tài)下植入對(duì)象體內(nèi)100天后，少于80%的所述生物 活性劑被洗脫。
8.如權(quán)利要求1所述的可移植的醫(yī)療裝置，其中所述生物活性劑是可樂定。
9.如權(quán)利要求1所述的可移植的醫(yī)療裝置，其中所述生物活性劑選自鹽酸可樂定、膚 輕松、地塞米松和舒林酸。
10.如權(quán)利要求1所述的可移植的醫(yī)療裝置，其中所述聚合物選自聚(丙交酯-co-乙 交酯)、聚交酯、聚原酸酯及其組合。
11.如權(quán)利要求所述的可移植的醫(yī)療裝置，其中所述聚合物具有無定形態(tài)并且所述生 物活性劑具有結(jié)晶形態(tài)。
12.如權(quán)利要求1所述的可移植的醫(yī)療裝置，其中所述可移植的醫(yī)療裝置的形狀為圓 柱形的棒。
13.如權(quán)利要求1所述的可移植的醫(yī)療裝置，其中所述生物活性劑的量為約5-15重量％。
14.如權(quán)利要求13所述的可移植的醫(yī)療裝置，其中所述生物活性劑的量為約8-12重量％。
15.如權(quán)利要求1所述的可移植的醫(yī)療裝置，其中至少80%的所述生物活性劑粒子具 有直徑為10到20微米的粒子大小。
16.如權(quán)利要求1所述的可移植的醫(yī)療裝置，其中至少90%的所述生物活性劑粒子具有直徑為10到20微米的粒子大小。
17.如權(quán)利要求1所述的可移植的醫(yī)療裝置，其中所述可移植的醫(yī)療裝置是用來治療 疼痛的藥物儲(chǔ)倉(cāng)。
18. —種制造可移植的醫(yī)療裝置的方法，所述方法包括提供生物活性劑粉末，其中至少80%的粒子具有直徑為5到50微米的粒子大小； 提供聚合物粉末；將所述生物活性劑和聚合物粉末混合形成粉末混合物； 將所述粉末混合物混融形成熔融混合物；和 將所述熔融混合物擠出，形成所述可移植的醫(yī)療裝置。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述生物活性劑在上述步驟之前是噴霧干燥過 的，噴霧干燥的步驟包括將所述生物活性劑與液態(tài)載體結(jié)合；和將所述結(jié)合的液態(tài)載體和生物活性劑在足夠使得到的生物活性劑粒子具有直徑為約5 到50微米的平均粒子大小的條件下噴霧干燥。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述生物活性劑是鹽酸可樂定。
21.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述生物活性劑占所述可移植的醫(yī)療裝置的約 1-60重量％。
22.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述聚合物選自聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚交 酯、聚原酸酯及其組合。
23.如權(quán)利要求18所述的方法，其中至少90%的所述生物活性劑的粒子具有直徑為約 10到50微米的粒子大小。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中至少90%的所述生物活性劑的粒子具有直徑為約 20到30微米的粒子大小。
25. —種將生物活性劑輸送到組織的方法，所述方法包括 將權(quán)利要求1的醫(yī)療裝置放置到組織附近；和使所述醫(yī)療裝置將所述生物活性劑輸送到所述組織。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述醫(yī)療裝置作為棒被植入到坐骨神經(jīng)的附近。
27.如權(quán)利要求25所述的方法，其中多個(gè)醫(yī)療裝置被植入。
28.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述植入物通過插管輸送被放置到所述組織的附近。
29.一種藥物儲(chǔ)倉(cāng)，包括至少一種生物可降解聚合物，其量占所述藥物儲(chǔ)倉(cāng)的約80-95重量％，其中所述生物 可降解聚合物選自聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚交酯、聚原酸酯和其組合；可樂定或其衍生物，其量占所述藥物儲(chǔ)倉(cāng)的約5-20重量％，其中所述可樂定或其衍生 物作為粒子被放置在所述藥物儲(chǔ)倉(cāng)中，并且至少80%的粒子具有直徑為10到20微米的粒 子大小。
30.一種制造藥物儲(chǔ)倉(cāng)的方法，所述方法包括提供可樂定或其衍生物的粉末，其中至少80%的粒子具有直徑為10到20微米的粒子 大小；提供聚合物的粉末，其中所述聚合物選自聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚交酯、聚原酸酯和其組合；將所述可樂定或其衍生物和聚合物粉末混合，形成粉末混合物； 將所述粉末混合物混融，形成熔融混合物；和 將所述熔融混合物擠出，形成所述藥物儲(chǔ)倉(cāng)。
31.一種將可樂定或其衍生物輸送到組織的方法，所述方法包括 將權(quán)利要求29的藥物儲(chǔ)倉(cāng)放置到組織的附近；和使所述藥物儲(chǔ)倉(cāng)將所述可樂定或其衍生物輸送到所述組織。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述可樂定是鹽酸可樂定，并且此外，其中當(dāng)所述 藥物儲(chǔ)倉(cāng)被放置到所述組織的附近100天后，少于80%的所述鹽酸可樂定被釋放。
全文摘要
該植入物設(shè)計(jì)是一種藥物裝載的聚合物裝置，例如，棒，設(shè)計(jì)用來控制生物活性劑，例如可樂定或其衍生物，例如鹽酸可樂定，在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)的釋放，例如2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、甚至4個(gè)半月。所述聚合物優(yōu)選生物可降解聚合物，例如聚(丙交酯-co-乙交酯)或聚乳酸/聚交酯。使用藥物如可樂定的鹽酸鹽形式的挑戰(zhàn)在于，控制該高水溶性藥物的釋放使其長(zhǎng)達(dá)4個(gè)半月。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過控制藥物粉末的粒子大小分布，在聚合物基質(zhì)內(nèi)的藥物分布更均勻，并且是可控的。因此，導(dǎo)致藥物快速釋放的大的聚集體可以被消除。
文檔編號(hào)A61K31/4162GK101808620SQ200980100542
公開日2010年8月18日 申請(qǐng)日期2009年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月18日
發(fā)明者P·E·麥克唐納德 申請(qǐng)人:麥德托尼克公司