專利名稱：用可樂定治療手術(shù)后效應(yīng)諸如痙攣狀態(tài)和戰(zhàn)栗的方法
用可樂定治療手術(shù)后效應(yīng)諸如痙攣狀態(tài)和戰(zhàn)栗的方法本申請要求于于2008年4月18日提交的、名稱為“Methods forTreating Post-Operative Effects Such as Spasticity and Shivering withClonidine (用可樂定 治療手術(shù)后效應(yīng)諸如痙攣狀態(tài)和戰(zhàn)栗的方法)”的美國臨時專利申請61/046，192的提交日 期的權(quán)益，該專利申請因此通過參考并入本公開。
背景技術(shù)：
戰(zhàn)栗是溫血動物響應(yīng)早期體溫過低的一種軀體功能。當(dāng)中心體溫下降時，引發(fā)戰(zhàn) 栗反射。重要器官周圍的肌群開始以小的運動震動，以試圖通過消耗能量而產(chǎn)生溫暖。戰(zhàn) 栗可與手術(shù)或手術(shù)后結(jié)果相關(guān)，在這種情況下其被稱為手術(shù)后戰(zhàn)栗。痙攣狀態(tài)是一種不同于切開性或神經(jīng)性疼痛的嚴(yán)重不適。其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)病 癥，在這種病癥中，某些肌肉不斷收縮。這種收縮引起肌肉僵硬或緊縮并可能干擾運動、語 言等；其對于患者而言可能是非常疼痛和令人恐懼的。此外，在手術(shù)后，肌痙攣狀態(tài)可延遲 術(shù)后恢復(fù)并且通常可延長患者的住院期。肌痙攣狀態(tài)可由很多原因產(chǎn)生。例如，其可以是伴隨病癥諸如腦性麻痹的復(fù)發(fā)狀 態(tài)，腦性麻痹源于腦損害。其也可以由環(huán)境扭傷或創(chuàng)傷諸如手術(shù)后伴隨的或偶發(fā)的強(qiáng)加于 身體的應(yīng)力引發(fā)。這種類型的扭傷或創(chuàng)傷不同于其它類型的痙攣狀態(tài)，原因都在于其不是 由腦損害引起的，并且原因在于就其最可能影響的對象而言，其在一定程度上是可預(yù)測的， 最有可能在有限的時間窗內(nèi)發(fā)生，并且其集中在手術(shù)操作部位或附近的部位。已知對來自 腦損害的肌痙攣狀態(tài)的藥物治療包括巴氯芬、地西泮、硝苯呋海因和氯硝西泮。醫(yī)藥職業(yè)已知的另一種用于治療由于腦損害引起的痙攣狀態(tài)的藥物是可樂定， 其作為一種充當(dāng)α -2-腎上腺素能受體激動劑和神經(jīng)受體激動劑的抗高血壓劑而得到 廣泛公認(rèn)。一般而言，可樂定，也被稱為2，6_ 二氯-Ν-2-亞咪唑烷基苯胺(C9H9Cl2N3) (imidazolidinyldenebenzenamine)，可以以下面是化學(xué)結(jié)構(gòu)表示
<formula>formula see original document page 3</formula>然而，迄今為止，作為伴隨外科手術(shù)后的痙攣狀態(tài)的有效治療，其還沒有被認(rèn)識 至IJ，并且該痙攣狀態(tài)不是由于腦損害而是由于對肌肉和神經(jīng)的直接損傷引起的。這種對肌 肉的損傷包括在最小限度侵入性手術(shù)中發(fā)生的肌肉的直接切開以及肌纖維的分離，但是其 不包括切割肌纖維。由于術(shù)后痙攣狀態(tài)的獨特表現(xiàn)以及相對可預(yù)測的風(fēng)險，因此對該病癥的有效治療 存在需要，包括減輕或治療術(shù)后痙攣狀態(tài)的方法和組合屋。手術(shù)的另一副作用是術(shù)后戰(zhàn)栗。 可樂定在降低或消除術(shù)后戰(zhàn)栗方面已經(jīng)顯示功效。用于治療肌痙攣狀態(tài)的長效制劑也將提 供術(shù)后戰(zhàn)栗控制。

發(fā)明內(nèi)容
提供了方法和組合物，其包括可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們被施用以便在 手術(shù)后放松肌肉。如上所述，可樂定作為α-2-腎上腺素能受體激動劑以及神經(jīng)受體激動 劑是公認(rèn)的，并且盡管其最為熟知的是高血壓治療，但是本發(fā)明的優(yōu)勢在于其采用這種已 知的化合物，并且當(dāng)以有效量的制劑施用，特別是以緩釋制劑施用時，其可對手術(shù)偶發(fā)的痙 攣狀態(tài)提供有效治療。根據(jù)一個實施方式，存在用于治療患有與手術(shù)相關(guān)的肌痙攣狀態(tài)的哺乳動物的方 法，所述方法包括在皮膚下面的靶組織部位給予治療有效量的可樂定或其藥學(xué)上可接受的 鹽，以放松該靶組織部位處或其附近的肌肉。根據(jù)另一實施方式，存在用于治療術(shù)后痙攣狀態(tài)和/或戰(zhàn)栗的組合物，所述組合 物包含能夠被施用于外科手術(shù)后部位的有效量的可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)另一實施方式，存在緩釋組合物，其包含在可植入長效制劑中的有效量的可 樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述可樂定以在5-12天或7-10天的期間減輕痙攣狀 態(tài)和/或戰(zhàn)栗的量存在，并且所述可植入長效制劑以促進(jìn)可樂定在所述期間內(nèi)緩釋的量存 在。根據(jù)另一實施方式，存在速釋組合物，其包含在可植入長效制劑中的有效量的可 樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述可樂定以減輕痙攣狀態(tài)和/或戰(zhàn)栗的量存在，并且 所述長效制劑以最初促進(jìn)可樂定速釋的量存在。根據(jù)另一實施方式，存在用于治療患有與手術(shù)相關(guān)的肌痙攣狀態(tài)的哺乳動物的方 法，所述方法包括在皮膚下面的靶部位給予治療有效量的可樂定，以放松該靶部位處或其 附近的肌肉，其中所述治療有效量預(yù)防痙攣狀態(tài)發(fā)作。根據(jù)另一實施方式，存在用于治療患有與手術(shù)相關(guān)的戰(zhàn)栗的哺乳動物的方法，所 述方法包括在皮膚下面的靶部位給予治療有效量的可樂定，其中所述治療有效量預(yù)防戰(zhàn)栗 發(fā)作。手術(shù)例如可以是最低限度侵襲性的或開放的。此外，在一些實施方式中，可樂定是 治療劑的一部分或者作為治療劑的一部分被施用，所述治療劑為緩釋制劑，其可以在5-12 天或7-10天被釋放，并因此在痙攣狀態(tài)可能發(fā)生的期間存在。在一些實施方式中，所述釋 放為每天約8 %至20 %，而在一些實施方式中，所述釋放為每天約5 % -15 %。根據(jù)另一實施方式，存在用于治療哺乳動物的肌痙攣狀態(tài)的方法，其中所述哺乳 動物已經(jīng)在靶部位經(jīng)歷手術(shù)，所述方法包括以劑量用量給予治療有效劑量的可樂定或其藥 學(xué)上可接受的鹽，并且其釋放率曲線足以放松靶部位或其附近的肌肉?？蓸范ɡ缈梢宰鳛殚L效制劑的一部分施用，例如，作為帶狀纖維。可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽也可以與抗炎劑、止痛劑、骨骼肌松弛藥、骨誘導(dǎo)性 合成代謝生長因子、抗分解代謝生長因子或其組合共同給予。在一些實施方式中，可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽在單獨的緩釋制劑中施用，而 在其它實施方式中，其一部分作為懸浮在例如凝膠中的彈丸(單次給藥)被施用以提供速 釋治療劑，而一部分作為緩釋制劑。作為緩釋制劑一部分的有效量的治療劑例如可以被包 封在多種微粒、微球、微囊和/或微纖維中，以提供隨時間的治療劑緩釋。緩釋和速釋制劑可以組合使用并同時被引入身體中，其中速釋制劑首先可用于治療痙攣狀態(tài)。在又一示例性實施方式中，提供了用于將可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽遞送到 皮膚下面的靶組織部位的方法。該方法包括在靶組織部位或其附近插入導(dǎo)管并注射能 夠粘附至靶組織部位的凝膠，所述凝膠包含一種或多種含有有效量可樂定的生物可降 解的長效制劑，其中所述靶組織部位包括椎間盤、脊神經(jīng)根附近的脊椎孔間隙(spinal foraminalspace)、小面(facet)或脊椎管或骨。在另一實施方式中，提供可植入長效制劑。所述長效制劑可包括(i) 一個或多個 速釋層，其在皮膚下面的部位釋放單次給藥劑量的可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(ii) 一個或多個緩釋層，其在5至12天的期間內(nèi)釋放有效量的可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽。各種實施方式的其它特征和優(yōu)勢將在下面的說明書中進(jìn)行部分闡述，并且部分地 根據(jù)說明書其將是顯而易見的，或者可以通過各種實施方式的實踐予以了解。各種實施方 式的目標(biāo)和其它優(yōu)勢將通過特別是在說明書和所附權(quán)利要求書中所指出的要素及組合得 以實現(xiàn)和達(dá)到。附圖簡述部分地，實施方式的其它方面、特征、優(yōu)點和優(yōu)勢就下面的說明書、所附權(quán)利要求 書和附圖而言將是顯而易見的，其中

圖1圖解了在可以是手術(shù)發(fā)生部位的患者內(nèi)的多個常見位置以及含有可樂定的 長效制劑可以被局部施用于此并用于治療痙攣狀態(tài)的位置。圖2圖解了脊柱以及含有可樂定的長效制劑可以被局部施用于此的部位的示意 背面圖。應(yīng)當(dāng)理解，附圖并非按比例繪制。此外，圖中對象之間的關(guān)系可以不是按比例的， 并且實際上關(guān)于尺寸可以具有相反的關(guān)系。附圖意圖使所示每個對象的結(jié)構(gòu)被理解和更清 晰，因此，一些特征可以被放大，以便說明結(jié)構(gòu)的具體特征。發(fā)明詳述出于本說明書和所附權(quán)利要求的目的，除非另外指出，所有表達(dá)成分?jǐn)?shù)量、材料的 百分比或比例、反應(yīng)條件的數(shù)字以及在說明書和權(quán)利要求書中使用的其它數(shù)值，都應(yīng)當(dāng)被 理解為在所有情況下被術(shù)語“約”修飾。因此，除非相反指示，在下面的說明書和所附權(quán)利 要求書中列舉的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可以取決于本發(fā)明要求獲得的期望性質(zhì)而變。絲毫 且并非試圖使等價原則的應(yīng)用限于權(quán)利要求書的范圍，每個數(shù)值參數(shù)至少應(yīng)當(dāng)根據(jù)所報告 的有效數(shù)字的數(shù)目并且通過應(yīng)用常規(guī)舍去技術(shù)進(jìn)行解釋。盡管列舉了數(shù)值范圍和參數(shù)，但是本發(fā)明的寬范圍是近似值，具體實施例中列舉 的數(shù)值盡可能精確地報告。然而，任何數(shù)值固有地含有不可避免地由在其各自試驗測量中 遇到的標(biāo)準(zhǔn)偏差產(chǎn)生的一定誤差。此外，本文公開的所有范圍應(yīng)當(dāng)被理解為包括其中的任 何和所有子范圍。例如，“1到10”的范圍包括最小值1和最大值10(包括1和10)之間的 任何和所有子范圍，也就是說，包括具有最小值等于或大于1和最大值等于或小于10的任 何和所有子范圍，例如5. 5到10。應(yīng)當(dāng)注意，如在本說明書和所附權(quán)利要求書中所使用的，單數(shù)形式“一個(a) ”、“一個(an)”和“該(the)”包括復(fù)數(shù)指代物，除非清楚且明確地限于一個指代物。因此，例如， “長效制劑(a drug d印ot)”的提及包括一個、兩個、三個或多個長效制劑。
現(xiàn)在將詳細(xì)地參考本發(fā)明的一些實施方式，其中的實例在附圖中被闡述。盡管本 發(fā)明結(jié)合圖解的實施方式進(jìn)行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，它們并非意圖使本發(fā)明限于那些實施 方式。相反，本發(fā)明意圖覆蓋可以被所附權(quán)利要求書限定的本發(fā)明包括在內(nèi)所有替換、修改 和等價物。下面的標(biāo)題并不意味著以任何方式限制本公開；在任一標(biāo)題下的實施方式可以結(jié) 合任何其它標(biāo)題下的實施方式使用。當(dāng)本說明書和所附的權(quán)利要求書提到可樂定時，除非另外說明或根據(jù)上下文是顯而易見的，本發(fā)明人也意指可樂定的藥學(xué)上可接受的鹽。在不同的實施方式中，可樂定包括 藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受鹽的一些實例包括那些基本不增加化合物毒性的形成鹽 的酸和堿。一些合適鹽的實例包括堿金屬如鎂、鉀和銨的鹽。無機(jī)酸諸如鹽酸、氫碘酸、氫溴 酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機(jī)酸諸如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、 乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸如對甲苯磺酸等的鹽。示例性制劑可以使用可 樂定的堿式鹽或鹽酸鹽。本文描述的方法和組合物不限于與任何特定手術(shù)結(jié)合使用，而且包括但不限于可 與關(guān)節(jié)鏡手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、開放式后背手術(shù)、口腔手術(shù)等相關(guān)的痙攣狀態(tài)。長效制劑“長效制劑”是其中可樂定被給予身體的組合物。因此，長效制劑可以包括促進(jìn)在 期望部位(例如，椎間盤間隙、脊椎管、患者的組織，特別是在手術(shù)部位或其附近等)植入和 保留的物理結(jié)構(gòu)。長效制劑還包括藥物本身。如本文使用，術(shù)語“藥物”通常意欲指改變患 者的生理的任何物質(zhì)。術(shù)語“藥物”在此可以與術(shù)語“治療劑”、“治療上有效量”和“活性藥 物成分”或“API，，互換使用。應(yīng)當(dāng)理解，除非另外說明，“藥物”制劑可以包括多于一種治療 齊U，其中示例性的治療劑組合包括兩種或多種藥物的組合。藥物提供了用于遞送至部位的 治療劑的濃度梯度。在不同的實施方式中，長效制劑在距離植入部位可達(dá)約Icm至約5cm 的距離處提供最佳藥物濃度梯度的治療劑，并且其包括可樂定?！爸委熒嫌行Я俊被颉坝行Я俊笔沁@樣的量，當(dāng)給予時，該藥物導(dǎo)致生物學(xué)活性改變， 諸如抑制炎癥、減輕或緩解疼痛或痙攣狀態(tài)、通過肌肉松弛改善病癥等。給予患者的劑量 可以作為單劑量或多劑量，這取決于多種因素，包括藥物的施用藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)、給藥 途徑、患者狀態(tài)和特征(性別、年齡、體重、健康、尺寸等)、癥狀程度、并存治療、治療頻率和 期望的效果。在一些實施方式中，制劑被設(shè)計用于速釋。在其它實施方式中，制劑被設(shè)計用 于緩釋。在其它實施方式中，制劑包含一個或多個速釋表面和一個或多個緩釋表面，或通過 使用提供不同釋放曲線的制劑混合物，或者通過使用不同形式的藥物或通過緩釋材料的不 同制劑的混合物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的，緩釋(或“持續(xù)釋放”)制劑是允許有效成 分以期望的速率在一段時間期間例如數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)變成可用的制劑。比較而言，速釋制 劑是立即可用或基本上立即可用的。這兩種類型的制劑可以結(jié)合使用。例如，可樂定的彈 丸或速釋制劑可以被置于手術(shù)部位或其附近，而緩釋制劑也可以被置于相同的部位或其附 近，或者在通過不同聚合物基體和/或劑型的組合在同一制劑內(nèi)提供。因此，即使在彈丸變 成完全可用之后，緩釋制劑將繼續(xù)提供用于預(yù)期組織的有效成分?？蓸范ɑ蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽可以與另一種肌肉松弛劑一起施用。示例性肌肉松 弛劑舉例但非限定性地包括阿庫氯銨、阿曲庫銨、巴氯芬、己氨膽堿(carbolonium)、卡立普多、氨甲酸氯酚醚酯、氯羥苯噁唑、環(huán)苯扎珠、硝苯呋海因、十烴溴銨、肌之定、弛肌碘、己芴 銨、胼雙二乙胺三嗪、嘜酚生(m印hensin)、美他沙酮、舒筋靈、碘甲筒箭毒、雙哌雄雙酯、甲 磺酸哌二苯丙醇、氨甲酸羥苯乙酯、氯化琥珀膽堿、琥乙氧銨(suxethonium)、硫代秋水仙堿 苷、替扎尼定、甲哌酮、筒箭毒堿、維庫溴銨(vecuronium)，或其組合。除可樂定之外，長效制劑也可以包括治療劑。在不同的實施方式中，治療劑阻斷 TNF-α或其它蛋白質(zhì)在炎癥級聯(lián)中的轉(zhuǎn)錄或翻譯。合適的其它治療劑包括但不限于，整合 素拮抗劑、α-4 β _7整合素拮抗劑、細(xì)胞粘附抑制劑、干擾素γ拮抗劑、CTLA4_Ig激動劑 / 拮抗劑(BMS-188667)、⑶40 配體拮抗劑、人源化抗-IL_6mAb (MRA，Tocilizumab，Chugai)、 HMGB-ImAb (Critical Therapeutics Inc.)、 -IL2R # ( & 王L ㈱(dazlizumab)、 basilicimab)、ABX (抗 IL-8 抗體)、重組人 IL-IO 或 HuMax IL_15(抗-IL 15 抗體)。其它合適的治療劑包括IL-I抑制劑，諸如Kineret (阿那白滯素(anakinra))， 其是人白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑(IL-IRa)的重組、非糖基化形式，或AMG 108，其是阻斷 IL-I作用的單克隆抗體。治療劑還包括興奮性氨基酸，諸如谷氨酸和天冬氨酸，與NMDA受 體、AMPA受體和/或激酶受體結(jié)合的谷氨酸的拮抗劑或抑制劑。白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑、 沙立度胺(TNF-α釋放抑制劑)、沙立度胺類似物(其通過巨噬細(xì)胞減少TNF-α產(chǎn)生)、骨 形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP) 2型或ΒΜΡ-4(胱天蛋白酶8抑制劑，TNF-α活化劑)、喹那普利(血管 緊張素II抑制劑，其上調(diào)TNF-α)、干擾素諸如IL-11(其調(diào)節(jié)TNF-α受體表達(dá))和金精三 羧酸(其抑制TNF- α )，例如也可以作為用于減輕炎癥的治療劑使用。應(yīng)當(dāng)考慮，在需要時， 可以使用上述物質(zhì)的聚乙二醇化形式(pegylated form)。其它治療劑的實例包括NF κ B抑 制劑諸如糖皮質(zhì)激素，抗氧化劑諸如dilhiocarbamate，以及其它化合物諸如柳氮磺吡啶。適合使用的治療劑的具體實例包括但不限于抗炎劑、止痛劑或骨誘導(dǎo)性生長因 子或其組合。抗炎劑包括但不限于水楊酸酯、雙氟尼酸、柳氮磺吡啶、吲哚美辛、布洛芬、 甲氧萘丙酸、托美汀、痛力克、二氯芬酸、酮基布洛芬、滅酸酯類(甲芬那酸、甲氯滅酸)、烯 醇酸(吡羅昔康、美洛昔康)、萘普酮、塞來考昔、依托度酸、尼美舒利、阿扎丙宗、金、舒林 酸或替泊沙林；抗氧化劑，諸如二硫代氨基甲酸鹽，和其它化合物，諸如柳氮磺吡啶[2-羥 基-5-[-4-[C2-吡啶基氨基)磺酰]偶氮]苯甲酸]、類固醇諸如氟輕松、考的松、可的松、 氫化可的松、氟氫可的松、去氫可的松、強(qiáng)的松龍、甲基氫化潑尼松、去炎松、β -美松、地塞 米松、倍氯米松、氟地松或其組合。合適的合成代謝生長因子或抗分解代謝生長因子包括但不限于骨形態(tài)發(fā)生蛋白、 生長分化因子、LIM礦化蛋白質(zhì)、CDMP或祖細(xì)胞或其組合。合適的止痛劑包括但不限于撲熱息痛、利多卡因、布比卡因(bupivicaine)、阿片 樣物質(zhì)止痛劑諸如丁丙諾啡叔丁啡、環(huán)丁甲二羥嗎喃、嗎拉邁得、地佐辛、右丙氧芬、二乙 酰嗎啡、芬太尼、阿芬他尼、舒芬太尼、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、酚哌丙酮、levomethadyl、 mepiridine、美沙酮、嗎啡、環(huán)丁甲羥氫嗎啡、阿片、羥氫可待酮、阿片金堿、噴他佐辛、哌替 啶、苯哌利定、氰苯雙哌酰胺、右丙氧芬、雷米芬太尼、替立定、曲螞多、可待因、二氫可待因、 甲氮草酚、地佐辛、依他佐辛、氟吡丁或其組合。鎮(zhèn)痛藥也包括具有止痛性能的藥劑，諸如阿米替林、酰胺咪嗪、加巴噴丁、普加巴 林或其組合。長效制劑可以含有肌肉松弛劑。示例性肌肉松弛劑舉例但非限定性地包括阿庫氯銨、阿曲庫銨、巴氯芬、己氨膽堿(carbolonium)、卡立普多、氨甲酸氯酚醚酯、氯羥苯噁唑、環(huán)苯扎珠、硝苯呋海因、十烴溴銨、肌之定、弛肌碘、己芴銨、胼雙二乙胺三嗪、嘜酚生 (mephensin)、美他沙酮、舒筋靈、碘甲筒箭毒、雙哌雄雙酯、甲磺酸哌二苯丙醇、氨甲酸羥苯 乙酯、氯化琥珀膽堿、琥乙氧銨(suxethonium)、硫代秋水仙堿苷、替扎尼定、甲哌酮、筒箭毒 堿、維庫溴銨(vecuronium)，或其組合?？蓸范ㄒ部梢耘c非有效成分一起施用。這些非有效成分可以具有多功能用途，包 括攜帶、穩(wěn)定和控制治療劑(一種或多種)的釋放。例如，緩釋方法可以通過溶液擴(kuò)散機(jī)制， 或其可以通過持續(xù)侵蝕過程(erosion-sustained process)來控制。一般地，所述長效制 劑是由可以是生物可降解的生物相容性材料組成的固體或半固體制劑。術(shù)語“固體”意圖 表示堅硬的材料，而“半固體”意圖表示具有一定程度的柔韌性的材料，因而允許所述長效 制劑彎曲并符合周圍組織的要求。在不同的實施方式中，非有效成分在組織部位內(nèi)穩(wěn)定一段時間，所述一段時間等 于或大于(對于生物可降解成分)或大于(對于非生物可降解成分)計劃的藥物遞送時間。 例如，長效制劑材料可以具有接近或高于體溫但低于治療劑的分解或降解溫度的熔點或玻 璃轉(zhuǎn)化溫度。然而，預(yù)定的長效制劑材料侵蝕也可以被用于提供用于所裝載的治療劑(一 種或多種)的緩慢釋放。在不同的實施方式中，可樂定可以具有高藥物裝載，使得治療劑占所述長效制劑 的約5-99wt%或占所述長效制劑的30-95wt%或占所述長效制劑的50_95wt%。余量是長 效制劑材料，包括任選的非活性材料。在一些情況下，可能期望避免在使用后必須除去長效制劑。在這些情況下，長效制 劑可以包含生物可降解的材料。具有許多可用于此目的的材料，所述材料具有能夠在置于 靶組織處或附近時，在延長的時間段內(nèi)分解或崩解的特性。作為生物可降解材料的化學(xué)功 能，降解過程的機(jī)制在性質(zhì)上可以是水解或酶促的，或兩者。在不同的實施方式中，降解可 以發(fā)生在表面(不均勻的或表面侵蝕)或可均勻發(fā)生在整個藥物遞送系統(tǒng)長效制劑中(均 勻的或整體侵蝕)?！伴L效制劑(cbpot)，，包括但不限于膠囊、(微)球、(微)粒、(微)膠囊、微纖維、 顆粒、納米球、納米顆粒、包衣、基質(zhì)(matrices)、薄片(wafers)、丸劑、片劑、乳劑、脂質(zhì)體、 膠束、凝膠或其它藥物遞送組合物，或其組合。用于長效制劑的適當(dāng)材料理想地為藥學(xué)上可 接受的生物可降解的材料和/或任何生物可吸收材料，其優(yōu)選為FDA核準(zhǔn)的材料或GRAS材 料。這些材料可以是聚合的或非聚合的，以及合成的或天然存在的，或其組合。術(shù)語“生物可降解的”包括所有的或部分的長效制劑將通過酶的作用、通過水解作 用和/或通過其它類似機(jī)理在人體內(nèi)隨時間而降解。在不同的實施方式中，“生物可降解的” 包括在治療劑被釋放之后或治療劑被釋放的同時，長效制劑(例如，微粒、微球等)能夠在 體內(nèi)分解或降解成無毒成分?！吧镂g解的”，是指至少部分由于與在周圍組織中發(fā)現(xiàn)的物 質(zhì)、流體接觸或由于細(xì)胞作用，長效制劑將隨時間蝕解或降解?！吧锟晌盏摹笔侵搁L效制 劑通過例如細(xì)胞或組織而在人體內(nèi)被分解或吸收?！吧锵嗳莸摹敝搁L效制劑在靶組織部位 將不引起大量的組織刺激或壞死。在不同的實施方式中，長效制劑可以包括生物可吸收的和/或生物可降解的生物 聚合物，所述生物聚合物可以提供可樂定的速釋或緩釋。合適的緩釋生物聚合物的實例包括但不限于聚(α-羥基酸)、聚(丙交酯-共_乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯 (PG)、聚(α-羥基酸)的聚乙二醇(PEG)結(jié)合物、聚原酸酯、聚阿司匹林(polyaspirins)、 聚磷酸肌酸(polyphosphagenes)、膠原、淀粉、預(yù)凝膠化的淀粉、透明質(zhì)酸、殼聚糖、明膠、 藻酸鹽、白蛋白、血纖蛋白、維生素E類似物如α生育酚醋酸鹽(tocopheryl acetate), d-α生育酚琥珀酸鹽、D，L-丙交酯或L-丙交酯、-己內(nèi)酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙 烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(多活性的(polyactive))、甲基丙烯酸酯、聚 (N-異丙基丙烯酰胺)、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0 (pluronics)、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΑΑ 共聚物、PLGA-PEO-PLGA、 PEG-PLG、PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG_PLGA_PEG三嵌段共聚物、SAIB (蔗糖醋酸異丁酸酯) 或其組合。所述長效制劑可以任選地包含無活性材料如緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑如碳酸氫鉀、碳 酸鉀、氫氧化鉀、醋酸鈉、硼酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或磷酸鈉；降解/釋放改性 劑；藥物釋放調(diào)節(jié)劑；乳化劑；防腐劑如苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、氯丁醇、乙 酸苯汞和硝酸苯汞、亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙基汞硫代水楊酸鈉、羥苯甲酸甲 酯、聚乙烯醇和苯乙醇；溶解度調(diào)節(jié)劑；穩(wěn)定劑；和/或凝聚改性劑(cohesion modifier)。 典型地，任何這種無活性材料都將在0-75wt %的范圍內(nèi)，更典型地，在0-30wt %的范圍內(nèi) 存在。在不同的實施方式中，如果長效制劑將被放置在脊柱區(qū)域，則該長效制劑可以包含無 菌的無防腐劑材料。長效制劑可以是不同的大小、形狀和構(gòu)造。在決定長效制劑的大小、形狀和構(gòu)造 時，存在可以考慮的幾個因素。例如，大小和形狀可以允許長效制劑容易地安放在選擇作為 植入或注射部位的靶組織部位。此外，應(yīng)該選擇系統(tǒng)的形狀和大小以最小化或防止長效制 劑在植入或注射后移動。在不同的實施方式中，長效制劑可以成形，如球體、圓柱體如棒或 纖維、扁平表面如圓盤、薄膜或片(例如帶狀)等。柔韌性可以作為考慮因素，以便于安放 長效制劑。在不同的實施方式中，長效制劑可以是不同的大小，例如，長效制劑可以具有大 約0. 5mm至5mm的長度并具有大約0. 01至大約2mm的直徑。在不同的實施方式中，長效制 劑可以具有大約0. 005至1. Omm的層厚度，如，例如，大約0. 05至0. 75mm的層厚度。在不同的實施方式中，當(dāng)長效制劑包括帶狀纖維時，其可以在部位閉合前安放在 該切口部位。例如，帶狀纖維可以由熱塑性材料制造。此外，可以有利地用作帶狀纖維的具 體材料包括但不限于上面鑒定為緩釋生物聚合物的化合物。帶狀纖維可以通過將可樂定與 聚合物混合而形成。放射顯影標(biāo)記可以被包括在長效制劑上，以允許使用者將該長效制劑精確地定位 到患者的靶部位。這些放射顯影標(biāo)記也將允許使用者追蹤所述長效制劑在該部位處隨時間 的運動和降解。在這種實施方式中，使用者可以使用許多診斷成像方法中的任一種精確定 位在該部位的長效制劑。這樣的診斷成像方法包括，例如，X-射線成像或熒光屏檢查。這 種放射顯影標(biāo)記的實例包括但不限于，鋇、磷酸鈣和/或金屬珠或金屬顆粒。在不同的實施 方式中，放射顯影標(biāo)記可以是圍繞長效制劑的球形或環(huán)。短語“持續(xù)的釋放”或“緩釋”(也稱為延長釋放或控釋)在本文用于指一種或多種治療劑，其被引入人或其它哺乳動物體內(nèi)，并且在預(yù)定的時間期間內(nèi)以及以在足以貫穿 該預(yù)定時間期間內(nèi)實現(xiàn)期望的治療效果的治療水平下持續(xù)地釋放一種或多種治療劑流。對 持續(xù)釋放流的提及意圖包括由于長效制劑或其基質(zhì)或組分在體內(nèi)生物降解而發(fā)生的釋放，或者包括由于治療劑(一種或多種)或治療劑(一種或多種)偶聯(lián)物的代謝轉(zhuǎn)化或溶解而 發(fā)生的釋放。短語“速釋”在本文中用于指一種或多種治療劑，其被引入體內(nèi)并且被允許在其被 施用的位置溶解或吸收，而無意延遲或延長該藥物的溶解或吸收。在不同的實施方式中，當(dāng)長效制劑是凝膠時，長效制劑可以被設(shè)計為在植入后最初的24小時內(nèi)產(chǎn)生初始爆發(fā)劑量的治療劑?！俺跏急l(fā)(Initial burst) ”或“爆發(fā)效應(yīng) (burst effect)”或“單次給藥劑量(彈丸劑量，一丸劑量，bolus dose) ”是指在長效制劑 與水性流體(例如滑膜液、腦脊髓液等)接觸后最初的24小時期間治療劑從所述長效制劑 的釋放。所述“爆發(fā)效應(yīng)”據(jù)認(rèn)為是由于來自長效制劑(例如凝膠)的治療劑的釋放增加， 同時其凝固或硬化而形成固體或半固體(橡膠狀)植入物，而凝膠仍處于可流動狀態(tài)。在 可選實施方式中，長效制劑(例如凝膠)被設(shè)計成避免這種初始爆發(fā)效應(yīng)。在不同的實施方式中，凝膠具有在大約1至大約500厘泊(cps)、1至大約200cps 或1至約lOOcps范圍內(nèi)的給藥前粘度(pre-dosedviscosity)。在凝膠被施用到靶部位后， 該凝膠的粘度將增加并且該凝膠將具有在大約1 X IO4至大約6 X IO5達(dá)因/cm2，或2 X IO4至 大約5 X IO5達(dá)因/cm2，或5 X IO4至大約5 X IO5達(dá)因/cm2范圍內(nèi)的彈性模量(楊式模量)。在一個實施方式中，長效制劑含有粘合凝膠，所述粘合凝膠包含均勻分布在整個 凝膠中的可樂定。如前面指出的，該凝膠可以為任何合適的類型，并且應(yīng)該具有足夠的粘性 以防止凝膠在展開時從靶遞送部位移動；實際上，凝膠應(yīng)該“粘著”或粘附到靶組織部位。例 如，凝膠可以在與靶組織接觸后固化或在從靶遞送系統(tǒng)展開之后固化。靶遞送系統(tǒng)可以是， 例如注射器、導(dǎo)管、針或套管或任何其它合適的裝置。靶遞送系統(tǒng)可將凝膠注入到靶組織部 位中或注射在靶組織部位上。在凝膠在靶組織部位展開之前，治療劑可以被混合到凝膠中。 在不同的實施方式中，凝膠可以是雙組分遞送系統(tǒng)的一部分，并且當(dāng)該雙組分被混合時，化 學(xué)過程被激活以形成凝膠并使其粘著或粘附到靶組織。在不同的實施方式中，提供了在遞送后硬化或變硬的凝膠。典型地，硬化的凝膠 制劑可以具有在大約IX IO4至大約3X IO5達(dá)因/cm2或2X IO4至大約2X IO5達(dá)因/cm2或 5X104至大約IXlO5達(dá)因/cm2的范圍內(nèi)的給藥前彈性模量。給藥后(post-dosed)(遞 送后)硬化凝膠可以具有橡膠態(tài)稠度并且具有在大約1 X IO4至大約2X IO6達(dá)因/cm2，或 1 X IO5至大約7 X IO5達(dá)因/cm2,或2 X IO5至大約5 X IO5達(dá)因/cm2范圍內(nèi)的彈性模量。在不同的實施方式中，對于那些包含聚合物的凝膠制劑來說，聚合物濃度可以影 響凝膠硬化的速率(例如，具有較高濃度聚合物的凝膠可以比具有較低濃度聚合物的凝膠 更快地凝結(jié))。在不同的實施方式中，當(dāng)凝膠硬化時，得到的基體是固體，但也能夠與組織的 不規(guī)則表面相一致(例如，骨中的凹進(jìn)和/或凸出)。存在于凝膠中的聚合物的百分比也可以影響聚合組合物的粘度。例如，按重量計 具有較高百分比聚合物的組合物一般比按重量計具有較低百分比聚合物的組合物更稠并 且更具粘性。更具粘性的組合物傾向于流動更慢。因此，具有較低粘度的組合物在一些情 況下可能是優(yōu)選的。在不同的實施方式中，凝膠的分子量可以通過本領(lǐng)域已知的多種方法來改變。改 變分子量的方法選擇一般由凝膠的組成(例如，聚合物對非聚合物)來確定。例如，在不 同的實施方式中，當(dāng)凝膠包括一種或多種聚合物時，聚合程度可以通過改變聚合物引發(fā)劑(例如，過氧化苯甲酰)、有機(jī)溶劑或活化劑(例如，DMPT)、交聯(lián)劑、聚合劑的量，和/或反應(yīng) 時間來控制。合適的凝膠聚合物在有機(jī)溶劑中是可溶的。聚合物在溶劑中的溶解度取決于聚合 物的結(jié)晶度、疏水性、氫鍵鍵合和分子量而不同。較低分子量的聚合物通常比高分子量聚合 物更容易溶解在有機(jī)溶劑中。包括高分子量聚合物的聚合凝膠比包括低分子量聚合物的聚 合組合物傾向于更快地凝固或固化。與包含低分子量聚合物的聚合凝膠相比，包含高分子 量聚合物的聚合凝膠制劑也傾向于具有較高的溶液粘度。當(dāng)凝膠被設(shè)計為可流動凝膠時，其可從類似于水的低粘度變?yōu)轭愃朴诤隣钗锏母?粘度， 這取決于凝膠中使用的聚合物的分子量和濃度。凝膠的粘度可以改變，以便聚合組合 物可以通過任何方便的技術(shù)例如通過刷擦、滴注、注射或涂敷施加到患者的組織。凝膠的不 同粘度將依賴于用于施加組合物的技術(shù)。在不同的實施方式中，凝膠具有比濃對數(shù)粘度(縮寫為“I. V. ”，單位為分升/ 克)，其是凝膠分子量和降解時間的量度(例如，具有高比濃對數(shù)粘度的凝膠具有較高的 分子量和更長的降解時間)。典型地，具有高分子量的凝膠提供了更堅韌的基體，并且該 基體降解花費更多的時間。相反地，具有低分子量的凝膠降解更快并且提供了更柔軟的基 體。在不同的實施方式中，凝膠具有大約0. 10dL/g至大約1. 2dL/g或大約0. 10dL/g至大 約0. 40dL/g的比濃對數(shù)粘度顯示的分子量。在不同的實施方式中，凝膠可以具有大約300至大約5，000厘泊(cp)的粘度。 在其它的實施方式中，在室溫下，凝膠可以具有大約5至大約300cps、大約IOcps至大 約50cps、大約15cps至大約75cps的粘度。例如，凝膠可以任選地具有粘度增強(qiáng)劑，例 如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和其鹽、卡波姆 (Carbopol)、聚-(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚_(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲 氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明膠、聚乙烯醇、丙 二醇、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG1000、 PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000 或其組合。對于某些應(yīng)用而言，具有較高粘度的凝膠可能是期望的，例如，對于骨再生應(yīng)用， 具有油灰狀稠度的凝膠可能是更優(yōu)選的。在不同的實施方式中，當(dāng)聚合物被用在凝膠中時， 聚合組合物包括大約IOwt %至大約90wt%或大約30wt%至大約60wt%的聚合物。在不同的實施方式中，凝膠是由合成或天然來源的高分子量生物相容性彈性體聚 合物制成的水凝膠。水凝膠所具有的期望特性是對人體內(nèi)的機(jī)械應(yīng)力，特別是剪切和負(fù)載 快速反應(yīng)的能力。獲自天然來源的水凝膠特別引入注意，原因是對于體內(nèi)應(yīng)用，它們更可能是生物 可降解的和生物相容的。例如，合適的水凝膠包括天然的水凝膠，例如，明膠、膠原、絲、彈 性蛋白、纖溶蛋白和多糖來源的聚合物如瓊脂和殼聚糖、葡甘露聚糖凝膠、透明質(zhì)酸、多糖 如交聯(lián)的含羧基多糖，或它們的組合。合成水凝膠包括但不限于從下述形成的那些聚乙 烯醇，丙烯酰胺如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸)，聚氨基甲酸酯，聚乙二醇(例如，PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000)，硅氧烷，聚烯烴如聚異丁烯和聚異戊二烯，硅氧烷和聚氨基甲 酸酯的共聚物，氯丁橡膠，腈，硫化橡膠，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)，丙烯酸酯如聚(甲基 丙烯酸2-羥基乙酯)和丙烯酸酯與N-乙烯基吡咯烷酮(pyrolidone)的共聚物、N-乙烯基內(nèi)酰胺、聚丙烯腈或其組合。水凝膠材料可以進(jìn)一步被交聯(lián)以提供所需要的更大的強(qiáng)度。 不同類型的聚氨基甲酸酯的實例包括熱塑性或熱固性聚氨基甲酸酯、脂族或芳族聚氨基甲 酸酯、聚醚氨酯、聚碳酸酯-氨酯或硅氧烷聚醚-氨酯，或其組合。在不同的實施方式中，并非直接將治療劑混合到凝膠中，微球體可以分散在凝膠中，該微球體裝載有可樂定。在一個實施方式中，提供了用于可樂定的緩釋的微球體。在又 一實施方式中，生物可降解的凝膠防止微球體釋放可樂定；微球體因而直到其已經(jīng)從凝膠 中釋放才釋放可樂定。例如，凝膠可以在靶組織部位(例如，神經(jīng)根)周圍展開。分散在凝 膠中的是多個封裝期望的治療劑的微球體。這些微球體中的某些在從凝膠中釋放時降解， 因而釋放可樂定。微球體，非常像流體，可以相當(dāng)快速地分散，這取決于周圍組織類型，并且因此分 散可樂定。在一些情況下，這可能是期望的；在另外的情況下，可能更期望將可樂定牢固約 束地保持在明確的靶部位。本發(fā)明也可慮了使用粘合凝膠來限制治療劑的分散。這些凝膠 可以在例如椎間盤間隙、脊椎管或周圍組織內(nèi)展開。套管和針本領(lǐng)域技術(shù)人員將會意識到，可以使用套管或針將長效制劑施用到靶部位，所述 套管或針可以是藥物遞送裝置例如注射器、槍藥物遞送裝置或任何適合于將藥物施加于靶 向器官或解剖區(qū)的醫(yī)療器械的一部分。長效制劑裝置的套管或針被設(shè)計為對患者的身體和 心理損傷最小。例如，套管或針包括可以由材料例如聚氨基甲酸酯、聚脲、聚醚(酰胺)、ΡΕΒΑ、熱 塑性彈性體烯烴、共聚酯和苯乙烯熱塑性彈性體、鋼、鋁、不銹鋼、鈦、具有高非鐵金屬含量 和低的鐵相對比例的金屬合金、碳纖維、玻璃纖維、塑料、陶瓷或其組合制造的管。套管或針 可以任選地包括一個或多個錐形區(qū)。在不同的實施方式中，套管或針可以有斜面。套管或 針也可以具有尖端樣式(tip style)，其對于根據(jù)植入部位精確治療患者是至關(guān)重要的。尖 端樣式的實例包括例如，環(huán)鋸(Tr印hine)、庫爾南(Coumand)、氣腹針(威拉士，Veress)、胡 伯(Huber)、塞爾丁格(Seldinger)、千葉(Chiba)、弗朗辛(Francine)、斜線(Bias)、克勞 福德(Crawford)、偏尖(deflected tips)、赫斯特德(Hustead)、柳葉刀(Lancet)或托黑 (Tuohey)。在不同的實施方式中，套管或針也可以是蝶形彎針(non-coring)并且具有覆蓋 其的外殼以避免不希望的針刺。此外，中空套管或針的尺寸將取決于植入的部位。例如，對于胸區(qū)，硬膜外隙的寬 度僅僅為大約3-5mm，而對于腰區(qū)，硬膜外隙的寬度為大約5-7mm。因而，在不同的實施方式 中，可以針對這些具體的區(qū)域設(shè)計套管或針。在不同的實施方式中，可以使用經(jīng)椎間孔入路 方法(transforaminal approach)，例如沿著發(fā)炎的神經(jīng)根將套管或針插入椎孔間隙和在 此部位植入長效制劑，用于治療病癥。一般地，經(jīng)椎間孔入路方法包括通過椎間孔接近椎間 隙。套管或針的長度的一些實例可以包括但不限于，大約50至150mm的長度，例如，用 于小兒硬膜外使用，大約65mm，用于標(biāo)準(zhǔn)成人，大約85mm，以及用于肥胖的成人患者，大約 110mm。套管或針的厚度也取決于植入的部位。在不同的實施方式中，厚度包括但不限于， 大約0. 05至大約1. 655。套管或針的規(guī)格可以是最寬或最小的直徑或在插入人或動物體之 間的直徑。最寬直徑一般為大約14號(gauge)，而最小直徑為大約22號。在不同的實施方式中，套管或針的規(guī)格是大約18至大約22號。在不同的實施方式中，如同長效制劑和/或凝膠，套管或針包括劑量放射顯影標(biāo)記，其指示在皮膚下的部位處或附近的位置，以便使用者可以利用多種診斷成像方法中的 任一種來精確地定位在該部位處或附近的長效制劑。這樣的診斷成像方法包括，例如，χ-射 線成像或熒光屏檢查。這種放射顯影標(biāo)記的實例包括但不限于，鋇、磷酸鈣和/或金屬珠或 金屬顆粒。在不同的實施方式中，套管或針可以包括通過超聲、熒光屏檢查、X-射線或其它成 像技術(shù)能夠顯現(xiàn)的透明或半透明部分。在這種實施方式中，透明或半透明部分可以包括不 透射線的材料或超聲響應(yīng)圖像(ultrasound responsive topography)，相對于沒有該材料 或圖像的情況其增加了針或套管的對比度。長效制劑和/或施用藥物的醫(yī)療器械是可滅菌的。在不同的實施方式中，長效制 劑的一種或多種成分和/或施用藥物的醫(yī)療器械在最后包裝中的最終消毒步驟中通過輻 射滅菌。與諸如無菌處理的過程——其要求單個產(chǎn)品成分單獨滅菌并且在無菌環(huán)境中裝配 最后包裝——相比，產(chǎn)品的最終消毒提供了更大的無菌保證。一般而言，在不同的實施方式中，Y輻射被用于最終消毒步驟，所述Y輻射包括 利用來自深度穿入裝置中的Y射線的電離能。Y射線在殺死微生物方面非常有效，它們既 沒有留下殘余也沒有足夠的能量賦予裝置放射性。當(dāng)裝置在包裝中時，可以使用Y射線， 并且Y滅菌不需要高壓或真空條件，因而，不強(qiáng)調(diào)包裝密封和其它組件。此外，Y輻射消 除了對于可透性包裝材料的需要。在不同的實施方式中，電子束(e_束)輻射可以用于對裝置的一個或多個組件進(jìn) 行滅菌。E-束輻射包括電離能的形式，其一般以低穿透和高劑量率為特征。e_束輻射類似 于Y處理，原因在于其在接觸時改變了多種化學(xué)鍵和分子鍵，包括微生物的生殖細(xì)胞。產(chǎn) 生用于e-束滅菌的束是集中的、多電荷的電子流，所述電子流由電流的加速和轉(zhuǎn)化產(chǎn)生。 e-束滅菌可以在例如長效制劑包括在凝膠中時使用。其它方法也可以用于對長效制劑和/或裝置的一個或多個組件進(jìn)行滅菌，其包括 但不限于，例如，氣體滅菌例如，用環(huán)氧乙烷或蒸汽滅菌。在不同的實施方式中，提供了試劑盒，其可包括其它部分連同長效制劑和/或醫(yī) 療器械，它們被組合在一起用于植入長效制劑(例如，帶狀纖維)。試劑盒可以包括在第一 室中的長效制劑裝置。第二室可以包括保持長效制劑的罐和用于局部化藥物遞送所需要的 任何其它器具。第三室可以包括手套、消毒蓋布、傷口敷料和其它用于保持植入過程無菌的 程序性供應(yīng)品，以及用法說明冊。第四室可以包括另外的套管和/或針。每個工具可以單 獨包裝在輻射滅菌的塑料袋中。試劑盒的蓋子可以包括植入程序的說明，并且透明的塑料 蓋可以放置在室上以保持無菌。藥物遞送在不同的實施方式中，提供了將治療劑遞送到患者的手術(shù)部位的方法，所述方法 包括將套管插入在靶組織部位處或附近，將長效制劑植入患者皮膚下面的靶部位，并將凝 膠刷擦、滴注、注射或涂敷在靶部位，以保持或使長效制劑粘附到該靶部位。以這種方式，長 效制劑遠(yuǎn)離靶部位的不需要的移動得以減少或去除。在不同的實施方式中，為了將長效制劑分散在其中的凝膠施用到期望的部位，首先，套管或針可以插入穿過皮膚和軟組織向下到靶組織部位，并且在靶部位處或附近施用 (刷擦、滴注、注射或涂敷等)凝膠。在長效制劑與凝膠分開的那些實施方式中，首先，套管 或針可以插入穿過皮膚和軟組織向下到注射部位，可以將一個或多個凝膠基層(一層或多 層)施用到靶部位。在施用一個或多個基層(一層或多層)之后，長效制劑可以植入在基層 (一層或多層)之上或之中，以便該凝膠能夠?qū)㈤L效制劑保持在合適的地方或減少移動。如 果需要，隨后的凝膠層或多個凝膠層可以被施加在長效制劑上，以便包圍該長效制劑并且 進(jìn)一步將其保持在合適的位置?？蛇x地，長效制劑可以首先植入，然后將凝膠放置(例如， 刷擦、滴注、注射或涂敷等)在長效制劑的周圍以將其保持在適當(dāng)?shù)奈恢?。通過使用凝膠， 可以在對患者最小身體和心理傷害的情況下實現(xiàn)準(zhǔn)確和精確的長效制劑植入。凝膠也避免 了將長效制劑縫合到靶部位的需要，這降低了對患者的身體和心理傷害。在不同的實施方式中，當(dāng)靶部位包括脊柱區(qū)時，一部分流體(例如，脊髓液等)可 以首先通過套管或針從靶部位收回，然后施用(例如，放置、滴注、注射或植入等)長效制 劑。靶部位將重新水合(例如，重新裝滿流體)并且這種水環(huán)境將使藥物從長效制劑中釋 放。治療或處置疾病或病癥是指執(zhí)行一項方案，其可以包括給予患者(人，其他正常 的或其它情況)一種或多種藥物，以努力減輕疾病的體征或癥狀。減輕可以在疾病或病癥 的體征或癥狀出現(xiàn)之前以及在其出現(xiàn)之后發(fā)生。因此，“治療”或“處置”包括疾病或不良病 癥的“預(yù)防”或“防治”。另外，“治療”或“處置”不需要完全減輕體征或癥狀，不需要治愈， 并且其特別包括僅對患者具有微小效果的方案。舉例來說，給予有效劑量的可樂定可用于 通過發(fā)送肌纖維預(yù)防、治療或減輕手術(shù)偶發(fā)的肌痙攣狀態(tài)的癥狀?！熬植炕边f送包括其中一種或多種藥物被儲存在組織內(nèi)例如神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)根 或腦部區(qū)域或在其附近(例如，在約10cm內(nèi)，或約5cm內(nèi))的遞送?！鞍羞f送系統(tǒng)”提供了 一種或多種長效制劑、凝膠或分散于凝膠中的長效制劑的遞送，其具有一定量的可以被儲 存在靶部位或其附近的治療劑，可根據(jù)需要治療疼痛、炎癥或其它疾病或病癥。圖1圖解了在患者內(nèi)可以是手術(shù)進(jìn)行的部位的很多常見位置。應(yīng)當(dāng)了解，在圖1 所圖解的位置僅僅示例了在患者內(nèi)可以是手術(shù)進(jìn)行部位的很多不同位置。例如，在患者的 膝部21、臀部22、手指23、拇指24、頸部25和脊柱26，可能需要手術(shù)。因此，在這些手術(shù)期 間或之后，患者可能經(jīng)歷肌痙攣狀態(tài)。短語“疼痛處理療法(pain management medication) ”包括一種或多種被給予以 預(yù)防、減輕或完全去除疼痛的治療劑。這些包括抗炎劑、肌肉松弛劑、止痛劑、麻醉劑、麻醉 藥等和其組合。長效制劑適合用于疼痛處理(例如，神經(jīng)性疼痛處理)、肌痙攣狀態(tài)治療、預(yù)防與 手術(shù)相關(guān)的戰(zhàn)栗和/或治療其它病癥(例如坐骨神經(jīng)痛)的一個示例性實施方式在圖2中 圖解。在圖2中圖示顯示的是脊椎背面圖以及利用在皮膚34下面的插管或針可以將長效 制劑插入脊柱部位32(例如，椎間盤間隙、脊椎管、脊柱周圍的軟組織、神經(jīng)根等)的部位， 并且一個或多個長效制劑28和32沿著脊柱被遞送至各個部位。這樣，當(dāng)幾種長效制劑要 被植入時，它們以最優(yōu)化定位、精確間隔和藥物分布的方式被植入。盡管如上所述顯示的是脊柱部位，但是長效制劑可以被遞送至皮膚下的任何部 位，包括但不限于肌肉、韌帶、腱、軟骨、椎間盤、脊椎管間隙(spinal foraminal space)、脊
14神經(jīng)根附近或脊椎管中至少一種。在一些實施方式中，優(yōu)選的是與拮抗劑一起共施用可樂定以抵抗不想要的效應(yīng)， 例如可由可樂定引起的血壓降低。示例性拮抗劑包括但不限于酚妥拉明、育亨賓、妥拉蘇林 和哌氧環(huán)烷。另外，也可以包括化合物諸如5-氟脫氧尿核苷(FUDR)和3，4_脫氫輔氨酸 (dehydroprolene)。這些化合物可以預(yù)防或減輕與一些類型的手術(shù)相關(guān)的神經(jīng)膠質(zhì)和成纖 維細(xì)胞瘢痕形成。本發(fā)明的可樂定基制劑可以被用作藥物制劑形式的藥物。在與合適的藥物載體一 起施用中，可以形成該制劑，所述藥物載體可以是有機(jī)的或無機(jī)的固體或液體，并且以合適 的形式放置，以便根據(jù)需要用于腸胃外或其它給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，已知的載體包 括但不限于水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂醇(sicaryl alcohol)、滑石、植物 油、苯甲醇、樹膠、蠟、丙二醇、聚(亞烷基)二醇和其它已知的用于藥物的載體。本發(fā)明的另一實施方式涉及用于治療患有與手術(shù)相關(guān)的肌痙攣狀態(tài)的哺乳動物 的方法，所述方法包括在皮膚下面的靶部位處給予治療有效量的可樂定以放松在靶部位或 其附近的肌肉。可樂定(或藥學(xué)上可接受的鹽)例如可以作為長效制劑被局部施用于靶組 織部位。術(shù)語“局部”是指目的部位附近，使得當(dāng)藥物被釋放時，有效量的可樂定將到達(dá)該 部位。術(shù)語“哺乳動物”是指來自分類學(xué)分類“哺乳動物(mammalian) ”的生物體，包括但 不限于人、其它靈長類諸如黑猩猩、猿、猩猩和猴子、大鼠、小鼠、貓、犬、牛、馬等。短語“釋放率曲線”是指在固定的時間單位所釋放的有效成分的百分比，例如meg/ hr、mcg/天、mg/hr、mg/天、10% /天共10天等。本領(lǐng)域技術(shù)人員明白的，釋放率曲線可以 是但并非必須是線性的。作為非限定性實例來說，長效制劑可以是在一段時期內(nèi)釋放可樂 定的帶狀纖維。在一些實施方式中，治療有效劑量的量和釋放率曲線足以在5-12天的期間放松 所述肌纖維；在其它實施方式中，釋放率曲線足以在7-10天的期間放松肌纖維。長效制劑也可以包括其它有效成分，其包括抗炎劑、止痛劑、骨骼肌松弛藥、骨誘 導(dǎo)性合成代謝生長因子、抗分解代謝生長因子或其組合?？蛇x地，單獨長效制劑可以與不同 的有效成分共施用。例如，除可樂定之外，長效貯劑還可以包含有效成分。在不同的實施方式中，有 效成分阻斷TNF-a或其它蛋白質(zhì)在炎癥級聯(lián)中的轉(zhuǎn)錄或翻譯。合適的有效成分包括但 不限于，整合素拮抗劑、a-4 3 _7整合素拮抗劑、細(xì)胞粘附抑制劑、干擾素Y拮抗劑、 CTLA4-Ig激動劑/拮抗劑(BMS-188667)、CD40配體拮抗劑、人源化抗-IL_6mAb (MRA, Tocilizumab,Chugai)、HMGB_1 mAb(Critical Therapeutics Inc.)、抗-IL2R抗體(達(dá)珠單 抗(dazlizumab)、basilicimab)、ABX (抗 IL-8 抗體)、重組人 IL-10 或 HuMax IL-15 (抗-IL 15抗體)。其它合適的有效成分包括IL-1抑制劑，諸如Kineret (阿那白滯素 (anakinra))，其是人白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑(IL_lRa)的重組、非糖基化形式，或AMG 108，其是阻斷IL-1作用的單克隆抗體。有效成分還包括興奮性氨基酸，諸如谷氨酸和天冬 氨酸，與NMDA受體、AMPA受體和/或激酶受體結(jié)合的谷氨酸的拮抗劑或抑制劑。白細(xì)胞介 素-1受體拮抗劑、沙立度胺(TNF-a釋放抑制劑)、沙立度胺類似物(其通過巨噬細(xì)胞減少TNF-a產(chǎn)生)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白 1^)2型或81^-4(胱天蛋白酶8抑制劑3順-0活化劑)、 喹那普利(血管緊張素II抑制劑，其上調(diào)TNF-a)、干擾素諸如IL_11(其調(diào)節(jié)TNF-a受體 表達(dá))和金精三羧酸(其抑制TNF-a)例如也可以作為用于減輕炎癥的有效成分使用。應(yīng) 當(dāng)考慮，在需要時，可以使用上述物質(zhì)的聚乙二醇化形式(pegylated form)。其它有效成分 的實例包括NF k B抑制劑諸如糖皮質(zhì)激素，抗氧化劑諸如dilhiocarbamate，以及其它化合 物諸如柳氮磺吡啶?？寡讋┌ǖ幌抻谒畻钏狨ァ㈦p氟尼酸、柳氮磺吡啶、吲哚美辛、布洛芬、甲氧 萘丙酸、托美汀、痛力克、二氯芬酸、酮基布洛芬、滅酸酯類(甲芬那酸、甲氯滅酸)、烯醇 酸(吡羅昔康、美洛昔康)、萘普酮、塞來考昔、依托度酸、尼美舒利、阿扎丙宗、金、舒林酸 或替泊沙林；抗氧化劑，諸如二硫代氨基甲酸鹽，和其它化合物，諸如柳氮磺吡啶[2-羥 基-5-[-4-[C2-吡啶基氨基)磺酰]偶氮]苯甲酸]，類固醇諸如氟輕松、考的松、可的松、 氫化可的松、氟氫可的松、去氫可的松、強(qiáng)的松龍、甲基氫化潑尼松、去炎松、美松、地塞 米松、倍氯米松、氟地松，或其組合。合適的合成代謝生長因子或抗分解代謝生長因子包括但不限于骨形態(tài)發(fā)生蛋白、 生長分化因子、LIM礦化蛋白質(zhì)、CDMP或祖細(xì)胞或其組合。合適的止痛劑包括但不限于撲熱息痛、利多卡因、布比卡因(bupivicaine)、阿片 樣物質(zhì)止痛劑諸如丁丙諾啡叔丁啡、環(huán)丁甲二羥嗎喃、嗎拉邁得、地佐辛、右丙氧芬、二乙 酰嗎啡、芬太尼、阿芬他尼、舒芬太尼、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、酚哌丙酮、levomethadyl、 mepiridine、美沙酮、嗎啡、環(huán)丁甲羥氫嗎啡、阿片、羥氫可待酮、阿片金堿、噴他佐辛、哌替 啶、苯哌利定、氰苯雙哌酰胺、右丙氧芬、雷米芬太尼、替立定、曲螞多、可待因、二氫可待因、 甲氮草酚、地佐辛、依他佐辛、氟吡丁或其組合。鎮(zhèn)痛藥也包括具有止痛性能的藥劑，諸如阿米替林、酰胺咪嗪、加巴噴丁、普加巴 林或其組合。長效制劑可以含有肌肉松弛劑。示例性肌肉松弛劑舉例但非限定性地包括阿庫 氯銨、阿曲庫銨、巴氯芬、己氨膽堿(carbolonium)、卡立普多、氨甲酸氯酚醚酯、氯羥苯噁 唑、環(huán)苯扎珠、硝苯呋海因、十烴溴銨、肌之定、弛肌碘、己芴銨、胼雙二乙胺三嗪、嘜酚生 (mephensin)、美他沙酮、舒筋靈、碘甲筒箭毒、雙哌雄雙酯、甲磺酸哌二苯丙醇、氨甲酸羥苯 乙酯、氯化琥珀膽堿、琥乙氧銨(suxethonium)、硫代秋水仙堿苷、替扎尼定、甲哌酮、筒箭毒 堿、維庫溴銨(vecuronium)，或其組合。在一些實施方式中，可樂定被包封在多種長效制劑中，所述長效制劑包括(微) 粒、(微)球、(微)膠囊和/或(微)纖維。在一些實施方式中，可樂定或一部分可樂定作為單次給藥劑量被施用于靶組織 處，以提供可樂定的速釋。在一些實施方式中，存在用于治療術(shù)后痙攣狀態(tài)的組合物，所述組合物包含能夠 被施用于外科手術(shù)后部位的有效量的可樂定。在一些實施方式中，存在緩釋組合物，其包含在可植入長效制劑中的有效量的可 樂定，其中所述可樂定以在5-12天期間減輕痙攣狀態(tài)的量存在，并且所述可植入長效制劑 以促進(jìn)可樂定在所述期間內(nèi)緩釋的量存在。在一些實施方式中，所述期間是7-10天。在一些實施方式中，存在速釋組合物，其包含在可植入長效制劑中的有效量的可樂定，其中所述可樂定以減輕痙攣狀態(tài)的量存在，并且所述長效制劑以促進(jìn)可樂定速釋的
量存在。在一些實施方式中，存在用于治療患有與手術(shù)相關(guān)的肌痙攣狀態(tài)的哺乳動物的方 法，所述方法包括在皮膚下面的靶部位給予治療有效量的可樂定，以放松該靶部位處或其 附近的肌肉，其中所述治療有效量預(yù)防痙攣狀態(tài)發(fā)作。術(shù)語“預(yù)防”用于指在病癥發(fā)作之前 被給予的預(yù)防性給藥。優(yōu)選地，該量是足夠的而且處于將減輕手術(shù)后多達(dá)12天例如手術(shù) 5-12天或7-10天可能發(fā)生的任何痙攣狀態(tài)的形式。在一些實施方式中，提供可植入長效制劑，其中所述長效制劑可包括(i) 一個或 多個速釋層，其在皮膚下面的部位釋放單次給藥劑量的可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽；和 (ii) 一個或多個緩釋層，其在5至12天的期間內(nèi)釋放有效量的可樂定或其藥學(xué)上可接受的 鹽。所述一個或多個速釋層例如可以包含聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)，以及所述一個 或多個緩釋層例如可以包括聚交酯(PLA)。在一些實施方式中，存在制備可植入長效制劑的方法。所述方法可包括組合生物 相容性聚合物和治療有效量的可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽并從該組合形成可植入長效 制劑。在一些實施方式中，可樂定首先與聚合物混合以制備長效制劑的第一組分。在該 第一混合產(chǎn)物中，可樂定例如可以占所述制劑重量的0. 5%至20%、所述制劑重量的至 15%或所述制劑重量的2. 5%至10%。制劑的剩余部分可以是專有聚合物或包含賦形劑、 表面活性劑或其它非有效成分。在一些實施方式中，劑量是約0. 0005至約100 ii g/kg/天?？蓸范ǖ钠渌鼊┝靠梢?包括從約0. 0005至約95 u g/kg/天；約0. 0005至約90 u g/kg/天；約0. 0005至約85 u g/ kg/ 天；約 0. 0005 至約 80 u g/kg/ 天；約 0. 0005 至約 75 u g/kg/ 天；約 0. 001 至約 70 u g/ kg/ 天；約 0. 001 至約 65 u g/kg 天；約 0. 001 至約 60 u g/kg/ 天；約 0. 001 至約 55 u g/kg/ 天；約 0. 001 至約 50 u g/kg/ 天；約 0. 001 至約 45 u g/kg/ 天；約 0. 001 至約 40 u g/kg/ 天； 約 0. 001 至約 35 u g/kg/ 天；約 0. 0025 至約 30 u g/kg/ 天；約 0. 0025 至約 25 u g/kg/ 天； 約0. 0025至約20 ii g/kg/天；和約0. 0025至約15 y g/kg/天。在另一實施方式中，可樂 定的劑量是約0. 005至約15ii g/kg/day。在另一實施方式中，可樂定的劑量是約0. 005至 約10 y g/kg/天。在另一實施方式中，可樂定的劑量是約0.005至約5 y g/kg/天。在另一 實施方式中，可樂定的劑量是約0. 005至約20 u g/kg/天。在一些實施方式中，劑量是每天 200至600mg并且被施用于人。在一些實施方式中，期望使用裝載在長效制劑中的足夠量的可樂定以達(dá)到至少1 微克/千克體重或至少約2-8微克/千克體重或至少約3-6微克/千克體重的血漿或血中 濃度。此外，在一些實施方式中，期望使用處于單緩釋制劑的長效制劑中的足夠量的可樂 定，以在手術(shù)后維持這些血漿或血中濃度多達(dá)12天，例如5-12天或7-10天。在一些實施方式中，可樂定被腸胃外施用，例如通過注射。在一些實施方式中，注 射是鞘內(nèi)的，其是指注射進(jìn)入脊椎管內(nèi)(脊髓周圍的鞘內(nèi)空間(intrathecal space))。注 射也可以是進(jìn)入肌肉或其它組織內(nèi)。在其它實施方式中，可樂定通過在手術(shù)本身期間放置 到打開的患者腔內(nèi)而被施用。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，對本文描述的各種實施方式可以進(jìn)行各種修改和改變，而不背離本文教導(dǎo)的精神或范圍。因而，擬使各種實施方式將各種實施方式的其它修改和改變覆蓋在本教導(dǎo)的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種用于治療患有與手術(shù)相關(guān)的肌痙攣狀態(tài)和/或戰(zhàn)栗的哺乳動物的方法，所述方法包括在皮膚下面的靶組織部位給予治療有效量的可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽，以放松所述靶組織部位處或其附近的肌肉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述可樂定作為長效制劑被局部施用于所述靶組 織部位。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述長效制劑是在一段時間期間內(nèi)釋放所述可樂 定的帶狀纖維。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述治療有效量和所述釋放足以在7-10天的期間 放松所述肌肉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述給予包括在所述靶組織部位引入單次給藥劑 量的可樂定。
6.一種用于治療術(shù)后痙攣狀態(tài)和/或戰(zhàn)栗的組合物，所述組合物包含能夠被施用于外 科手術(shù)后部位的有效量的可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.一種緩釋組合物，其包含在可植入長效制劑中的有效量的可樂定或其藥學(xué)上可接受 的鹽，其中所述可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽以在5-12天的期間減輕手術(shù)后痙攣狀態(tài)和/ 或戰(zhàn)栗的量存在，并且其中所述可植入長效制劑在所述期間內(nèi)促進(jìn)可樂定的緩釋。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的緩釋組合物，其中所述期間是7-10天。
9.一種速釋組合物，其包含在長效制劑中的有效量的可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中所述可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽以減輕手術(shù)后肌痙攣狀態(tài)和/或戰(zhàn)栗的量存在，并 且所述長效制劑以促進(jìn)可樂定速釋的量存在。
10.一種用于治療患有與手術(shù)相關(guān)的肌痙攣狀態(tài)的哺乳動物的方法，所述方法包括在 皮膚下面的靶組織部位給予治療有效量的可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽，以放松所述靶組 織部位處或其附近的肌肉，其中所述治療有效量預(yù)防痙攣狀態(tài)發(fā)作。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述可樂定作為長效制劑被局部施用于所述靶 組織部位。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述長效制劑是在一段時間期間內(nèi)釋放所述可 樂定的帶狀纖維。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述治療有效量足以在7-10天的期間放松所述 肌肉。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述給予包括在所述靶組織部位引入單次給藥 劑量的可樂定以提供所述可樂定的速釋。
全文摘要
提供了伴隨手術(shù)的痙攣狀態(tài)和戰(zhàn)栗的有效治療。通過在靶部位或其附近給予有效量的可樂定，人可以放松肌纖維?？蓸范ɑ蚱渌帉W(xué)上可接受鹽的這種給予在手術(shù)之后特別有用。
文檔編號A61K31/415GK101827592SQ200980100804
公開日2010年9月8日 申請日期2009年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月18日
發(fā)明者V·M·金 申請人:麥德托尼克公司;華沙整形外科股份有限公司