專利名稱：治療血糖代謝障礙和葡萄糖漂移的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療方法和含有胰島素敏化口服降血糖試劑的組合物，用于在患有胰 島素相關(guān)失調(diào)或傾向于胰島素相關(guān)失調(diào)的哺乳動物例如人類中降低餐后的葡萄糖漂移和 實現(xiàn)優(yōu)良的血糖控制。具體而言，本申請公開了通過利用胰島素敏化口服降血糖試劑的新 的口服組合物改善內(nèi)源胰島素作用的效果與效率，在非糖尿病個體、患有前糖尿病、葡萄糖 耐量受損、空腹葡萄糖受損的個體和患有糖尿病的個體中有效降低餐后葡萄糖漂移的方 法。
背景技術(shù)：
存在兩種對正常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)關(guān)鍵的活性狀態(tài)吸收性或進餐后狀態(tài)和基礎(chǔ)性或 吸收后的狀態(tài)。在攝食碳水化物膳食之后，身體的基本要求是維持正常血漿葡萄糖水平。在 很大程度上，這種葡萄糖維持伴隨著胰島素的分泌，其在兩個主要的階段發(fā)生；急性的早期 階段和繼發(fā)的晚期階段。在細胞水平上，胰島素活化葡萄糖的轉(zhuǎn)運和清除途徑，引起作為糖 原的貯存。胰島素分泌和血糖過多抑制肝臟的葡萄糖生產(chǎn)(HGP)，這主要是通過降低肝臟的 糖原分解。肝臟生產(chǎn)葡萄糖的另一種途徑，糖原異生作用，也被生理學(xué)濃度的葡萄糖抑制， 但不被胰島素抑制。在正常的個體中這種穩(wěn)態(tài)機制的凈效果是通過血漿胰島素和葡萄糖濃度的適度 提高，實現(xiàn)HGP中大于95%的降低。胰島素促使大約25%的葡萄糖負荷細胞被攝取入胰島 素依賴性組織——主要是肌肉中。其余75%的葡萄糖負荷被胰島素依賴性組織(例如，腦、 內(nèi)臟器官(肝臟和腸)、紅血球和腎臟)按照與優(yōu)勢血漿葡萄糖水平成比例的速率接受。脂 肪組織能夠清除低于5%的葡萄糖負荷。血漿葡萄糖水平由肝臟通過糖原分解和糖原異生 作用維持在穩(wěn)態(tài)。因而，HGP的速率與組織的葡萄糖攝取匹配，主要是通過胰島素的作用。糖尿病，當(dāng)前在世界范圍內(nèi)影響至少2億4千6百萬人，預(yù)計到2025年影響3億8 千萬人，是全球疾病死亡的第四個主要原因，是一組由胰島素生產(chǎn)、胰島素作用或兩者中的 缺陷所引起的高血糖水平為特征的疾病。疾病的一種形式是胰島素依賴性糖尿病(IDDM)或1型糖尿病，占全世界糖尿病群 體的約10%。IDDM是郎格罕氏(Langerhans)的胰島中胰島素分泌β細胞的自體免疫性 破壞的結(jié)果，與胰島素生產(chǎn)不充足相關(guān)，引起代謝變化，例如，高血糖、糖尿和肝糖原水平降 低。糖尿病的最常見形式是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)或2型糖尿病，其占受影響個 體的其余90%。2型糖尿病是以兩種病原性缺陷——胰島素分泌受損和胰島素抗性受損為 特征的異質(zhì)失調(diào)。胰島素分泌受損起初引起餐后的高血糖，隨著β-細胞功能的進一步降 低，繼而是空腹高血糖。胰島素抗性進一步促進和加重空腹和餐后的高血糖。在近來的研究(Arch Inter Med. 2003 ；163 1306-1316)中可以很好地確定升高 的葡萄糖濃度是非糖尿病和糖尿病個體中造成心血管疾病的獨立的和臨床上顯著的風(fēng)險 因素。在健康個體中，基礎(chǔ)血糖水平由于內(nèi)在的反饋環(huán)路是一天一天地相對恒定的。血漿葡萄糖濃度增高的任何傾向通過提高胰島素分泌和抑制高血糖素分泌來抗衡的，這調(diào)節(jié) 了肝臟的葡萄糖生產(chǎn)(糖原異生作用和從糖原貯備的釋放)和組織葡萄糖攝取來保持血漿 葡萄糖濃度的恒定。如果個體受壓力、體重增加或因為任何其他原因成為胰島素抗性；血糖水平將提 高，導(dǎo)致胰島素分泌增加來補償胰島素抗性。因此，葡萄糖和胰島素水平被調(diào)整來最小化這 些濃度的改變，同時維持相對正常的葡萄糖的生產(chǎn)和利用。以正常水平和明顯的糖尿病水平之間血糖過多為特征的葡萄糖耐量受損(IGT)， 是發(fā)生NIDDM的主要風(fēng)險因素，并與大血管病變的風(fēng)險增加相關(guān)。超過50%的潛在NIDDM 病例是未診斷的，且IGT在這個群體中更為流行(國家糖尿病數(shù)據(jù)小組和WHO指標(biāo))。響應(yīng)于進餐的胰島素分泌是多階段的；響應(yīng)于碳水化合物膳食的主要的雙階段模 式被分為第一階段胰島素響應(yīng)或急性胰島素響應(yīng)以及第二階段胰島素分泌，第一階段胰島 素響應(yīng)或急性胰島素響應(yīng)被定義為在胰腺β-細胞暴露于葡萄糖(或其他促分泌素)的快 速提高之后，在最初5-10分鐘內(nèi)的胰島素釋放的起始爆發(fā)，以及在第二階段胰島素分泌更 逐漸地提高，其與刺激的程度和持續(xù)時間直接相關(guān)。已經(jīng)確定的胰島素釋放的其他方式包 括1)特征在于在吸收后的狀態(tài)中釋放的基礎(chǔ)胰島素分泌；2)由食物的視覺、氣味和味道 (在腸道吸收任何營養(yǎng)物之前)所激發(fā)的、由胰腺的神經(jīng)支配所介導(dǎo)的胰島素分泌的頭期； 以及最后的，僅在體外被描述的胰島素分泌的第三階段。在這些階段期間，如許多其他激素 一樣，胰島素以脈動方式分泌，產(chǎn)生外周血中的波動濃度。當(dāng)胰腺的β-細胞產(chǎn)生對進餐樣葡萄糖暴露的早期應(yīng)答時，在健康個體中會實現(xiàn) 葡萄糖的充分控制，所述早期應(yīng)答快速地提高門脈循環(huán)和外周兩者中的血清胰島素。相反， 在2型糖尿病中，第一階段胰島素應(yīng)答受損的缺陷性β -細胞產(chǎn)生對進餐樣葡萄糖暴露的 滯后響應(yīng)，因而導(dǎo)致餐后高血糖?，F(xiàn)在已知的是餐后的高血糖是2型糖尿病的病因?qū)W中顯著的和早期的缺陷。在 大量的研究中還已知和確定的是進餐后葡萄糖漂移或餐后的高血糖與2型糖尿病中提高 的心血管死亡率相關(guān)(Diabetologia 39 1577-1583 ;the DIS group 1996 Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM :the Diabetes Intervention Study,11-year follow-up ；Lancet354 :617-621DEC0DE Study Group, European Diabetes Epidemiology Group 1999 Glucose tolerance and mortality comparison of WHO andAmerican Diabetes Association diagnostic criteria., Diabetes study. Diabetes Care 22 :920_A 1999 Impaired glucose tolerance is a riskfactor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose :the Fungata 924)。此外，餐后的高血糖還不但被鑒定為是表面上健康個體中心血管疾病的 風(fēng)險因素，還與中年非糖尿病男性中的內(nèi)皮功能障礙、死亡直接有關(guān)(Circulation 2002 106:1211-1218 Ceriello A etai. Diabet Med. 2004,21(2VnI-S. Ccriello A et al, and Diabetes Care 1998, 21 (3) :360_7. Balkan等人)，以及作為非糖尿病個體中提高的頸動脈 內(nèi)膜-中間層增厚的獨立的風(fēng)險因素(Arch Intern Med. (2004) 164 :2147_2155. Levitan EB. etal,Atherosclerosis. (1999) 144(1) :229_35，Hanefeld M et al·)。還很好地確立了 餐后葡萄糖漂移，即對外源葡萄糖攝取的增加的血糖應(yīng)答，在糖尿病中微血管并發(fā)癥的發(fā) 展中的作用(JAMA 2002 ；287 2414-23 ；The glycemic index-physiological mechanismsrelating to obesity, diabetes and cardiovascular disease. Ludwig DS.，and Arch Inter Med 2003 ；163 1306-16 ；Clinicalsignificance，pathogenesis，and management of postprandial hyperglycemia ；Gerich JE.)0雖然常規(guī)的糖尿病管理指南推薦和建議監(jiān)測空腹血糖(FPG)和糖化血紅蛋白 (HbAlc)濃度作為評估總體血糖控制的手段，但已知的是這種FPG鑒定不提供關(guān)于餐后葡 萄糖水平升高對總體血糖控制的作用的信息。實際上，HbAlc不提供與血液葡萄糖水平的 每曰波動相關(guān)的信息，因為它僅代表在過去的2到3個月期間平均葡萄糖水平。此外，餐后高血糖發(fā)生在達到了建議的血紅蛋白HbAlc目標(biāo)(<7%)的約40% 受試者中，以及在達到正常的空腹血糖水平的大約10%的糖尿病受試者中(Diabetes Care 24 1734-1738 2001 ；Postchallenge hyperglycemia in a national sample of U. S. adults with Type 2diabetes ；Erlinger TP，Brancati FL)。據(jù)估計在糖尿病受試 者中餐后葡萄糖波峰(spkie)占葡萄糖提高的54% (Diabetes Care 25:737-7412002 Morning hyperglycemic excursions :a constant failure in the metabolic control of non-insulin-using patients with Type 2 diabetes ；Monnier L，Colette C， Rabasa-Lhoret R，Lapinski H，Caubel C，Avignon A，Boniface)并且與 HbAlc 高度相關(guān) (Diabetes Care 20 :1822_18261997 Non-fasting plasma glucose is a better marker of diabetic controlthen fasting plasma glucose in Type 2 diabetes Avignon A， Radauceanu A，Monnier L)。在當(dāng)今的現(xiàn)代社會的早餐、午餐、小吃和晚餐文化中，一天的大部分處于餐后狀 態(tài)，其可以持續(xù)達到每天約20小時。餐后狀態(tài)估計在每次進餐之后持續(xù)2-8小時，取決于 營養(yǎng)含量和測量的參數(shù)(NEngl J Med 327 :707_713 1992 Carbohydrate metabolism in non—insulin—dependent diabetes mellitus. Dinneen S, Gerich JE, Rizza R, Diabetes 37 1020-10241988 Measurement of plasma glucose, free fattyacid, lactate, and insulin for 24 h in patients with NIDDM ；Reaven GM,Hollenbeck C,Jeng CY,Wu MS, Chen YD)。大多數(shù)人更經(jīng)常處于餐后狀態(tài)，而不是處于真正的空腹?fàn)顟B(tài)。血漿葡萄糖水平中 的寬的變動可以在整天中發(fā)生，在進餐后1到2小時為高值，在下一次進餐之前為低值。餐 后高血糖主要是由于吃東西后前30分鐘內(nèi)胰島素分泌的缺失(Diabetes Care 7:491-502 1984 Pathophysiology of insulinsecretion in non一insulin一dependent diabetes mellitus Ward WK, Beard JC, Halter JB, Pfeiffer MA, Porte D.)。這種 β _ 細胞缺陷 引起肝臟葡萄糖生產(chǎn)的不充分的抑制，和隨后的晚期高胰島素血癥(Diabetes48 =99-105, 1999 Restoration of early rise in plasma insulin levelsimproves the glucose tolerance of Type 2 diabetic patients ；Bruttomesso D，Pianta AiMari A，Valerio A， Marescotti M，Avogaro A，Tiengo A，Del Prato S)。因而，在總體血糖控制的監(jiān)測中評估餐后葡萄糖水平是謹慎和更為有用的。餐后 葡萄糖水平可以更緊密地代表2型糖尿病的發(fā)病機理中涉及的代謝過程——胰島素抗性、 肝葡萄糖產(chǎn)出增加和胰島素分泌受損。在正常的個體中，膳食的消費誘導(dǎo)了胰島素的爆發(fā)釋放，產(chǎn)生了在血清胰島素濃 度中的快速波峰，然后其相對快地衰減。這種早期階段胰島素應(yīng)答能夠抑制從肝臟釋放的 內(nèi)源葡萄糖。穩(wěn)態(tài)機制然后使隨后的胰島素分泌(和血清胰島素水平)與葡萄糖負荷匹配。這在被稱為第二階段動力學(xué)中，觀察到作為中度升高的血清胰島素水平回到基線的緩慢的 衰減。逐漸地，證據(jù)表明，在葡萄糖攝食之后早期相對快速的胰島素應(yīng)答在維持餐后葡 萄糖穩(wěn)態(tài)中起到關(guān)鍵的作用。胰島素濃度中的早期波動主要通過內(nèi)源性葡萄糖生產(chǎn)的抑制 來限制起始的葡萄糖漂移。因此，在糖尿病個體中快速的胰島素應(yīng)答的誘導(dǎo)預(yù)計產(chǎn)生改善 的血糖穩(wěn)態(tài)。實際上，2型糖尿病人一般對血液葡萄糖水平的提高顯示延遲的響應(yīng)。雖然正 常的個體通常在消費食物后2-3分鐘內(nèi)開始釋放胰島素，但2型糖尿病人可能不分泌內(nèi)源 性胰島素直到血糖開始顯著地上升，根據(jù)第二階段動力學(xué)，其引起胰島素濃度的緩慢上升 和延長的平臺期。由于第一階段“爆發(fā)”胰島素釋放的缺陷，內(nèi)源性葡萄糖生產(chǎn)不被抑制并且在膳食 消費之后很好地繼續(xù)，患者緊迫地經(jīng)歷升高的血糖水平或高血糖。隨著疾病發(fā)展，對胰腺的 需求進一步降低了它產(chǎn)生胰島素的能力，血糖水平的控制逐漸地惡化。如果未察覺，疾病可 以發(fā)展到胰島素生產(chǎn)的短缺接近典型完全發(fā)展的1型糖尿病的程度。然而，1型糖尿病可以 包括起始危機之后的早期“蜜月”階段，此時仍然產(chǎn)生胰島素，但是顯示出類似早期2型疾 病的在釋放中的缺陷。雖然在2型糖尿病的發(fā)病機理中已經(jīng)廣泛爭論了胰島素分泌異常的相關(guān)性，但達 到的明確的共識是，為了滿足它在調(diào)節(jié)葡萄糖代謝中的關(guān)鍵作用，胰島素分泌必須不僅是 數(shù)量上合適的，還必須具有優(yōu)化目標(biāo)組織上胰島素作用的定性、動態(tài)特征。此外，幾項臨床觀察確認了，在早晨表現(xiàn)為高血漿葡萄糖漂移的夸大的早餐后高 血糖似乎是患有2型糖尿病的非胰島素使用患者中的永久性損害，與他們的體重、他們 的膳食的熱量和營養(yǎng)含量、生物學(xué)(HbAlc)、治療和病理生理(殘余的細胞功能)狀 態(tài)無關(guān)。對膳食的葡萄糖應(yīng)答的這種生理節(jié)奏模式很可能由于受損的肝臟胰島素敏感 性導(dǎo)致的，其引起在早晨時間中對肝葡萄糖產(chǎn)出的不充分的抑制。相同的研究表明，在 2型糖尿病患者中在過夜禁食之后肝臟葡萄糖的產(chǎn)生到達峰值，在下午逐漸降低到達最 低點(Diabetes 45 :1044_1050，1996 Evidence for a circadian rhythm of insulin sensitivity in patients with NIDDM caused by cyclic changes in hepatic glucose production Boden G，Chen X，Urbain JL)。相似的機制被認為導(dǎo)致了由于黎明現(xiàn)象導(dǎo)致 的空腹高血糖(N Engl J Med310 :746-750 1984 The" dawn phenomenon" -a common occurrence in both non-insulin-dependent and insulin-dependent diabetes mellitus，Bolli GB，Gerich JE)。因而，非常需要用于降低表面上健康的個體、體重超重的人、肥胖的人或具有葡萄 糖耐量受損的人中的餐后葡萄糖漂移的安全有效的試劑，以防止患心血管疾病的風(fēng)險。并且，非常需要用于降低2型糖尿病受試者中餐后葡萄糖漂移和餐后高血糖的安 全有效的試劑，以降低心血管疾病以及與餐后葡萄糖漂移相關(guān)的其他并發(fā)癥的風(fēng)險。1型糖尿病患者目前使用胰島素治療，而大部分2型糖尿病患者使用刺激β _細胞 功能的試劑或提高患者對胰島素的組織敏感性的試劑來治療。這些試劑一般是口服的，因 而被通稱為口服降血糖試劑。最常見的胰島素敏化口服降血糖試劑是格列酮類(例如，吡 格列酮和羅格列酮)以及雙胍類(例如，丁二胍和二甲雙胍)。目前可用的口服降血糖試劑和其他促胰島素試劑盡管對降低血液中的葡萄糖有效，但在克服肝臟的胰島素抗性方面不是完全有效的，肝臟的胰島素抗性不僅擴大了早餐 后血糖漂移，而且一般還造成了午餐后和晚餐后血糖漂移。在安全有效的口服降血糖試劑 中，胍基衍生物二甲雙胍仍然是最常被開處方的、被指示用于管理2型糖尿病的口服抗糖 尿病藥物。二甲雙胍是肝選擇性胰島素敏化劑，其成功地降低空腹血糖*%HbAlc，并且不導(dǎo) 致低血糖或高胰島素血癥。雖然它已經(jīng)在臨床中使用了超過三十年，已知的治療譜主要是 基于來自需要每天施用兩次或三次常規(guī)的立即釋放制劑以及最近的容許每天施用一次的 延長釋放制劑的治療。這些制劑的有效性主要基于降低糖化血紅蛋白(HbAlc)和空腹血 糖。由于HbAlc是通過葡萄糖對成年人血紅蛋白(HbAtl)的緩慢的非酶促附著(糖化)所 形成的翻譯后修飾，血紅蛋白AlC的程度可以用作之前2到3個月的平均血糖的度量，并已 經(jīng)在臨床實踐中作為金標(biāo)準(zhǔn)采用，用于長期血糖控制的評估。美國專利No. 3，174，901公開了雙胍抗高血壓試劑二甲雙胍。目前在美國銷 售的鹽酸鹽形式的立即釋放制劑是由Bristol-MyersSquibb Co.生產(chǎn)的，商品名為
Glucophage 片劑。各Glucophage 片劑含有500、850或iooomg的二甲雙胍鹽酸鹽。
對于管理糖尿病中的高血糖，使用Glucophage 沒有固定的劑量方案。Glucophage 的劑量在有效性和耐受性的基礎(chǔ)上被個體化，只要不超過每天2550mg的最大建議劑量。然 而，作為一種短效藥物，二甲雙胍需要每日兩次(b. i.d.)或每日三次(t. i.d.)給藥。與 使用二甲雙胍相關(guān)的不良事件在性質(zhì)上常常是胃腸的(例如，厭食、惡心、嘔吐和偶爾地腹 瀉，等等)。這些不良事件可以通過降低起始和/或維持劑量、或使用延長釋放的劑型來避 免ο美國專利No. 6，660，300公開了用于提供二甲雙胍的控制和延長釋放的藥物劑型 的組合物和技術(shù)，以提供每日一次的治療和降低與立即釋放對應(yīng)物相關(guān)的不良事件的發(fā)生 率。在Physicians' DeskReference第50編，1996版，第753頁中報告了，食物降低了
Glucophage 劑型釋放的二甲雙胍的吸收程度，并稍微延遲了其吸收。與在空腹條件下 施用的類似片劑相比，與食物一起施用一片含850mg 二甲雙胍鹽酸鹽的Glucophage 片 劑之后，降低顯示為降低大約40%的峰值濃度、降低25%的生物利用率和達到峰值血漿濃 度的時間延遲35分鐘。美國專利N0. 6，660，300 ；6，099，862 ；6，340，475 和 6，488，962 通過引用方式結(jié)合
在本文中，這些專利中的生產(chǎn)延長釋放的二甲雙胍劑型的方法教導(dǎo)了，通過延長在上部胃 腸道的停留時間有可能提供二甲雙胍釋放的延長。通過實質(zhì)上組合對抗固體材料的正常胃 轉(zhuǎn)運時間的機制和在進食狀態(tài)、更優(yōu)選的在高脂肪進食狀態(tài)下延長的胃滯留對吸收的生理 影響，這些現(xiàn)有技術(shù)的劑型無論如何提供了延長的胃滯留作為延長二甲雙胍的釋放的似乎 合理的機制。Vidon等人(Diabetes Res Clin Pract. 1988 Feb 19 ；4(3) :223_93359923)的研 究強烈地表明了，遞送過程是胃腸道的二甲雙胍吸收的限速因素，并且存在二甲雙胍的透 過性限制的吸收?？诜┯玫乃幬飳⒃跀z食的劑型上溶解之后向下轉(zhuǎn)運到小腸，如果吸收 速率是緩慢的，可能的是在給定劑量的吸收完成之前藥物可能到達不良透過性的區(qū)域。已知的是，延長二甲雙胍口服制劑的釋放總是損害和降低藥物的生物利用率。這種結(jié)果可能是因為劑型帶有顯著比例的藥物內(nèi)容物，其待釋放到具有非常不良的藥物透過 性的胃腸道區(qū)域。為了降低給藥頻率，從劑型釋放的速率必須能夠延長有效的血漿水平，但 是在該速率下有效遞送的可能性受累于在從近端小腸通過結(jié)腸時藥物透過性的顯著降低、 以及劑型在藥物被內(nèi)在地良好吸收的胃腸道區(qū)域中有限的留存時間的組合效應(yīng)。雖然幾種現(xiàn)有技術(shù)的延長釋放二甲雙胍劑型通過將到達最大血漿濃度的時間延 長6-8小時的級別克服了延長二甲雙胍釋放的挑戰(zhàn)，但它們僅可在高脂肪的食用條件下實 現(xiàn)，這與對患有糖尿病的患者的建議的膳食相抵觸，并且具有顯著降低的最大血漿濃度。此 外，這些延長釋放制劑顯示了非常顯著的食物作用藥物動力學(xué)，其增加了在多次給藥服法 期間受試者內(nèi)部的變異性。對美國專利NO. 6，660，300中描述的一種現(xiàn)有技術(shù)的延長釋放的二甲雙胍制劑 Glucophage XR來說，當(dāng)與膳食一起服用時，在7. ο小時的中值時間達到Cmax，峰值血漿 濃度與相同劑量的立即釋放Glucophage 相比低20%，然而吸收的程度(通過Auc測量 的)類似于Glucophage 。對在美國專利NO. 6，099，862中描述的另一種現(xiàn)有技術(shù)的延長釋放二甲雙胍制劑 Fortamet 來說，當(dāng)與膳食一起服用時，在6. ι小時的中值達到Cmax，Cfflax比空腹?fàn)顟B(tài)中實 現(xiàn)的高30%。此外，與在空腹?fàn)顟B(tài)給與的相同劑量相比，在進食狀態(tài)中的吸收程度(通過 AUC測量的)高60%。對于美國專利Ν0. 6，340, 475和6，488，962中描述的另一種現(xiàn)有技術(shù)延長釋放二 甲雙胍制劑Glumetza :采說，當(dāng)與膳食一起服用時，以7小時的中值達到Cmax，與同樣劑量 的立即釋放二甲雙胍相比峰值血漿濃度低18%，然而吸收的程度(如AUC所測量的)與立 即釋放二甲雙胍類似。此外，當(dāng)Glumetza 與低脂肪和高脂肪膳食一起服用時，在吸收程 度(通過AUC測量的)方面存在35%的差異。高脂肪膳食的AUC更高。在延長釋放的二甲雙胍制劑的這些前述現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)中明顯的是，沒有藥物可 以實現(xiàn)在進食和空腹?fàn)顟B(tài)下與相同劑量的立即釋放制劑相比可比較的峰值血漿濃度。Cmax 在進食狀態(tài)中最為受損地顯著地降低，諷刺地，其是現(xiàn)有技術(shù)的即時和延長釋放制劑的優(yōu) 選的施用方式。還明顯的是，當(dāng)以空腹?fàn)顟B(tài)或在進餐之前服用時，與相同劑量的立即釋放制 劑相比，沒有藥物可以實現(xiàn)可比較的藥物吸收程度。當(dāng)與空腹?fàn)顟B(tài)中相同劑量的立即釋放 對應(yīng)物或與進食狀態(tài)中相同劑量的同樣的延長釋放制劑相比較時，在空腹?fàn)顟B(tài)下，延長釋 放制劑由于為劑型功能性所必需的優(yōu)選的施用方式，顯示了大大降低的藥物吸收程度。雖然延長釋放二甲雙胍的現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)由于降低的施用頻率提供了明顯的 患者順應(yīng)性改進，以及由于在胃腸道中從劑型釋放藥物的速率降低提供了降低的胃腸副 作用，但當(dāng)與在空腹?fàn)顟B(tài)或進食狀態(tài)中服用的相同劑量的立即釋放制劑相比較時，沒有 顯示可以獲得改進或至少獲得可比較的臨床效力。例如，在患有2型糖尿病的患者中進 行了現(xiàn)有技術(shù)的延長釋放的二甲雙胍制劑Glucophage XR和立即釋放的二甲雙胍 500mg Glucophage 的24周雙盲的隨機研究，Glucophage XR與晚餐一起服用，每日 一次，每次looomg，Glucophage 每日服用兩次(與早餐和晚餐一起)。在這項研究中，
用于研究的患者具有糖基化血紅蛋白(HbAlc)彡8.5%，和彡200mg/dL的空腹血漿葡萄糖(FPG)水平。在12周的治療之后，在所有組中存在著平均HbAIc的提高；在Glucophage XR IOOOmg組中，距離0.23%的基線的提高是統(tǒng)計學(xué)上顯著的。Glucophage IOOOmg(500mg b. i. d.)具有0. 14%的提高。在治療介入后提高的HbAlc水平是受損的或 不良效力的表現(xiàn)。顯然，二甲雙胍方法和組合物、立即釋放和延長釋放的現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)了 a)不適 合于在進餐前施用，b)不針對或不適合于降低餐后葡萄糖漂移，C)不能克服藥物的不希望 的食物作用藥物動力學(xué)。此外，根據(jù)Glucophage 的藥物專著，專題論文的二甲雙胍的治 療目標(biāo)是通過使用最低有效劑量的Glucophage 或Glucophage XR來實現(xiàn)空腹血糖 和糖基化血紅蛋白水平降低到正常或接近正常，無論是用作單一治療還是與磺酰脲或胰島 素組合時。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及治療方法和含有胰島素敏化口服降血糖試劑的組合物，用于在患有胰 島素相關(guān)失調(diào)或傾向于胰島素相關(guān)失調(diào)的哺乳動物例如人類中降低餐后的葡萄糖漂移和 實現(xiàn)優(yōu)良的血糖控制。特別地，本申請公開了一些方法，其通過利用胰島素敏化口服降血糖 試劑的新的口服組合物改善內(nèi)源性胰島素作用的效果與效率，提供了在非糖尿病個體，具 有前糖尿病、葡萄糖耐量受損、空腹葡萄糖受損的個體，和患有糖尿病的個體中有效地降低 餐后葡萄糖漂移。根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，提供了包含一個或多個含活性試劑的層的藥物組合 物，所述一個或多個含活性試劑的層的各層包含干燥的、混合的混合物，所述干燥的混合的 混合物包含i)治療有效量的極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑或其藥學(xué)上可接受 的鹽，和ii)單體形式的兩親性化合物，其由具有與所述極性可離子化的胰島素敏化口服 降血糖試劑的凈電荷相反的凈電荷的、單體形式的兩親性離子化合物組成，其中每種干燥的混合的混合物包含足量的所述一種兩親性離子化合物，從而在與 水性液體接觸時，所述兩親性離子化合物形成包含所述極性可離子化的胰島素敏化口服降 血糖試劑的反膠束，用于在正常的受試者中或在患有胰島素相關(guān)失調(diào)或血糖代謝障礙的受試者中降 低葡萄糖漂移，例如餐后葡萄糖漂移。更特別地，本發(fā)明提供了用于在正常的受試者中或在患有胰島素相關(guān)失調(diào)或血糖 代謝障礙的受試者中降低葡萄糖漂移(例如餐后葡萄糖漂移)的藥物組合物，所述藥物組 合物包含一個或多個含活性試劑的層，所述一個或多個含活性試劑的層的各層包含干燥的 混合的混合物，所述干燥的混合的混合物包含i)治療有效量的極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑或其藥學(xué)上可接受 的鹽，和ii)單體形式的僅一種表面活性劑，其中來自每種干燥的混合的混合物的所述一種表面活性劑以及所述極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，在將每種干燥的混合的混合物溶 解在受試者的胃腸道內(nèi)布置的水性液體中時，是帶相反電荷的，以及其中每種干燥的混合的混合物包含足量的所述一種表面活性劑，從而在每種干燥 的混合的混合物在所述水性液體中溶解之后，所述一種表面活性劑達到所述水性液體之內(nèi) 的臨界反膠束濃度，并形成包含所述極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑的反膠 束ο本發(fā)明還提供了在本發(fā)明的第一方面中定義的所述藥物組合物的以下實施例。在一個實施例中，所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層進一步包含有 效量的一種或多種控釋劑，用于控制所述胰島素敏化口服降血糖試劑從所述藥物組合物的 釋放。在另一個實施例中，所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層被組合物包 被或?qū)盈B，所述組合物包含有效量的用于控制所述胰島素敏化口服降血糖試劑從所述藥物 組合物的釋放的一種或多種控釋劑，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。在進一步的實施例中，所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層包含一種 或多種PH依賴性屏障聚合物或腸溶聚合物，或被一種或多種pH依賴性屏障聚合物或腸溶 聚合物包被或?qū)盈B。在另一個實施例中，所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層進一步包含 一種或多種粘附劑組合物，或被一種或多種粘附劑組合物層疊或包被，所述粘附劑組合物 包含有效量的一種或多種用于延長所述藥物組合物在受試者的中部或下部胃腸道中的停 留時間的粘膜粘附劑，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。在本發(fā)明的第二個方面中，提供了包含一個或多個含活性試劑的層的藥物組合 物，所述一個或多個含活性試劑的層的各層包含干燥的、混合的混合物，所述干燥的混合的 混合物包含i)治療有效量的極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑或其藥學(xué)上可接受 的鹽，和ii)單體形式的兩親性化合物，其由具有與所述極性可離子化的胰島素敏化口服 降血糖試劑的凈電荷相反的凈電荷的、單體形式的兩親性離子化合物組成，其中，所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層進一步包含一種或多種粘 附劑組合物，或被一種或多種粘附劑組合物層疊或包被，所述粘附劑組合物包含有效量的 一種或多種用于延長所述藥物組合物在受試者的中部或下部胃腸道中的停留時間的粘膜 粘附劑，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，其中，所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層進一步包含有效量的一種 或多種用于控制所述胰島素敏化口服降血糖試劑從所述藥物組合物的釋放的控釋劑，或其中所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層被組合物包被或?qū)盈B，所述 組合物包含有效量的一種或多種用于控制所述胰島素敏化口服降血糖試劑從所述藥物組 合物的釋放的控釋劑，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，和其中每種干燥的混合的混合物包含足量的兩親性離子化合物，從而在與水性液體 接觸時，所述一種兩親性離子化合物形成包含所述極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖 試劑的反膠束。
17
更特別地，本發(fā)明提供了包含一個或多個含活性試劑的層的藥物組合物，所述一 個或多個含活性試劑的層的各層包含干燥的、混合的混合物，所述干燥的混合的混合物包 含i)治療有效量的極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑或其藥學(xué)上可接受 的鹽，和ii)僅一種單體形式的表面活性劑；其中，所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層進一步包含一種或多種粘 附劑組合物，或被一種或多種粘附劑組合物層疊或包被，所述粘附劑組合物包含有效量的 一種或多種用于延長所述藥物組合物在受試者的中部或下部胃腸道中的停留時間的粘膜 粘附劑，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，其中，所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層進一步包含有效量的一種 或多種用于控制所述胰島素敏化口服降血糖試劑從所述藥物組合物的釋放的控釋劑，或其中所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層被組合物包被或?qū)盈B，所述 組合物包含有效量的一種或多種用于控制所述胰島素敏化口服降血糖試劑從所述藥物組 合物的釋放的控釋劑，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，其中來自每種干燥的混合的混合物的所述一種表面活性劑以及所述極性可離子 化的胰島素敏化口服降血糖試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，在將每種干燥的混合的混合物溶 解在受試者的胃腸道內(nèi)布置的水性液體中時，是帶相反電荷的，以及其中每種干燥的混合的混合物包含足量的所述一種表面活性劑，從而在每種干燥 的混合的混合物在所述水性液體中溶解之后，所述一種表面活性劑達到所述水性液體之內(nèi) 的臨界反膠束濃度，并形成包含所述極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑的反膠 束ο本發(fā)明還提供了在本發(fā)明的第一和第二方面中定義的所述藥物組合物的以下實 施例。在一個實施例中，所述控釋劑包含在水介質(zhì)中不溶脹的化合物，例如，選自十六 醇、乙基纖維素、聚乙烯醇、卡波姆及其混合物的化合物。在另一個實施例中，所述一種或多種pH依賴性屏障聚合物可以選自羥丙基甲基 纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲 酯共聚物(1 1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1 2)。在進一步的實施例中，所述一種或多種粘膜粘附劑可以包含能夠結(jié)合胃-腸粘膜 的一種或多種粘膜粘附劑聚合物。在特定的實施例中，所述一種或多種粘膜粘附劑聚合物選自親水性聚合物、陰離 子聚合物和陽離子聚合物構(gòu)成的組。在另一個特定的實施例中，所述一種或多種粘膜粘附 劑聚合物選自聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸甲酯(Eudragit NE30D)、聚(氧 化乙烯)聚合物、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚羧乙烯 (carbopol)、聚丙烯酸酯、聚(甲乙烯醚/順丁烯二酸酐)的混合的鈉鹽和鈣鹽、聚(甲乙 烯醚/順丁烯二酸酐共聚物)的混合的鈉鹽和鈣鹽、殼聚糖、殼聚糖的衍生物及其混合物。在進一步的實施例中，所述一種或多種粘附劑組合物的一種或多種包含一種或多 種PH依賴性屏障聚合物或腸溶聚合物，或被一種或多種PH依賴性屏障聚合物或腸溶聚合物包被或?qū)盈B。在特定的實施例中，所述一種或多種PH依賴性屏障聚合物可以選自羥丙基 甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、甲基丙烯酸-甲基丙烯 酸甲酯共聚物(1 1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)。在另一個實施例中，由單體形式的兩親性離子化合物組成的所述單體形式的兩親 性化合物是由僅一種單體形式的兩親性離子化合物組成的僅一種單體形式的兩親性化合 物。在進一步的實施例中，在所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層中的所 述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑在PH7. 4下具有低于約10的辛醇-水分配系數(shù) (辛醇和水之間的離解常數(shù))。在再進一步的實施例中，在所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層中的 所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑在PH7. 4下具有大于約10的辛醇-水分配系 數(shù)(辛醇和水之間的離解常數(shù))。在另一個實施例中，所述一個或多個含活性試劑的層是兩個或更多個含活性試劑 的層，其中在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或多個層中的極性可離子化的胰島 素敏化降血糖試劑在PH7. 4下具有低于約10的辛醇-水分配系數(shù)(辛醇和水之間的離解 常數(shù))，以及其中在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或多個其他層中的極性可離 子化的胰島素敏化降血糖試劑在PH 7. 4下具有大于約10的辛醇-水分配系數(shù)(辛醇和水 之間的離解常數(shù))。本發(fā)明還涉及在本發(fā)明的第一和第二方面中定義的藥物組合物，其中i)所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的胰 島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的I類；ii)所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的胰 島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的II類；iii)所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的 胰島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的III類；iv)所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的胰 島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的IV類；ν)所述一個或多個含活性試劑的層是兩個或更多個含活性試劑的層，其中在所述 兩個或更多個含活性試劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血 糖試劑屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的I類，以及其中在所述兩個或更多個含活性試劑的層的 一個或多個其他層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué)分類 系統(tǒng)的II、III或IV類；vi)所述一個或多個含活性試劑的層是兩個或更多個含活性試劑的層，其中在所 述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降 血糖試劑屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的II類，以及其中在所述兩個或更多個含活性試劑的 層的一個或多個其他層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué) 分類系統(tǒng)的I、III或IV類；vii)所述一個或多個含活性試劑的層是兩個或更多個含活性試劑的層，其中在所 述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降
19血糖試劑屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的III類，以及其中在所述兩個或更多個含活性試劑的 層的一個或多個其他層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué) 分類系統(tǒng)的I、II或IV類；或viii)所述一個或多個含活性試劑的層是兩個或更多個含活性試劑的層，其中在 所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化 降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的IV類，以及其中在所述兩個或更多個含活性試劑 的層的一個或多個其他層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑 學(xué)分類系統(tǒng)的I、II或III類。在另一個實施例中，所述一個或多個含活性試劑的層是兩個或更多個含活性試劑 的層，其中在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的 胰島素敏化降血糖試劑與在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或多個其他層中的 極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑是相同的或不同的。在另一個實施例中，所述兩親性離子化合物以約0. 5重量％到約500重量％的量 存在于所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層中。本發(fā)明進一步涉及在本發(fā)明的第一和第二方面中定義的藥物組合物，其中i)在所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層中的所述兩親性離子化合 物是陰離子表面活性劑，在所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層中的極性可離 子化的胰島素敏化降血糖試劑是帶正電的；ii)在所述一個或多個含活性試劑的層的各層中的所述兩親性離子化合物是陰離 子表面活性劑，在所述一個或多個含活性試劑的層的各層中的所述極性可離子化的胰島素 敏化降血糖試劑是帶正電的；iii)在所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層中的所述兩親性離子化 合物是陽離子表面活性劑，在所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層中的極性可 離子化的胰島素敏化降血糖試劑是帶負電的；iv)在所述一個或多個含活性試劑的層的各層中的所述兩親性離子化合物是陽離 子表面活性劑，在所述一個或多個含活性試劑的層的各層中的所述極性可離子化的胰島素 敏化降血糖試劑是帶負電的；或ν)所述一個或多個含活性試劑的層是兩個或更多個含活性試劑的層，其中在所述 兩個或更多個含活性試劑的層的一個或多個層中的所述兩親性離子化合物是陰離子表面 活性劑，和在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的 胰島素敏化降血糖試劑是帶正電的，以及其中在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個 或多個其他層中的所述兩親性離子化合物是陽離子表面活性劑，和在所述兩個或更多個含 活性試劑的層的一個或多個其他層中的極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑是帶負電 的。所述陰離子表面活性劑可以選自十二烷基硫酸鈉或鉀、十八烷基硫酸鈉、雙 (2-乙己基)磺基丁二酸鈉(AOT)及其組合。此外，所述陽離子表面活性劑可以選自雙十二 烷基二甲基溴化銨(DDAB)、十六烷基三甲基溴化銨(cetyl-triammonium bromide) (CTAB)、 溴化十六烷基吡啶鐺(CPB)、十二烷基三甲基氯化銨(DOTAC)、全氟壬酸鈉(SPFN)、十六烷 基三甲基溴化銨(HDTMA)及其組合。
所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層的干燥的混合的混合物可以進 一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑，其選自增粘劑、稀釋劑、防粘劑、助流劑、粘合劑、增溶劑、 通道試劑、緩沖劑、調(diào)味劑、吸附劑、甜味劑、著色劑、潤滑劑及其組合。在本發(fā)明的第一和第二方面中定義的藥物組合物可以為通過壓縮或制粒方法制 得的基質(zhì)固體壓緊物的形式，或為通過濕或干擠壓法制得的基質(zhì)擠壓球體的形式。本發(fā)明還涉及上文定義的藥物組合物，其中所述藥物組合物是用于在早晨進餐之 前施用、用于在早晨進餐之前在每日一次的基礎(chǔ)上施用、用于在早晨進餐開始之前大約60 分鐘到早晨進餐開始之后大約60分鐘內(nèi)施用、或用于在早晨進餐開始之前30分鐘內(nèi)施用。本發(fā)明的藥物組合物可以用于在正常的受試者中或在患有胰島素相關(guān)失調(diào)或血 糖代謝障礙的受試者中降低葡萄糖漂移。胰島素相關(guān)失調(diào)可以是糖尿病、2型糖尿病、早期 1型糖尿病、前驅(qū)糖尿病或空腹葡萄糖受損。在本發(fā)明藥物組合物的一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層中的胰島素 敏化口服降血糖試劑可以是雙胍(例如，二甲雙胍)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還包括在一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層中含有二甲雙胍的 藥物組合物，其中所述二甲雙胍是用于以每日一次1克的量施用，或用于以每日0. 25到3.0 克的量施用。在另一個實施例中，本發(fā)明的藥物組合物包含作為胰島素敏化降血糖試劑的二甲 雙胍，并且當(dāng)在USP 2型裝置中在50rpm在IOOOmL模擬腸液(在37°C，pH 6. 8磷酸鹽緩沖 液)中測試時顯示以下的溶解分布i)0_20%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在0. 5小時后釋放；ii)20_30%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在1小時后釋放；iii)30_40%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在2小時后釋放；iv) 35-45%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在3小時后釋放；ν)45-55%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在5小時后釋放；vi)55_65%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在7小時后釋放；vii)65_75%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在11小時后釋放；viii)75_85%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在16小時后釋放；ix)不少于80%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在19小時后釋放；和χ)不少于85%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在24小時后釋放。在一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層中包含二甲雙胍作為極性可離子 化的胰島素敏化口服降血糖試劑的本發(fā)明的藥物組合物，可以在早晨進餐或早餐之前的施 用后具有一個或多個的以下特征i)在施用之后達到二甲雙胍的最大血漿濃度(Tmax)的平均時間為2. 5到約6. 5小 時；ii) 二甲雙胍的平均血漿濃度/時間曲線的50%高度的寬度為約1. 0到約10小 時，二甲雙胍的平均血漿濃度/時間曲線的25%高度的寬度為約0. 25到約14小時；iii) 二甲雙胍的平均最大血漿濃度(Cmax)是施用后約24小時的二甲雙胍的平均 血漿水平的超過約10倍；iv) 二甲雙胍的平均最大血漿濃度(Cmax)是施用后約24小時的二甲雙胍的平均血
21漿水平的約10倍到約20倍；ν)根據(jù)二甲雙胍的IOOOmg每日一次劑量的施用，二甲雙胍的平均最大值血漿濃 度(Cmax)為約 1. 18 μ g/ml 到約 1. 60 μ g/ml ；vi)根據(jù)二甲雙胍的IOOOmg每日一次劑量的施用，平均AUCQ_24hr為約10. 0 μ g -hr/ ml 至Ij約 13. 0μ g · hr/ml ；vii)根據(jù)二甲雙胍的2000mg每日一次劑量的施用，平均藥物暴露和AUCV24to為約 18. 0 μ g · hr/ml 至Ij約 22. 0 μ g · hr/ml ；viii)對于二甲雙胍的IOOOmg每日一次劑量的施用，在單次劑量下提供平均藥物 暴露和平均AUCchoo為10. 10 士 1. 9 μ g -hr/ml和平均峰值血漿濃度和Cmax為1. 19 士0. 25 μ g/ ml ；ix)對于二甲雙胍的IOOOmg每日一次劑量的施用，在第一天施用時平均AUCQ_24to 為 11. 75 士 3. 90 μ g ·hr/ml，和平均 Cmax 為 1. 51 士 0. 43 μ g/ml，在第 7 天施用時平均 AUC0_24hr 為 12. 95 士 3. 6μ g · hr/ml 和平均 Cmax 為 1.48 士 0. 45 μ g/ml ；或χ)平均 t1/2 為 4. 0 到 6. 0。本發(fā)明還涉及上文定義的藥物組合物在降低發(fā)生糖尿病或與葡萄糖漂移相關(guān)的 疾病的風(fēng)險中的用途。本發(fā)明的藥物組合物能夠在施用之后遞送胰島素敏化口服降血糖試劑通過受試 者的上部、中部和下部胃腸道。在本發(fā)明的第三個方面中，提供了在正常的患者或患有胰島素相關(guān)失調(diào)的患者中 敏化餐前(基礎(chǔ))胰島素水平和/或降低餐后葡萄糖漂移的方法，包括在患者進食早餐之 前向所述患者施用單劑量的改進釋放的藥物組合物，所述藥物組合物包含一個或多個含活 性試劑的層，所述一個或多個含活性試劑的層的各層包含治療有效量的胰島素敏化口服降 血糖試劑和有效量的用于在患者進食早餐之前控制胰島素敏化口服降血糖試劑從藥物組 合物釋放的控釋劑，其中在施用所述藥物組合物之后，隨著時間的過去在所述患者中達到 如下的胰島素敏化口服降血糖試劑的血漿濃度從施用所述劑量約0. 5小時開始，在約1到 約12小時、約1. 0到10. 0小時、或這之間的任何子范圍的值、或約2. 0到8. 0小時，或這之 間的子范圍的值，維持胰島素敏化口服降血糖試劑的最大血漿濃度(Cmax)的百分之五十。本發(fā)明的方法可以產(chǎn)生一種或多種以下的有益結(jié)果·降低臨床上相關(guān)的晚期胰島素介導(dǎo)的葡萄糖清除的發(fā)生率；·改善肝臟和外周的組織分布；·改善肝臟和外周組織中基礎(chǔ)和分泌的胰島素的敏化；·提供治療水平的抗低血糖的藥物持續(xù)十二到二十四小時時間；·如果與食物一起服用，不展現(xiàn)生物利用率的降低；·在全天提供治療水平的藥物，在施用后2. 5到6. 5小時之間獲得峰值血漿水平； 提供是施用后約24小時的試劑的血漿水平的約8倍到約20倍的、口服降血糖試 劑的平均最大血漿濃度(Cmax)；·提供沒有胃滯留且具有相當(dāng)?shù)奈负笪盏难娱L的吸收。當(dāng)在本發(fā)明的改進釋放的藥物組合物的一個或多個含活性試劑的層的一個或多 個層中使用的胰島素敏化口服降血糖試劑是二甲雙胍時，本發(fā)明的方法可以產(chǎn)生一種或多種以下的額外的有益結(jié)果·與等劑量的每日一次的延長釋放的二甲雙胍組合物參考標(biāo)準(zhǔn)物相比，更多地降 低餐后葡萄糖漂移至少25%，而提供與參考標(biāo)準(zhǔn)物基本上類似的血漿二甲雙胍暴露；·與等劑量的每日兩次的立即釋放的二甲雙胍組合物參考標(biāo)準(zhǔn)物相比，更多地降 低餐后葡萄糖漂移至少25%，而提供與參考標(biāo)準(zhǔn)物基本上類似的血漿二甲雙胍暴露；·相對于與膳食一起服用的每日施用兩次的等劑量的Glucophage 所提供的 Tmax，提供延遲的Tmax。所述延遲的Tmax可以在施用之后約2. 5到約7小時，或約3. 5到約7. 0 小時內(nèi)發(fā)生；·與同膳食一起施用的每日兩次的等劑量的Glucophage 湘比、或與同膳食一
起施用的每日一次的Glucophage XR相比，提供更高的平均最大血漿濃度(Cmax)。所述 更高的Cmax可以是每毫升約1. 2到1. 52微克；
tons] 提供是每日施用兩次的等劑量的Glucophage 所產(chǎn)生的至少80%的總二甲雙 胍暴露(AUCch24小時)。在本發(fā)明的第三方面的方法的實施例中，在藥物組合物的施用之后，隨著時間的 過去在所述患者中達到如下所述胰島素敏化口服降血糖試劑的血漿濃度在所述患者中施 用劑量之后約1到約14小時、或約1. 0到12. 0小時的時間內(nèi)持續(xù)胰島素敏化口服降血糖 試劑的最大血漿濃度(Cmax)的百分之二十五。在上述方法的另一個實施例中，改進釋放的藥物組合物是如上所述本發(fā)明的第一 或第二方面的藥物組合物。在其他實施例中，所述改進釋放的藥物組合物是在美國專利 No. 6，309, 663中、或在美國專利申請公開NO. 2006/0025346中公開的改進釋放的組合物。本發(fā)明的第三方面的改進釋放的藥物組合物可以在施用后遞送胰島素敏化口服 降血糖試劑通過受試者的上部、中部和下部胃腸道。在上述方法的進一步的實施例中，所述改進釋放的二甲雙胍組合物在受試者開始 早餐之前約10分鐘到30分鐘或超過30分鐘，到受試者開始進食之后約5分鐘內(nèi)施用。在再進一步的實施例中，葡萄糖漂移通過葡萄糖濃度對時間曲線下的24小時正 增加面積GAUCch24)來確定，葡萄糖漂移的改變(AiAUCV24)通過比較在基本上相似的血 糖負荷的相似飲食條件下、用包含口服降血糖試劑的藥物組合物治療之前和之后所測定的 iAUC0_24的值來確定。在第四個方面，本發(fā)明提供了反膠束，其包含極性可離子化的胰島素敏化口服降 血糖試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，和單體形式的兩親性化合物，其由具有與所述極性可離 子化的胰島素敏化口服降血糖試劑的凈電荷相反的凈電荷的、單體形式的兩親性離子化合 物組成，所述反膠束可以從本發(fā)明的第一和第二方面中上文定義的藥物組合物產(chǎn)生，用于 降低在正常的受試者中或患有胰島素相關(guān)失調(diào)或血糖代謝障礙的受試者中的葡萄糖漂移。在本發(fā)明的第五個方面中，提供了在正常的受試者中或患有胰島素相關(guān)失調(diào)或血 糖代謝障礙的受試者中降低葡萄糖漂移(例如餐后葡萄糖漂移)的方法，包括i)向所述受試者口服施用上文定義的藥物組合物，和ii)容許包含極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽 的反膠束在所述受試者的胃腸道之內(nèi)形成和跨胃腸道吸收，從而向所述受試者遞送所述極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特別地，本發(fā)明提供了在正常的受試者中或患有胰島素相關(guān)失調(diào)或血糖代謝障 礙的受試者中降低葡萄糖漂移(例如，餐后葡萄糖漂移)的方法，包括i)向所述受試者口服施用包含一個或多個含活性試劑的層的藥物組合物，所述 一個或多個含活性試劑的層的每層包含干燥的混合的混合物，所述干燥的混合的混合物包 含治療有效量的極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑或其藥學(xué)上可接受的 鹽，和僅一種單體形式的表面活性劑，其中來自每種干燥的混合的混合物的所述一種表面活性劑以及所述極性可離子 化的胰島素敏化口服降血糖試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，在將每種干燥的混合的混合物溶 解在受試者的胃腸道內(nèi)布置的水性液體中時，是帶相反電荷的，以及其中每種干燥的混合的混合物包含足量的所述一種表面活性劑，從而在每種干燥 的混合的混合物在所述水性液體中溶解之后，所述一種表面活性劑達到所述水性液體之內(nèi) 的臨界反膠束濃度，并形成包含所述極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑的反膠 束，和ii)容許包含來自每種干燥的混合的混合物的極性可離子化的胰島素敏化口服降 血糖試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的反膠束在所述受試者的胃腸道之內(nèi)形成和跨胃腸道吸 收，從而向所述受試者遞送來自每種干燥的混合的混合物的所述極性可離子化的胰島素敏 化口服降血糖試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。已知的是，在2型糖尿病人中二甲雙胍和胰島素療法的組合提供了與單獨的二甲 雙胍或胰島素療法相比優(yōu)越的血糖和％ HbAlc降低。此外，在患有2型糖尿病的患者中隨 著二甲雙胍的使用，胰島素水平降低。藥物是否實際地使外周組織(例如肌肉和脂肪)對 胰島素敏感化仍然是有爭議的。然而，似乎相當(dāng)有理地猜測，口服降血糖試劑制劑具有體內(nèi) 定量和動力學(xué)性質(zhì)，使得治療有效量的藥物是以接近正常受試者的第一階段胰島素釋放的 速率在全身可獲得并且被充分地和優(yōu)選地分配到肝細胞和外周組織中，因而可以實際上使 這些組織對胰島素敏感化。以模擬目標(biāo)組織中胰島素介導(dǎo)的葡萄糖消除的生理學(xué)需求的方式進行的二甲雙 胍按的定時和分布，將提供優(yōu)越的療法，其將在強化內(nèi)源性胰島素作用方面是有效的。這些 隨后可以改善藥物在降低葡萄糖漂移方面的有效性，因而提供了嚴密的短期血糖控制。可以合理假定，通過利用二甲雙胍濃度的快速峰的強化作用，在2型糖尿病人或 患有胰島素相關(guān)失調(diào)的患者中來自基礎(chǔ)性和受損的爆發(fā)分泌的內(nèi)源性胰島素將優(yōu)選地被 敏化，來模擬正常的第一階段胰島素動力學(xué)的作用。本發(fā)明的口服降血糖試劑組合物可以 在開始進餐之前幾分鐘施用；不同于更緩慢吸收的延長釋放的二甲雙胍制劑和/或晚期吸 收發(fā)動的現(xiàn)有技術(shù)的立即釋放的二甲雙胍制劑，這些通常在進餐之后服用。在它們的即時 釋放或延長釋放劑型中，現(xiàn)有技術(shù)的二甲雙胍制劑在進食狀態(tài)中的給藥間隔和使用方式一 般是基于患者的耐受性、對最大吸收有利的條件、以及達到最大二甲雙胍濃度所需的時間。一般假定的是，在任何時點的葡萄糖消除的速率是在該時點胰島素濃度的函數(shù)。 實際上，任何特定胰島素濃度所實現(xiàn)的葡萄糖消除速率受到肝細胞和外周組織對現(xiàn)有胰島
24素的在先的“敏化”或“待發(fā)(primed)”狀態(tài)的影響。因而，葡萄糖清除速率總是由功能上 能夠促進葡萄糖消除的目標(biāo)組織處胰島素的早先水平來強化。因此，對于任何特定的胰島 素濃度，當(dāng)受試者近來經(jīng)歷了胰島素濃度的高波動時，和/或當(dāng)目標(biāo)組織處的胰島素受體 在先前的時間間隔中對現(xiàn)有的胰島素待發(fā)或敏化了時，葡萄糖的消除速率是更快的。來自每日在飯后服用兩次的現(xiàn)有技術(shù)的立即釋放治療的不充分的葡萄糖降低治 療，是基于以下的默許假定葡萄糖消除速率是胰島素濃度的函數(shù)。此外，每天在晚餐后服 用一次的現(xiàn)有技術(shù)的延長釋放的二甲雙胍的不充分的葡萄糖降低治療，是基于以下假定 葡萄糖消除是在糖原異生作用的峰值周期期間是最需要的( 2am或上午的前幾小時)。在本申請中，對快速吸收的改進釋放的口服降血糖試劑組合物用于餐后葡萄糖漂 移的治療和改善的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)進行了研究，其令人驚訝地表明了，胰島素作用的 有利的增強可以通過正確遞送的胰島素敏化口服降血糖試劑(例如二甲雙胍)在健康和糖 尿病個體中實現(xiàn)。假定的是，來自口服降血糖試劑的快速吸收的這種增強，使得葡萄糖消除 速率更快地達到最大值，并且口服降血糖試劑的治療上有效水平的繼續(xù)和持續(xù)吸收，進一 步增進了在一天的過程中對多次餐后葡萄糖攻擊響應(yīng)的在延長的時間期上的增強。由于產(chǎn)生快速提高和延長的血清二甲雙胍濃度的快速吸收的改進釋放的口服降 血糖試劑的強化作用，可以更容易地與進餐協(xié)同。最大葡萄糖消除速率的快速獲得以及來 自所述改進釋放的劑型的口服降血糖試劑的緩慢釋放，降低了胃腸副作用，同時推進了用 于降低血糖的優(yōu)越療法?？焖傥盏母倪M釋放的口服降血糖試劑組合物的口服劑型非常適 合于進餐時間前或甚至達到開始進餐后一小時施用。在保留產(chǎn)生胰島素的一定能力的糖尿 病人中實現(xiàn)了進一步的優(yōu)點，因為他們的內(nèi)源性第二階段和基礎(chǔ)性胰島素也將被所述口服 降血糖試劑強化，提高了有限的胰島素的有效性并降低了胰腺壓力。


根據(jù)以下的說明，本發(fā)明的這些和其他特征將變得更為明顯，在以下的說明中參 考了附圖，其中附圖ι說明了本發(fā)明的藥物組合物的一個實施例GlycoBien CRiooomg的溶解 分布，在37°C的溫度下、在磷酸鹽緩沖液pH 6. 8中，使用USP II型溶解裝置在50rpm下測 試。釋放的藥物％是在時間周期(hr)上釋放的二甲雙胍的平均值。附圖2 說明了GlycoBien CR iooomg、Glucophage XR(延長釋放的二甲雙
胍)、Glucophage (立即釋放的二甲雙胍)的溶解分布的比較曲線，在37°c的溫度下在 磷酸鹽緩沖液PH 6. 8中，使用USP II型溶解裝置在50rpm下測試。釋放的藥物％是在時 間周期(hr)上釋放的二甲雙胍的平均值。附圖 3 說明了GlycoBien cr iooomg禾nGlucophage XR(延長釋放的二甲
雙胍)的溶解分布的比較曲線，在37°C的溫度下在磷酸鹽緩沖液pH 6. 8中用USP II型溶 解裝置在50rpm下測試。釋放的藥物％是在時間周期(hr)上釋放的二甲雙胍的平均值。
附圖4說明了在涉及二十五位(25)健康的男性和女性受試者的單劑量空
腹?fàn)顟B(tài)的交叉生物利用率的研究期間，GlycoBien CRiooomg和Glucophage 1000mg(2X500mg)的血漿二甲雙胍濃度-時間分布的比較曲線。附圖5說明了在涉及二十六位(26)健康的男性和女性受試者的單劑量空腹?fàn)顟B(tài) 的交叉劑量-比例生物利用率的研究期間，GlycoBien CR iooomg,GlycoBien cr 2000mg(2X IOOmg)和GUlCOphage 1000mg(2X500mg)的血漿二甲雙胍濃度-時間分布 的比較曲線。附圖6說明了在涉及二十五位(25)健康的男性和女性受試者的單劑量食 物-作用交叉生物利用率的研究期間，在空腹?fàn)顟B(tài)服用的和在高脂肪進餐之后服用的 GlycoBien cr iooomg的血漿二甲雙胍濃度-時間分布的比較曲線。附圖7說明了在涉及十八位(18)健康的男性和女性受試者的單劑量食物-作 用交叉生物利用率的研究期間，在低脂肪進餐之后服用的和在高脂肪進餐之后服用的 GlycoBien cr iooomg的血漿二甲雙胍濃度-時間分布的比較曲線。附圖8A說明了在涉及十四位(14)健康的男性和女性受試者的單劑量交叉 藥物動力學(xué)研究中，在早餐之前服用的GlycoBien CRiooomg和在晚餐之后服用的 GlllCOphage XR 1000mg(2X500mg)的血漿二甲雙胍濃度-時間分布的比較曲線。附圖8B說明了在涉及十三位(13)健康的男性和女性受試者的多劑量穩(wěn)態(tài)交 叉藥物動力學(xué)研究中，在早餐之前服用的GlycoBien cr iooomg和在晚餐之后服用的 GluCOphage XR 1000mg(2X500mg)在7天后的血漿二甲雙胍濃度-時間分布的比較曲 線。附圖9A說明了在使用安慰劑、早餐前服用的GlycoBien CRiooomg和晚餐后服 用的GluCOphage XR 1000mg(2X500mg)治療的多劑量交叉藥效學(xué)研究中，在食用血糖
負荷標(biāo)準(zhǔn)化的膳食的十三位(13)健康男性和女性受試者中，在第7天的每日餐后血漿血糖 漂移(血清葡萄糖iAUCQ_24)的比較曲線。附圖9B說明了在使用安慰劑、早餐前服用的GlycoBien CRiooomg和晚餐后 服用的GluCOphage XR 1000mg(2X500mg)治療的穩(wěn)態(tài)交叉藥效學(xué)研究中，在食用血糖
負荷標(biāo)準(zhǔn)化的膳食的健康男性和女性受試者中，單劑量和每日多劑量的餐后血漿血糖漂移 (血清葡萄糖iAUCQ_24)的比較曲線。附圖9C說明了在使用安慰劑、早餐前服用的GlycoBien CRiooomg和晚餐后服 用的GluCOphage XR 1000mg(2X500mg)單劑量治療的交叉藥效學(xué)研究中，在早餐、午
餐和晚餐食用血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的膳食的健康男性和女性受試者中，早餐、午餐和晚餐的餐 后血糖漂移(血清葡萄糖iAUCh)的比較曲線。附圖9D說明了在使用安慰劑、早餐前服用的GlycoBien CRiooomg和晚餐后服 用的GluCOphage XR 1000mg(2X500mg)多劑量治療的交叉藥效學(xué)研究中，在早餐、午
餐和晚餐食用血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的膳食的健康男性和女性受試者中，在第7天的早餐、午餐 和晚餐的餐后血糖漂移(血清葡萄糖iAUCh)的比較曲線。
附圖IOA說明了在涉及十位(10)健康的男性和女性受試者的單劑量交叉藥物動 力學(xué)研究中，在早餐之前服用的GlycoBien CRiooomg和在早餐和晚餐之后每日服用兩 次的GlllCOphage 500mg(500mg b. i. d.)的血漿二甲雙胍濃度-時間分布的比較曲線。附圖10B說明了在涉及十三位(10)健康的男性和女性受試者的多劑量穩(wěn)態(tài)的交 叉藥物動力學(xué)研究中，在早餐之前服用的GlycoBien cr iooomg和在早餐和晚餐之后每 日服用兩次的Glucophage 500mg(500mg b. i. d.)，在第7天的血漿二甲雙胍濃度-時間 分布的比較曲線。附圖ι IA說明了在使用安慰劑、早餐前服用的GlycoBien CRiooomg和早餐和 晚餐后每日服用兩次的Glucophage 500mg(500mg b. i.d.)治療的多劑量交叉藥效學(xué)
研究中，在食用血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的膳食的十位(10)健康男性和女性受試者中，在第7天的 每日餐后血漿血糖漂移(血清葡萄糖iAUC 0_24)的比較曲線。附圖ι IB說明了在使用安慰劑、早餐前服用的GlycoBien CRiooomg和早餐和 傍晚晚餐后每日兩次服用的Glucophage 500mg(500mg b. i. d.)治療的穩(wěn)態(tài)的交叉藥 效學(xué)研究中，在食用血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的膳食的健康男性和女性受試者中，單劑量和每日多 劑量的餐后血漿血糖漂移(血清葡萄糖iAU(V24)的比較曲線。附圖ι IC說明了在使用安慰劑、早餐前服用的GlycoBien CRiooomg和早餐和 晚餐后每日服用兩次的Glucophage 500mg(500mg b.i.d.)單劑量治療的交叉藥效學(xué)
研究中，在早餐、午餐和晚餐食用血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的膳食的健康男性和女性受試者中，早 餐、午餐和晚餐的餐后血糖漂移(血清葡萄糖iAUCh)的比較曲線。附圖ι ID說明了在使用安慰劑、早餐前服用的GlycoBien CRiooomg和早餐和
晚餐后每日服用兩次的Glucophage 500mg(500mg b. i. d.)多劑量治療的交叉藥效學(xué)研
究中，在早餐、午餐和晚餐食用血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的膳食的健康男性和女性受試者中，在第7 天的早餐、午餐和晚餐的餐后血糖漂移(血清葡萄糖iAUCh)的比較曲線。附圖12A說明了在早餐前服用的GlycoBien CR iooomg和早餐和晚餐后每日 服用兩次的Glucophage 500mg(500mg b.i.d.)的交叉藥效學(xué)研究中，在早餐、午餐、晚
餐和零食食用血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的膳食的健康男性和女性受試者中的單劑量藥效學(xué)研究中， 胰島素應(yīng)答、總體血糖應(yīng)答(血清葡萄糖AUC)和餐后血糖漂移(血清葡萄糖iAUCh)的比 較曲線。附圖12B說明了在早餐前服用的GlycoBien CR iooomg和早餐和晚餐后每日 服用兩次的Glucophage 500mg(500mg b.i.d.)的交叉藥效學(xué)研究中，在早餐、午餐、晚
餐和零食食用血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的膳食的健康男性和女性受試者中的多劑量藥效學(xué)研究中， 在治療的第7天，胰島素應(yīng)答、總體血糖應(yīng)答(血清葡萄糖AUC)和餐后血糖漂移(血清葡 萄糖iAUC。_x)的比較曲線。
2具體實施例方式本發(fā)明涉及治療方法和含有胰島素敏化口服降血糖試劑的組合物，用于在患有胰 島素相關(guān)失調(diào)或傾向于胰島素相關(guān)失調(diào)的哺乳動物例如人類中降低餐后葡萄糖漂移和實 現(xiàn)優(yōu)良的血糖控制。特別地，本申請公開了一些方法，其通過利用胰島素敏化口服降血糖試 劑的新的口服組合物改善內(nèi)源性胰島素作用的效果與效率，提供了在非糖尿病個體，具有 前糖尿病、葡萄糖耐量受損、空腹葡萄糖受損的個體和患有糖尿病的個體中餐后葡萄糖漂 移的有效的降低。術(shù)語定義在此使用的，術(shù)語“糖尿病”是指2型(或II型)糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病。如在此使用的，“胰島素相關(guān)失調(diào)”是指涉及哺乳動物例如人類中胰島素的產(chǎn)生、 調(diào)節(jié)、新陳代謝和作用的失調(diào)。胰島素相關(guān)失調(diào)包括，但不限于1型糖尿病、2型糖尿病、葡 萄糖耐量受損、低血糖、高血糖、胰島素抗性、胰腺β-細胞功能喪失和胰腺β-細胞喪失。如在此使用的，“第一階段”胰島素是指作為進餐的結(jié)果誘導(dǎo)的來自胰腺的胰島素 爆發(fā)釋放。第一階段釋放產(chǎn)生了血液中胰島素濃度的波峰，其表現(xiàn)為相對快速地衰減的急 峰。如在此使用的，“第二階段”胰島素是指胰島素的中度升高，其在第一階段過去之 后慢慢地衰減回到基線。第二階段也可以指響應(yīng)于升高的血糖水平的胰島素的非波峰釋 放。如在此使用的，術(shù)語“二甲雙胍”是指二甲雙胍堿或其任何藥學(xué)上可接受的鹽， 例如鹽酸鹽、美國專利No. 6，031，004中公開的二甲雙胍(2 1)延胡索酸鹽和二甲雙胍 (2 1)琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、對-氯苯氧乙酸鹽或雙羥萘酸鹽，和其他已知的單羧酸和二羧 酸的二甲雙胍鹽。如在此使用的，術(shù)語“葡萄糖漂移”是指在一定時間期內(nèi)，被測量的高于基線水平 的血糖方面的正改變的、增加的血糖應(yīng)答。基線血糖水平被確定為在自我平衡狀態(tài)(例如 空腹或進餐前血糖)下獲得的基礎(chǔ)性葡萄糖。定量性地，在本文中葡萄糖漂移被表示為，使 用空腹或餐前血糖水平作為基線，根據(jù)方程式1確定的在一定時期內(nèi)血液或血漿葡萄糖濃 度時間曲線下的正增加面積(iAUC)。在此使用的，術(shù)語“正增加AUC”或“iAUC”是指利用空腹血糖或其他餐前時點作為 基線、忽視任何零以下的值或選擇的餐前基線，針對血糖濃度-時間曲線(AUC)下的面積的 計算。iAUC在例如0-3小時、0-4小時或0-24小時的時間段上測定。根據(jù)方程式1確定正 的iAUC計算值。在此使用的，術(shù)語“葡萄糖漂移中的改變”是Δ iAUC0_t,或正增加AUC中的改變是 指在碳水化物膳食攻擊的指定條件下沒有治療介入或安慰劑治療時獲得的iAUC，與在碳 水化物膳食攻擊的類似條件下和在相同的時間周期上有治療介入或藥物治療時是獲得的 iAUC之間的差異的計算值。如在此使用的，術(shù)語“空腹”或“空腹?fàn)顟B(tài)”是指一種情況，其中受試者在劑量施用 之前至少十(10)小時的時間內(nèi)沒有吃任何食物(除了水的消費之外)，并且在給藥之后最 少另外四(4)小時繼續(xù)空腹。一般地，在空腹或空腹?fàn)顟B(tài)中藥物的施用是在空腹的十(10)小時和空腹的給藥后進一步四小時之后，在消費第一次食物之前建立的。如在此使用的，術(shù)語“餐前葡萄糖”是指臨開始吃東西之前的血糖水平?！安秃笃?萄糖”是指吃東西之后的血糖水平。如在此使用的，“餐后”是指膳食或零食的攝食之后的時間期。餐后葡萄糖可以在 開始膳食消費之后的不同時間點測量，可以在開始攝取膳食的ο到240分鐘內(nèi)變化。餐后 晚期是指在膳食或零食的攝食之后大約3-4小時或更久的時期。在此使用的，“餐后葡萄糖漂移”是指在指定時間期內(nèi)，高于空腹或餐前基線且根 據(jù)測量葡萄糖濃度變化的理想的指數(shù)(例如AUCVt或正增加AU(Vt)的血漿或血清葡萄糖濃 度比時間曲線(AUC)下的面積。如在此使用的，“葡萄糖消除速率”是葡萄糖從血液中消失的速率。如在此使用的，“高血糖”是指通常比正常的空腹或餐后血糖濃度高126mg/dL或更 高。在某些研究中，高血糖發(fā)作被定義為血糖濃度超過280mg/dL(15. 6mM)。涉及本發(fā)明的劑量施用時在此使用的術(shù)語“早晨”是指患者從夜晚睡眠醒來之后 (一般是約上午6點和11點之間)在一天的早期口服施用劑型(不考慮是否在該時間吃了 早餐，除非在此這樣指出了)。如在此使用的，術(shù)語“早餐”或“在早餐時”被用于指一時間，此時通常吃早餐(不 考慮在該時間是否實際地吃早餐，除非在此這樣指出了)，一般在約上午6點和10點之間。如在此使用的，術(shù)語“午餐時間”或“在午餐時”被用于指一時間，此時通常吃午餐 (不考慮在該時間是否實際地吃午餐，除非在此這樣指出了)，一般在約上午11點和下午2 點之間。如在此使用的，術(shù)語“晚餐時間”或“在晚餐時”被用于指一時間，此時通常吃晚餐 (不考慮在該時間是否實際地吃晚餐，除非在此這樣指出了)，一般在約下午4點和8點之 間。如在此使用的，術(shù)語"Cmax ”是指在給藥間隔期間獲得的最高的藥物血漿濃度。如在此使用的，術(shù)語"Cmin ”是指在給藥間隔期間獲得的最小的藥物血漿濃度。如在此使用的，術(shù)語"Cavg ”意思是在給藥間隔期間獲得的平均藥物血漿濃度。如在此使用的，術(shù)語“ ％波動指數(shù)”表示為[ICmax-CmiJ /Cavg] *100。如在此使用的，術(shù)語"Tmax”是在藥物的血漿濃度達到給藥間隔期間最高血漿濃度 時從劑型的施用之后經(jīng)歷的時間期。如在此使用的，術(shù)語“改進釋放”、“延長釋放”、“持續(xù)釋放，，和“控制釋放，，被用于 定義劑型的特征，從而活性成分組分的釋放是緩慢的，或在比相應(yīng)的快速釋放或立即釋放 對應(yīng)物實質(zhì)上更長的時間期內(nèi)發(fā)生。如在此使用的，術(shù)語“快速吸收的改進釋放”與本發(fā)明的劑型相關(guān)地使用，其中雖 然活性成分的釋放是緩慢的并在延長的時間期內(nèi)發(fā)生，但本發(fā)明的組合物能夠使所述釋放 的活性成分的吸收增強，因而提供了比原本預(yù)計的更快的吸收速率。在患有胰島素相關(guān)失 調(diào)(例如糖尿病、前驅(qū)糖尿病、葡萄糖耐量受損)的患者中，或在傾向于發(fā)生胰島素相關(guān)失 調(diào)的健康個體中，這種治療劑的形式將以模擬非糖尿病個體的胰島素作用方式有效地強化 胰島素的作用。更具體地，本發(fā)明涉及快速吸收的改進釋放的口服給藥組合物，其包含胰島 素敏化口服降血糖試劑，例如，雙胍，如二甲雙胍、苯乙雙胍或丁雙胍，或其藥學(xué)上可接受的
29鹽，例如二甲雙胍鹽酸鹽或在美國專利NO. 3，957，853和4，080, 472中描述的二甲雙胍鹽。術(shù)語“兩親性離子化合物”或“兩親的離子化合物”，是指任何合成的或非合成的化 合物，它的分子或離子具有對極性和非極性溶劑的一定的親和力。如在此使用的，術(shù)語“兩 親性化合物”與術(shù)語“兩親的化合物”是同義的。“臨界膠束濃度” (CMC)定義了在特定溶劑中形成膠束相所需的兩親性化合物(例 如，表面活性劑)的最小的量，并可以被認為代表了表面活性劑單體在該溶劑中的溶解度。在此使用的“臨界反膠束濃度”(CrMC)定義了在含有特定離子的特定溶劑中形成 反膠束相所需的兩親性化合物(例如，表面活性劑)的最小的量。術(shù)語“離子單體”是指陽離子和陰離子的單體，S卩，其中含有烯屬不飽和基團的單 體分子的部分分別具有正電荷或負電荷的單體。葡萄糖漂移的評估血糖漂移可以被定義為血糖值高于空腹或基礎(chǔ)餐前水平的增加的升高。葡萄糖漂 移的凈值是來自例如糖原異生作用和糖原分解的過程的內(nèi)源作用與來自碳水化合物代謝 的外源作用的結(jié)果。雖然大部分葡萄糖漂移的主要作用來自于進餐相關(guān)的碳水化物攻擊， 但由于一種或更多種代謝缺陷的顯著作用也可以放大來自內(nèi)源過程的作用，特別是在糖尿 病個體中。作為胰島素相關(guān)失調(diào)的結(jié)果的高血糖的研究必須闡明作為清除的動力學(xué)(速率) 和熱力學(xué)(程度)的函數(shù)的總體葡萄糖清除。與葡萄糖清除的程度相關(guān)的有用的和已建立 的指數(shù)是糖化血紅蛋白(HbAlc)。這些指數(shù)是總體葡萄糖控制熱力學(xué)函數(shù)的有用的度量。 在全天和在一系列膳食攻擊時餐后葡萄糖漂移的評估是動態(tài)的過程和動力學(xué)函數(shù)，其需要 多次采樣和評估高于空腹或餐前基線的升高的血糖水平。對于測量血糖響應(yīng)沒有普遍“正確”或“錯誤”的方式。對不同的目的需要不同 的方法。例如，為了確定新的糖尿病治療是否降低了血糖濃度、總血糖AUC，隨著時間的 過去的平均濃度的度量，可以是該治療結(jié)果的指示。然而為了確定新的治療是否降低了 血糖漂移，總的正增加AUC(iAUC)是優(yōu)選的，因為葡萄糖漂移是隨著時間的過去高于基 線的改變的度量。某些研究者使用了增加的AUC(iAUC)的概念來評估糖尿病狀態(tài)下的 高血糖，收集到有價值的洞察。例如，Monnier等人(Diabetes Care 2003;26:881-5. Contributions of fastingand postprandial plasma glucose increments to the overall diurnalhyperglycemia of Type 2 and diabetic patients. ) fiif^uT^W 2 M 的患者中餐后和空腹葡萄糖增加對總體高血糖的貢獻，使用了 iAUC來描繪由這兩種根本 不同的、但是血糖增加的重要來源對總體白天高血糖所作出的不連續(xù)和可辨別的貢獻。在 另一項石if究中，Rassam 等人(Diabetes Care 1999 ;22 133-6 :0ptimal administration of Lispro Insulin in hyperglycemic Type I diabetes.)應(yīng)用了 iAUC 的概念來研究
藥物L(fēng)ispro (胰島素類似物)的給藥方案對患有ι型糖尿病的患者中高血糖的發(fā)生的作 用。它們能夠表明，iAUC的應(yīng)用對辨別觀察到的高血糖漂移中的顯著差異提供了有力的工 具，使得它們可以推薦對高血糖患者中更為合適的藥物給藥方案。根據(jù)Wolever 等人(British Journal of Nutrition (2004), 91, 295-300 =Effect of blood sampling schedule and method of calculatingthe area under the curve on validity and precision ofglycaemic indexvalues)的方法已經(jīng)描述禾口計算了在膳食攻
30擊后一定時期內(nèi)血糖值的正的iAUC，忽略低于基線的任何區(qū)域，且正的iAUC是餐后葡萄糖 漂移的合適的度量。方程式1提供了用于確定iAUC的公式。這種方法允許在多個時點下 更敏感地評估真實的血糖漂移，而減去了非漂移相關(guān)的血糖值，即，低于空腹基線的值。方程式1 假定在時間、、、、...tn，葡萄糖的血液分析物濃度(稱為G)分別是&、
Gi、· · · GnJX = 1AUC = Σ Ax其中Ax =第χ次時間間隔的AUC，且第χ次時間間隔是在時間t(x_D和tx之間的 間隔。對于第一次間隔(即，x-1)如果G1 > G0, A1 = (G1-G0) X (Vt0) /2，否則 A1 = 0對于其他時間間隔(即，χ > 1)如果Gx > G0 并且 G(x_d > G0, Ax = {[ (Gx-G0)/2] + (Gtlj-G0)/2} X (Vt^lj)如果Gx > G0 并且 G(H) < G0, Ax = [ (Gx-G0) 2/ (Gx-G0ri)) ] X (Vt^lj) /2如果Gx < G0 并且 G(x_d > G0, Ax = [ (GtirG0) 2/ (G0ri)-Gx) ] X (Vt^lj) /2如果Gx < G0 并且 G0ri) < G0, Ax = 0存在著針對胰島素相關(guān)失調(diào)例如糖尿病的治療的幾種治療性補救。藥物治療的主 要依靠是口服抗糖尿病試劑。胰島素通常被保留用于抗糖尿病試劑不能實現(xiàn)空腹血漿葡萄 糖或HbAlc目標(biāo)、或不能耐受口服抗糖尿病試劑的患者。雖然胰島素療法已經(jīng)被認為是對降低餐后葡萄糖漂移和高血糖最有效的，但胰島 素療法的常見的問題是，足以控制膳食葡萄糖負荷的胰島素劑量可以在延長的時間間隔產(chǎn) 生提高的葡萄糖消除速率，其可以在進餐后持續(xù)，導(dǎo)致餐后低血糖。此外，胰島素療法需要 每天注射幾次，對患者是麻煩的。替代的療法是口服降血糖試劑(0ΗΑ的)。存在著可獲得 的5種類型的口服降血糖試劑磺酰脲、雙胍、α -葡糖苷酶抑制物、噻唑烷二酮和非磺酰脲 促分泌劑。對于它們的藥理學(xué)和在糖尿病中的作用，它們具有差異和相似性。雙胍二甲雙 胍是OHA的最為廣泛地開處方的，一般地被認為對于2型糖尿病的治療和管理是更安全的， 因為不存在與它的使用相關(guān)的低血糖的風(fēng)險。當(dāng)前的二甲雙胍治療形式可以通過主要是敏化膳食攻擊應(yīng)答中的第二階段胰島 素釋放來降低血糖水平，但是不具有對有效地敏化基礎(chǔ)性和第一階段胰島素所必需的藥物 動力學(xué)特質(zhì)。因而可以合理假設(shè)，在2型糖尿病患者中基礎(chǔ)性胰島素和/或受損的第一階 段胰島素的充分的敏化，對于引發(fā)針對來自膳食攻擊的迫近的高血糖和葡萄糖漂移的早期 應(yīng)答是關(guān)鍵的。因此，在保留了產(chǎn)生胰島素的一定能力的糖尿病人中實現(xiàn)了進一步的優(yōu)點， 因為他們的內(nèi)源性第二階段和基礎(chǔ)性胰島素也將被二甲雙胍強化，從而提高了有限的胰島 素的有效性并降低了胰腺的壓力。一般假定的是，在任何時點的葡萄糖消除的速率只不過是在該時點胰島素濃度的 函數(shù)。實際上，任何特定的葡萄糖負荷所實現(xiàn)的葡萄糖消除速率受到在先的胰島素濃度、胰 島素的動力學(xué)、組織分布和可用胰島素的總體敏化狀態(tài)的影響。因而，葡萄糖消除速率不僅 通過早先的高胰島素水平被強化，還當(dāng)可用的胰島素充分地在肝細胞和外周組織中分布和 敏化時被強化。對于任何給定的葡萄糖負荷和響應(yīng)于該葡萄糖負荷產(chǎn)生或釋放的生理學(xué)可獲得的胰島素濃度，當(dāng)受試者在先前的時間間隔中已經(jīng)經(jīng)歷了在肝細胞和能夠促進葡萄糖 處理的外周組織中的高胰島素濃度，或已經(jīng)在相同組織中充分地敏化時，葡萄糖消除速率 是更大的。不希望受到理論的限制，本發(fā)明的方法通過胰島素敏化口服降血糖試劑提供了 充分和及時的胰島素敏化，其可以敏化和強化組織中基礎(chǔ)性和分泌的胰島素的作用，這種 增強更快地將葡萄糖消除速率驅(qū)動到最大值，并且在由于新的葡萄糖負荷通常傾向于葡萄 糖漂移的延長的時期內(nèi)繼續(xù)。通過口服降血糖試劑，基礎(chǔ)性和分泌的胰島素對外周組織和 肝細胞的起始的早期敏化，可以為響應(yīng)于葡萄糖負荷的快速葡萄糖消除準(zhǔn)備該組織。當(dāng)前的二甲雙胍治療的常見的問題是，在臨床實踐的當(dāng)前使用的條件下足以控制 和降低高血糖的二甲雙胍劑量，不產(chǎn)生期望的葡萄糖消除速率，所述期望的葡萄糖消除速 率可以有效地處理餐后高血糖和在延長的餐后間隔中有效地降低餐后葡萄糖漂移。由于與 它的使用相關(guān)的不能忍受的胃腸相關(guān)副作用和不適(例如惡心、嘔吐和胃腸脹氣)，二甲雙 胍被開處方與膳食一起服用。根據(jù)Bristol MyersSquibb, 2006年6月的GllJCOphage 和 Glucophage xr處方產(chǎn)品專著，"glucophage應(yīng)當(dāng)與膳食一起在分開的劑量中給與， 而glucophage xr—般與晚餐一起每天一次地給與。glucophage或glucophage xr應(yīng)當(dāng) 以低劑量開始，逐步劑量擴大，兩者都降低了胃腸副作用和識別到最小劑量。”它進一步 聲稱“在用作單一治療或與磺酰脲或胰島素組合時，治療目標(biāo)是通過使用最低有效劑量的 glucophage或glucophage xr將空腹血糖和糖基化的血紅蛋白水平降低到正?；蚪咏?。
在作為臨床實踐中當(dāng)前開處方的二甲雙胍與膳食一起安全使用和施用之后，在口 服施用之后血液水平方面的提高，顯著地慢于有效地禁止對正常和2型糖尿病個體中所見 的膳食葡萄糖升高的生理性應(yīng)答所必需的血液水平方面的提高。雖然立即釋放的二甲雙胍(例如，Glucophage )產(chǎn)生了治療譜，其引起與延長
或控制釋放對應(yīng)物(例如Glucophage xr)相比更高的峰值血漿濃度，吸收速率和給藥 間隔可能是過于緩慢和低效而不能在正常一天的時程上有效地降低餐后葡萄糖漂移的發(fā) 作。雖然延長釋放的二甲雙胍(例如，Glucophage xr)提供了每日施用一次、胃腸副作 用降低和患者順應(yīng)性改善的益處，但結(jié)果的治療譜圖產(chǎn)生了更低和無效的吸收速率和峰值 血漿濃度，這兩者都過于緩慢和過低，對于葡萄糖漂移和餐后高血糖的降低不是有效的。當(dāng)前的二甲雙胍療法的另一個問題是已知立即釋放的制劑和延長釋放的制劑兩 者具有食物作用傾向。根據(jù)Bristol Myers Squibb，2006年6月的藥物專著，“食物降低了 二甲雙胍吸收的程度并稍微延遲了二甲雙胍吸收，與空腹施用的相同的片劑強度相比，在 單次850mg 二甲雙胍片劑與食物一起施用之后，顯示出平均峰值血漿濃度(Cmax)降低大約 40%、血漿濃度比時間曲線下面積(AUC)降低25%和到峰值血漿濃度(Tmax)的時間延長35 分鐘?！睂τ谘娱L釋放的制劑的食物作用傾向，該專著聲稱“雖然當(dāng)與食物一起給與時來自 GLUCOPHAGE XR片劑的二甲雙胍吸收的程度(通過AUC測量的)提高大約50%，但對于二 甲雙胍的Cmax和Tmax不存在食物的作用。高和低脂肪膳食對GLUCOPHAGE XR的藥物動力學(xué) 具有相同的作用”。因而，引起血液二甲雙胍水平方面更快速的升高、在生理學(xué)相關(guān)的時間期上具有治療顯著濃度的延長的吸收，并且使二甲雙胍更有效地在目標(biāo)組織內(nèi)(例如，肝細胞和外 周組織)分布的二甲雙胍組合物和治療方法，將產(chǎn)生生理學(xué)上更為同步的敏化胰島素的手 段，并且實現(xiàn)最大的葡萄糖消除速率。這樣的二甲雙胍組合物將改進常規(guī)的立即釋放的二甲雙胍的治療效果，而沒有副 作用，并且具有每日一次延長釋放的二甲雙胍的益處。所述雙重性質(zhì)將具有在間隔時間上 在肝細胞中和隨后在外周組織中胰島素的早期和及時敏化的效果，這將通過內(nèi)源的基礎(chǔ)性 和分泌的胰島素的增強轉(zhuǎn)變?yōu)槟M正常的胰島素應(yīng)答，從而降低餐后高血糖和葡萄糖漂移 的風(fēng)險。此外，這樣的組合物在治療效果和患者順應(yīng)性方面是有益的，并且沒有當(dāng)前的二甲 雙胍療法的不利的食物作用。缺少食物作用將確保新的二甲雙胍組合物和療法的一致的性 能。相對于如果向相同的受試者與膳食一起施用如臨床實踐中常規(guī)開處方的現(xiàn)有技 術(shù)的延長釋放二甲雙胍組合物Glucophage XR 1000，當(dāng)本發(fā)明的口服改進釋放的二甲雙胍
組合物-每日一次的GlycoBien cr iooomg在開始進餐后不久施用時，在進餐后的血糖
水平和葡萄糖漂移更顯著地降低和更緊密地被控制。前述的比較研究受試者在早餐、午餐、 晚餐和零食時食用相同的標(biāo)準(zhǔn)化膳食和血糖負荷。在整個24小時時期和在每次進餐時期 由葡萄糖血漿時間曲線下正增加的面積所度量的葡萄糖漂移，與現(xiàn)有技術(shù)的組合物相比， 盡管有非常相似的總藥物暴露，被本發(fā)明的二甲雙胍組合物顯著地鈍化了。另外，在獨立的研究中，相對于如果向相同的受試者與膳食一起每日兩次施用如 臨床實踐中常規(guī)地開處方的現(xiàn)有技術(shù)的立即釋放的二甲雙胍組合物Glucophage 500mg,當(dāng)
本發(fā)明的口服改進釋放的二甲雙胍組合物每日一次的GlycoBien cr iooomg在進食開 始后不久施用時，進食后的血糖水平和葡萄糖漂移也被更多地降低和更緊密地控制。再一 次，受試者在早餐、午餐、晚餐和零食時食用相同的標(biāo)準(zhǔn)化膳食和血糖負荷。在整個24小時 時期和在每次進餐時期由葡萄糖血漿時間曲線下正增加的面積所度量的葡萄糖漂移，與現(xiàn) 有技術(shù)的組合物相比，盡管有非常相似的總藥物暴露，被本發(fā)明的二甲雙胍組合物顯著地 鈍化了。通過藥物的進食前施用的有效杠桿作用以及在二甲雙胍濃度和之后在幾個小時 內(nèi)延長的延長治療濃度中的快速和顯著提高的強化效果的優(yōu)勢，以及與藥物在肝組織中的 優(yōu)先分布，具有模擬了對葡萄糖負荷的生理反應(yīng)的治療譜的二甲雙胍療治療和處理方法， 在葡萄糖漂移的治療和改善中，可以提供相比常規(guī)療法的優(yōu)越的葡萄糖控制和幾種優(yōu)點。優(yōu)越的血糖控制可以被理解為與常規(guī)的二甲雙胍療法可實現(xiàn)的任何降低相比對 (升高的)葡萄糖漂移(iAUC)的降低的暴露、降低的HbAlc(糖基化血紅蛋白)水平、基本 上沒有低血糖的風(fēng)險和發(fā)生、以及與常規(guī)的二甲雙胍療法相比降低的治療應(yīng)答的變異性。這樣的二甲雙胍組合物優(yōu)選地在早餐進食開始前幾分鐘內(nèi)每天一次地施用，不同 于通常在晚餐進食后服用的更緩慢地吸收的現(xiàn)有技術(shù)的延長釋放的二甲雙胍組合物，其與 同膳食一起服用的立即釋放的藥物相比更快速地吸收，并且在近似于延長釋放藥物的延長 的時間期內(nèi)維持了藥物的治療有效濃度。當(dāng)前的二甲雙胍治療的另一個問題是，隨著患者的飲食狀態(tài)改變，改變了藥物的 吸收和可實現(xiàn)的最大血漿濃度的不利的食物作用藥物動力學(xué)。這種食物作用性質(zhì)可以使得藥物的治療性能在每個患者之間不一致，并且作為用于改善餐后葡萄糖漂移的介入總是無 效的。在交叉比較的食物作用生物利用率研究(附圖6)中，在空腹?fàn)顟B(tài)和在高與低脂肪膳 食中施用的本發(fā)明的改進釋放的二甲雙胍組合物-每日一次的GlycoBien CR iooomg 的藥物動力學(xué)、，關(guān)鍵的藥物動力學(xué)參數(shù)cmax、AUC和Tmax沒有顯著不同。因而，本發(fā)明的改 進釋放的二甲雙胍組合物沒有顯示常規(guī)的現(xiàn)有技術(shù)二甲雙胍組合物公知的和記載的不利 的食物作用藥物動力學(xué)。用于制備適合于在進餐前每日施用一次的、可以提供本發(fā)明的期望的藥物動力 學(xué)特征的改進釋放的二甲雙胍的組合物和方法，在標(biāo)題為“用于試劑的控制的輸送和增強 的吸收的反膠束藥物遞送系統(tǒng)”的加拿大專利No. 2，468，788和待審美國專利申請公開 No. 2005/0255156 中公開了。GlycoBien CR是指用于試劑的控制的輸送和提高的吸收的、基于反膠束藥物 遞送系統(tǒng)的改進釋放的二甲雙胍組合物，其適合于在進餐前口服每日施用一次。與臨床實踐中常規(guī)地開處方的與膳食一起服用的常規(guī)的立即釋放的二甲雙胍
(例如，Glucophage )或延長釋放的二甲雙胍(例如，Glucophage XR)相比，用早 餐之前每日一次口服施用的GlycoBien CR的治療導(dǎo)致血清二甲雙胍水平更快速地提高， 這種二甲雙胍的早期提高和高的血漿濃度將有效地敏化外周組織處的基礎(chǔ)性和第一階段 分泌的胰島素作用，并將更緊密地接近正常個體中膳食相關(guān)的葡萄糖升高的胰島素響應(yīng)的 動力學(xué)。另外，可以相信，本發(fā)明的組合物改善了二甲雙胍在肝臟和外周組織中的分布。作 為這些有益特質(zhì)的結(jié)果，可以預(yù)計，與臨床實踐中開處方的每日服用兩次的常規(guī)的立即釋 放的二甲雙胍、或每日服用一次的延長釋放的二甲雙胍相比，在GlycoBien CR治療之 后在餐后時間內(nèi)餐后血糖漂移將被大大降低。在食用血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的膳食、施用相同的總?cè)談┝康亩纂p胍的健康受試者中 的交叉比較藥物動力學(xué)-藥效學(xué)研究中(附圖12A和附圖12B)，總的每日平均葡萄糖清 除(葡萄糖AUC 0_24)和每日平均胰島素分泌(胰島素AUC 0_24)是類似的，無論受試者已經(jīng) 施用了本發(fā)明的二甲雙胍組合物(GlycoBien CR)還是現(xiàn)有技術(shù)的立即釋放的二甲雙胍 (Glucophage )，然而使用GlycoBien CR時距離正常血糖水平的每日餐后漂移顯著地低 于現(xiàn)有技術(shù)的二甲雙胍療法。因此，本發(fā)明的二甲雙胍的新的治療形式和遞送特征的使用，產(chǎn)生了近似于健康 個體的預(yù)期反應(yīng)的胰島素作用動力學(xué)，其容許患有糖尿病或葡萄糖耐量受損的患者實現(xiàn)對 他們的總體每日血糖和膳食后時間的每日葡萄糖漂移水平的更好的控制。本發(fā)明實質(zhì)上降低膳食后葡萄糖漂移的能力對糖尿病人、葡萄糖耐量受損個體和 傾向于發(fā)生葡萄糖耐量受損或糖尿病的其他受試者的一般健康狀態(tài)具有額外的益處。過度 的膳食后葡萄糖漂移與動脈粥樣硬化和糖尿病性血管病相聯(lián)系，糖尿病性血管病是一種影 響眼睛、腎臟和外周自主神經(jīng)系統(tǒng)的糖尿病并發(fā)癥。因而，根據(jù)本發(fā)明的治療方法和二甲雙 胍組合物提供了對血糖水平和葡萄糖漂移的優(yōu)越的控制，產(chǎn)生了對糖尿病患者和傾向于發(fā) 生糖尿病的健康個體的糖尿病癥狀和總體健康的即時短期的和更好的長期管理。當(dāng)膳食和單獨使用磺酰脲或格列酮的單一治療不產(chǎn)生充分的血糖控制時，本發(fā)明 的每日一次的二甲雙胍組合物和療法可以與磺酰脲或格列酮伴隨地使用。
本發(fā)明的劑型的平均％波動指數(shù)可以是約250%到約260%，或約252%到約 256%。在本發(fā)明的某些實施例中，所述實施例顯示了與作為兩個相等的分開的劑量施用的 立即釋放參考標(biāo)準(zhǔn)組合物的等劑量相比，在血漿中更高的平均波動指數(shù)，所述劑型與立即 釋放的組合物之間平均波動指數(shù)的比例是約12 1、約11 1或約11. 6 1。本發(fā)明的改進釋放的二甲雙胍組合物包括具有與極性可離子化的胰島素敏 化口服降血糖試劑相反的凈電荷的兩親性離子化合物，其類似于在美國專利申請公開 NO. 2005/0255156和加拿大專利NO. 2，468，788中一般性描述的藥物組合物。在特定的實施
例中，本發(fā)明的藥物組合物是GlycoBien CR iooomg；每日一次快速吸收改進釋放的二
甲雙胍鹽酸鹽雙層片劑。陰離子的、陽離子的或兩性離子的表面活性劑可以用作本發(fā)明的藥物組合物中的 兩親性化合物?？梢员槐景l(fā)明采用的離子表面活性劑的例子包括，但不限于，在界面區(qū)域中顯示 表面活性劑分子的有利的包裝幾何結(jié)構(gòu)的表面活性劑，例如，但不限于十二烷基硫酸鈉 (SDS)和雙(2-乙己基)磺基丁二酸鈉(AOT)?？梢圆捎玫钠渌x子表面活性劑包括，但不 限于，堿金屬硫酸鹽，例如十二烷基硫酸鈉或鉀、十八烷基硫酸鈉，堿金屬磺酸鹽，例如，苯 磺酸、萘磺酸和二烷基磺基琥珀酸的堿金屬鹽。在進一步的例子中，陰離子表面活性劑是堿 金屬磺酸鹽，例如，但不限于，苯磺酸、萘磺酸和二烷基磺基琥珀酸的堿金屬鹽。本發(fā)明可以采用的陽離子表面活性劑包括但不限于，雙十二烷基二甲基溴化銨 (DDAB)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、溴化十六烷基吡啶鐺(CPB)、雙十二烷基二甲基溴 化銨(DDAB)、十二烷基三甲基氯化銨(DOTAC)、全氟壬酸鈉(SPFN)和溴化十六烷基三甲銨。 然而，能夠形成反膠束的任何陽離子表面活性劑可以在本發(fā)明的藥物組合物中采用。對本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，一般優(yōu)選的是，人類攝食的在本發(fā)明的藥物組合物 中采用的表面活性劑是無害的。因而，具有低毒性的表面活性劑是優(yōu)選的。例如，但不希望 限于任何方式，具有超過約10g/kg到約15g/kg的LD5tl的表面活性劑是優(yōu)選的。沒有其他 副作用也是期望的。雖然已經(jīng)被批準(zhǔn)用于人類攝食的表面活性劑是優(yōu)選的，但在本發(fā)明的 藥物組合物中可以采用其他表面活性劑。在遠高于CMC的表面活性劑濃度下，任何少量的單體表面活性劑(以及可能的小 的前膠束表面活性劑聚集物)與膠束聚集物中的大多數(shù)表面活性劑平衡地存在。在特定溶 劑中表面活性劑單體的溶解度取決于特定的溶劑-溶質(zhì)力。不希望受理論的限制，極性的 表面活性劑分子與烷烴溶劑分子之間的主要分子間相互作用被認為是偶極誘導(dǎo)的偶極力 和誘導(dǎo)的偶極誘導(dǎo)的偶極力。離子單體形成反膠束的能力可以通過本領(lǐng)域已知的用于測定臨界膠束濃度(CMC) 的標(biāo)準(zhǔn)測試來測定。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，表面活性劑溶液的一些性質(zhì)，例如，折射率、 光散射、表面張力、粘度、染料溶解度和熒光物質(zhì)的吸收，通常隨著濃度提高達到CMC而線 性地變化，在CMC處一種或更多種這些性質(zhì)有中斷或改變(Encyclopaedia of Chemical Technology, Kirk-Othmer—3rd. ed. Vol.22, A Wiley Interscience Publication-New York (1983)Page 354)。反膠束的形成反膠束具有極性的核心，溶劑性質(zhì)取決于[水]/[表面活性劑]比例(W)，其可以
35高度地溶解極性水溶性化合物(例如，親水物質(zhì)，例如，蛋白質(zhì)、酶、離子化的藥物、化學(xué)催 化劑和引發(fā)劑)，以及有時甚至通常不溶的兩親性化合物。在低W值下，膠束中的水是高度 結(jié)構(gòu)化的，是由于它與表面活性劑分子和反荷離子核心上的離子基團的締合。由于高的反 荷離子濃度，膠束核心中的環(huán)境類似于離子溶液的環(huán)境。在更大的W值下，溶脹的膠束(或 微乳劑)被認為具有自由水核心，該核心提供了不同的第三溶劑環(huán)境，其接近自由水的性 質(zhì)。某些酶和極性化合物僅被由大量的水溶脹的反膠束溶解(W大于約10)。如以下更詳細描述的，以及不希望受到理論的限制，當(dāng)離子的兩親物質(zhì)被導(dǎo)入親 水性液體中時，假定兩親物質(zhì)的濃度處在或高于它們的內(nèi)在的CMC值，隨著膠束的形成發(fā) 生聚集。膠束中的聚集物成分被定向，從而烴鏈朝向膠束內(nèi)部形成它們自己的親脂性環(huán)境， 而圍繞烴核心的極性區(qū)域與親水性液體連續(xù)相中的極性分子締合。非極性液體環(huán)境中膠束 聚集物的取向?qū)嶋H上是反向的。極性區(qū)域朝向膠束內(nèi)部，而圍繞膠束的核心的烴鏈與液體 環(huán)境中的非極性分子相互作用。當(dāng)以低濃度在液體培養(yǎng)基中存在時，兩親物質(zhì)質(zhì)單獨地存在，并且是成為亞膠體 的這樣的大小。隨著濃度提高，聚集在狹窄的濃度范圍下發(fā)生。由幾個單體組成的這些聚 集物被稱為膠束。形成膠束的單體的濃度被稱為臨界膠束濃度或CMC。本領(lǐng)域公知的是，離子的兩親物質(zhì)，例如陰離子或陽離子表面活性劑，通過烴鏈的 聚集形成親脂性核心，在親水性溶劑中產(chǎn)生膠束。圍繞膠束的核心的這些化合物的極性頭 部與液體環(huán)境中的極性分子相互作用和締合。如在此描述的，出乎意料地觀察到，具有極性 核心的反膠束可以在親水性液體中存在，這樣的反膠束和微乳劑具有獨特的、有用的性質(zhì)， 其可以提供極性可離子化化合物跨越生物膜的運輸和遞送。不希望受理論的限制，當(dāng)離子的兩親物質(zhì)導(dǎo)入親水性液體介質(zhì)時，所述親水性液 體介質(zhì)由電離特征產(chǎn)生與兩親極性頭部的電荷相反的分子或離子電荷的極性分子組成，締 合膠體可以以與通常預(yù)計的相反的方向形成。兩親物質(zhì)的帶電極性區(qū)域與液體環(huán)境的相反 帶電的極性分子或離子締合。在某些濃度的兩親物質(zhì)下，可以形成締合膠體。這些膠體包 含具有極性核心的反膠束，其包含液體介質(zhì)中與兩親物質(zhì)的極性頭部締合的反向帶電的離 子或分子。這樣的反膠束由膠體內(nèi)相中的兩親物質(zhì)的親脂性區(qū)域圍繞，與親水性液體連續(xù) 相分離。在優(yōu)勢生理環(huán)境(例如胃腸腔)中高度可離子化的親水性藥物部分由于它們的極 性和電荷被認為是不良地吸收的。雖然這些化合物的組可溶于GIT的水性生理介質(zhì)，它們 顯示了跨GIT的膜的不良的分配系數(shù)和低透過性。幾種屬于這些化合物類別的治療試劑， 在本領(lǐng)域中有時稱為III類(高溶解度，低透過性)生物藥物化合物，常常顯示了飽和的吸 收動力學(xué)和低生物利用率。本發(fā)明的反膠束遞送系統(tǒng)提高了這些化合物的GIT跨膜轉(zhuǎn)運和 遞送。一旦溶于生理性液體環(huán)境中，極性試劑主要以帶電離子或分子存在。這些條件中 形成的反膠束由膠束的核心中的結(jié)合試劑組成，被親脂性烴類圍繞。結(jié)合的離子化的試劑 被認為密封在球形膠體反膠束中。這些反膠束膠質(zhì)跨越GIT的親脂性粘膜膜進行分配，因 而作為治療試劑的運輸載體起作用。一旦跨越所述親脂性膜分配了，隨著膜內(nèi)部的濃度低 于CMC或CrMC以及親脂性環(huán)境中的表面張力降低，反膠束解離。當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物接觸環(huán)境的外部液體(例如，水或其他生物液體)時，可以
36發(fā)生離子兩親物質(zhì)的爆發(fā)的或逐步的釋放。隨后是其他離子兩親物質(zhì)和感興趣的口服降血 糖試劑的同時釋放。釋放的離子兩親物質(zhì)溶于水性液體介質(zhì)中形成離子單體。在感興趣的 口服降血糖試劑釋放時，取決于液體環(huán)境的優(yōu)勢PH值和化合物的pKa，形成離子化的分子。 這些離子帶有相反于離子兩親物質(zhì)的極性區(qū)域的電荷的永久的凈電荷。感興趣的離子化試 劑和兩親物質(zhì)的相反帶電的極性基團相互吸引。不希望受理論的限制，在某些點上當(dāng)兩親 物質(zhì)的足夠的離子單體被吸引到水性液體中的帶電物質(zhì)時，發(fā)生聚集和反膠束形成。這個 點被認為是臨界反膠束濃度(CrMC)。在水性液體環(huán)境中，這些反膠束最終形成膠體的微乳 劑。在人類GIT中，這樣的反膠束與吸收性粘膜細胞的親脂性膜直接接觸。由于反膠束的 外表面的固有的親油性，它們可以快速地分配到這些膜中，從而促進吸收。不希望受到理論的限制，一旦反膠束分配到親脂性膜中，反膠束的兩親性分子成 分的濃度降低到CMC或CrMC之下。反膠束經(jīng)歷解聚集，并且釋放它們的核心內(nèi)的口服降血 糖試劑。這些試劑的轉(zhuǎn)運和跨膜釋放的動力學(xué)基本上是零階的，或接近零階。本發(fā)明中使用的口服降血糖試劑可以是屏蔽形式的藥物(例如前藥)。本發(fā)明的藥物組合物可以是藥物劑型，其包括，但不限于，壓制的片劑、微粒、丹 劑、懸浮液、通過直接壓縮獲得的擠壓球狀體或致密體、濕潤造粒、干燥造粒、熱熔造粒、微 型膠囊、噴霧干燥和擠壓方法，這些對本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的。其他固體劑型，例如，硬膠 囊，也可以來自干燥共混物、造粒、懸浮液、球狀體、丹劑、片劑及其組合物，這是本領(lǐng)域公知 的。特別地，本發(fā)明的藥物組合物可以是以下劑型種類之一i)包含干燥的混合的混合物或顆粒的一個或多個層的固體壓緊物、基質(zhì)型固體壓 緊物、基質(zhì)型擠壓球狀體，所述干燥的混合的混合物或顆粒含有口服降血糖試劑或微密封 的口服降血糖試劑；ii)填充了干燥的混合的混合物或顆粒的膠囊，所述干燥的混合的混合物或顆粒 含有口服降血糖試劑或微密封的口服降血糖試劑，或iii)含有口服降血糖試劑或微密封的口服降血糖試劑的口服降血糖試劑顆粒的 懸浮液。所述遞送系統(tǒng)還可以在向受試者施用之前分散，從而在分散的混合物中形成反膠 束。例如，其在任何方式中不被認為是限制性的，本發(fā)明的遞送系統(tǒng)可以分散在液體中，按 照需求液體以口服或可注射的形式注射。本發(fā)明的遞送系統(tǒng)允許在治療實際時間周期上以控制的方式釋放一種或更多種 感興趣的口服降血糖試劑，具有一階、零階或接近零階的釋放動力學(xué)。藥物劑型還可以包括需要的賦形劑，例如，但不需要一種或更多種增粘劑、腸溶聚 合物、PH特異性屏障聚合物、稀釋劑、防粘劑、助流劑、粘合劑、成形劑、增溶劑、通道試劑、穩(wěn) 定齊IJ、壓緊增強劑、潤濕劑、填充物、緩沖劑、調(diào)味劑、吸附劑、甜味劑、著色劑、潤滑劑或其組
I=I O引入固體劑型的制劑可以進一步包括一種或更多種其他輔佐劑，其可以選自本領(lǐng) 域已知的那些，包括調(diào)味劑、著色劑、稀釋劑、粘合劑、成形劑、填充物、表面活性劑、增溶劑、 穩(wěn)定劑、壓緊增強劑、通道試劑、助流劑、潤滑劑、包被聚合物和防粘劑。需要其的受試者可以包括任何哺乳動物受試者，例如，但不限于人類受試者。
以上的描述不意圖以任何方式限制要求權(quán)利的本發(fā)明。此外，所討論的特征組合 對于發(fā)明的解決方案不是絕對必要的。將在以下實施例中進一步說明本發(fā)明。然而，要理解的是，這些實施例僅用于說明 性的目的，不應(yīng)用于以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例快速吸收改進釋放的二甲雙胍口服劑型的組合物根據(jù)配方制備本發(fā)明的快速吸收改進釋放的二甲雙胍組合物快速吸收改進釋放的二甲雙胍的組合物=GlycoBien cr實施例-ι:GlycoBien cr iooomg 實施例-2.GlycoBien cr 500mg 實施例-3:GlycoBien cr placebo 快速吸收改進釋放的二甲雙胍片齊U-GlycoBien CR和相應(yīng)的安慰片劑根據(jù)以 下列出的三步驟制造過程來制備步驟1 控制釋放二甲雙胍或安慰劑微粒的制備二甲雙胍鹽酸鹽或微晶纖維素 進行分配、磨碎(僅二甲雙胍微粒)和過篩(二甲雙胍和安慰劑顆粒)。磨碎的粉末利用 Glatt TMG 6L混合制粒機在高剪切混合制粒機中與十二烷基硫酸鈉混和。均勻的混合物用 十六醇在 40°C在有加熱夾套的高剪切混合器制粒機中?；?，并快速冷卻到 30°C或更 低。根據(jù)需要使用變性的乙醇以達到造粒終點。顆粒體通過網(wǎng)篩US#16、#20或#40篩選。 容許顆粒在室溫下或在19°C _23°C的加壓氣流箱中風(fēng)干。步驟2 延遲釋放的粘膜粘附劑顆粒的制備=Gantrez粉劑在UniGlatt流化床造 粒機中用含有FD & C yelloW#5的羥丙基甲纖維素鄰苯二甲酸酯的水-醇溶液?；ｎw粒 體通過網(wǎng)篩#18和#20過篩。過篩的顆粒體部分保存用于進一步的加工。步驟3 雙層片劑的制備均勻的改進釋放的顆粒被分配，并調(diào)整效價以含有標(biāo)簽 聲明的100%。使用雙層壓片機和19mmX9mm錠(caplet)或其他合適大小的工具，壓制雙 層片劑，將控制釋放的二甲雙胍顆粒體壓縮到一個層(主要的第一層)上，將延遲釋放粘膜 粘附劑顆粒體壓縮到第二層(次要的第二層)上。GlycoBien CR雙層片劑的溶解分布使用USP裝置2 (paddle)在50rpm、37°C和pH 6. 8的磷酸鹽緩沖液中測試的雙層 片劑的溶解分布(附圖1)和接受標(biāo)準(zhǔn)如下 臨床試驗方案在健康的、非糖尿病男性和女性志愿者中進行一系列臨床試驗來確定和建立與現(xiàn) 有技術(shù)的治療服法和組合物相比，本發(fā)明的新的治療服法和二甲雙胍組合物的生物利用 率、比較生物利用率、比較藥物動力學(xué)_藥效學(xué)和食物作用藥物動力學(xué)。主要目的是建立藥 物動力學(xué)分布圖，以及提供與現(xiàn)有技術(shù)二甲雙胍組合物相對的、本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu) 越的藥效學(xué)和餐后葡萄糖漂移降低性質(zhì)的臨床證據(jù)。研究的進行早先確定了二甲雙胍在2型糖尿病的管理和治療中是用于降低血糖和HbAlc的有 效藥物。雖然觀察到二甲雙胍降低了 2-hr餐后葡萄糖漂移，但還沒有建立它作為在一定 時期內(nèi)降低膳食相關(guān)餐后葡萄糖漂移的治療的有效性。因而，它在改善與高血糖和葡萄糖 漂移相關(guān)的醫(yī)學(xué)風(fēng)險中的用途，在現(xiàn)有的二甲雙胍制劑和現(xiàn)有技術(shù)的治療服法中不是明顯 的。本發(fā)明的凸出的方面是二甲雙胍的新的治療服法和新的組合物，用于在包含每天多次 進餐的時期內(nèi)有效地控制和降低餐后葡萄糖漂移。響應(yīng)于膳食的餐后葡萄糖漂移在所有人類中是普遍的。然而，這些漂移被充分地 控制以確保不經(jīng)歷高血糖漂移的發(fā)生。在糖尿病患者中，這些漂移總是變成高血糖的漂移。 由于引起糖尿病患者中高血糖的幾種可能的基礎(chǔ)性因素，以及降低來自內(nèi)源性葡萄糖代謝 性血糖代謝障礙的混淆的基本需求；具有正常胰島素功能的健康受試者對于研究是理想 的。因而，健康受試者在這些臨床試驗中被選擇作為合適的模型，以降低由于疾病狀 況的變異性，所述疾病狀況可能混淆相對于現(xiàn)有技術(shù)制劑的、本發(fā)明的新的治療服法和二 甲雙胍組合物的比較評估。由于二甲雙胍最為單一治療已經(jīng)通過降低HbAlc和空腹血糖證明了在2型糖尿病 的長期管理中是有效的這一事實，在當(dāng)前的臨床試驗中，這些指數(shù)是較低相關(guān)的，當(dāng)前的臨 床試驗集中于降低餐后葡萄糖漂移的有效性。由于葡萄糖漂移在糖尿病和非糖尿病個體 中不考慮他們的HbAlc和空腹血糖水平是普遍的，這科學(xué)地證明了和更為謹慎地評估了二 甲雙胍制劑在健康受試者中的藥物動力學(xué)和葡萄糖漂移降低的藥效學(xué)。雖然健康受試者的 固有的葡萄糖漂移降低性質(zhì)在臨床研究中是預(yù)期的，但在顯著性的分析中使用安慰劑對照 基線作為共同變量，與整個研究中交叉性研究設(shè)計和強制的血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的膳食一起使 用，將產(chǎn)生所需的比較性的治療差異。受試者使用年齡18到55歲、具有正常的體重指數(shù)(BMI 18. 5-26. Okg/m2)和體重不超過 按照磅數(shù)和英寸記錄的男性和女性期望體重表所確定的受試者升高和身架的理想體重的 士 15%的健康的男性和女性志愿者進行研究。根據(jù)關(guān)于協(xié)議的國際慣例(ICH)和良好臨床實踐(GCP)的規(guī)定設(shè)計了研究方案和 受試者告知同意書，在研究的開始之前由倫理委員會批準(zhǔn)。包括(inclusion)指標(biāo)是良好的健康狀況，其是根據(jù)身體檢查、生命體征(100-140/60-90mm Hg之間的血壓和55-99次/分鐘之間的心率)以及12-主要ECG來判 斷的。此外，確定所有受試者是非糖尿病的，具有肝功能、腎臟功能、酮酸中毒和糖化血紅蛋 白的血液和尿液生物化學(xué)的正常范圍。接受研究藥物治療或完成研究的全部受試者接受了 研究后的醫(yī)學(xué)檢查和肝功能的臨床生物化學(xué)譜跟蹤。臨床試驗的概述研究ι =GlycoBien cr iooomg和Glucophage iooomg (立即釋放的二甲雙
胍)的空腹?fàn)顟B(tài)比較性生物利用率在標(biāo)題為“組2 涉及Glucophage IOOOmg片劑(每天一次2X500mg施用的)和 每天一次給與的二甲雙胍IOOOmg延長釋放(新制劑)片劑的比較生物利用率(空腹和進 食)研究”的研究中，比較GlycoBien CR IOOOmg的空腹?fàn)顟B(tài)生物利用率與作為參考藥物的 市場上的立即釋放的二甲雙胍Glucophage (2X 500mg)。在這項研究中，二十六(26)位男性 和女性受試者報名參加了研究，一名受試者因個人理由退出，二十五(25)名男性和女性受 試者參加并完成了單劑量交叉空腹?fàn)顟B(tài)生物利用率的研究設(shè)計。劑量在大約十(10)個小 時的過夜禁食后施用劑量，在給藥后受試者繼續(xù)空腹另外四(4)小時。每個治療部分由七 (7)天的清洗期來分隔。用于二甲雙胍分析的靜脈血樣品在0. 0(給藥前)和給藥后1. 0小時、1. 5小時、 2. 0小時、2. 5小時、3. 0小時、4. 0小時、5. 0小時、6. 0小時、7. 0小時、8. 0小時、9. 0小時、 10. 0小時、12. 0小時、14. 0小時、16. 0小時、20. 0小時、24. 0小時和30. 0小時從受試者獲
得。二甲雙胍的血漿濃度利用確立的hplc-uv方法來測定。這種方法的最低定量極限是 25ng/ml。測試藥物和參考藥物的比較的平均血漿濃度對比時間分布在附圖4中示出，從研 究獲得的二甲雙胍的藥物動力學(xué)參數(shù)的平均值在表1中示出。結(jié)果如附圖4和表1中所示，在空腹條件下，本發(fā)明的改進釋放的二甲雙胍 -GlycoBien cr iooomg的單次口服劑量的生物利用率與立即釋放的二甲雙胍 Glucophage IOOOmg(2X500mg)的單次口服劑量的生物利用率是可比較的。吸收的藥 物的程度(AUCchoo)和最大血漿濃度(cmax)的幾何平均數(shù)比值分別是0.99和0.96。與立即 釋放參考物相比，到達改進釋放測試藥物的最大濃度Tmax的時間被延長至少30分鐘。這個 結(jié)果顯示了，雖然從快速吸收改進釋放的二甲雙胍組合物的體外藥物釋放與立即釋放藥物 相比被延長了(附圖2)，但修改釋放組合物的體內(nèi)吸收分布確保了藥物吸收的可比較的程 度。表 1 * 比例=B/A** 比例=C/B研究2 在健康受試者中 GlycoBien CR IOOOmg, GlucophagelOOOmg(立即釋放的 二甲雙胍)和GlycoBien CR 2000mg的空腹?fàn)顟B(tài)比較的單劑量生物利用率在這些三個治療期研究中，GlycoBien CR iooomg的空腹?fàn)顟B(tài)生物利用率 與作為參考藥物的市場上的立即釋放的二甲雙胍Glucophage (2X500mg)進行比較， 并且通過比較IOOOmg與2000mg劑量的藥物動力學(xué)，還研究了GlycoBien CR lOOOmg 的劑量比例性。在標(biāo)題為“在健康男性和女性志愿者中涉及GlycoBien CRiooomg、 Glucophage iooomg和GlycoBien cr 2000mg的單劑量、隨機化、開放標(biāo)簽、交叉、 比較的生物利用率和劑量比例性研究”的研究中，涉及了總共二十八(28)名健康男性和 女性受試者，在交叉比較的生物利用率的研究設(shè)計中在空腹條件下隨機接受單一口服劑 量的 GlycoBien cr iooomg、Glucophage iooomg (2 χ 500mg)或GlycoBien cr 2000mg(2X1000mg)。劑量在大約十(10)個小時的過夜禁食后施用劑量，在給藥后受試者繼續(xù)空腹另 外四(4)小時。每個治療部分由七(7)天的清洗期來分隔。在這項研究中，總共兩(2)名受 試者退出研究；一名受試者因個人原因、另一名由于立即釋放Glucophage (2X500mg)
的副作用。因而，二十六名受試者(14名男性和12名女性)完成了研究。用于二甲雙胍分析的靜脈血樣品在0. 0(給藥前)和給藥后0. 5小時、1. 0小時、 1. 5小時、2. 0小時、2. 5小時、3. 0小時、3. 5小時、4. 0小時、4. 5小時、5. 0小時、6. 0小時、 7. 0小時、8. 0小時、9. 0小時、10. 0小時、12. 0小時、14. 0小時、16. 0小時、18. 0小時、20. 0 小時、24. 0小時、30. 0小時和36. 0小時從受試者獲得。二甲雙胍的血漿濃度利用確立的 LC-MS-MS方法來測定。這種方法的最低定量極限是4ng/ml。平均血漿濃度比時間分布在
42附圖5中示出，從研究獲得的二甲雙胍的藥物動力學(xué)參數(shù)的平均值在表2中列出。結(jié)果如附圖5和表2所示，在空腹條件下，本發(fā)明的改進釋放的二甲雙胍 GlycoBien cr iooomg的單次口服劑量的生物利用率，與立即釋放的二甲雙胍例如
Glucophage IOOOmg(2X500mg)的單次口服劑量的生物利用率是可比較的。吸收的二 甲雙胍的平均程度(AUCchoo)和峰值血漿濃度Cmax是類似的，證據(jù)是分別為0. 88和0. 92的 幾何平均數(shù)比例。隨著GlyCoBien CR的劑量從lOOOmg提高到2000mg，在Cmax上有1. 54
倍提高，在AUCCH㈤上1. 62倍提高。表2 * 比例=GlycoBien CR/GLUC0PHAGE** 比例=GlycoBien CR 2000mg/GlycoBien CR IOOOmg研究3 :GlycoBien cr iooomg的食物作用生物利用率這項研究研究了與空腹?fàn)顟B(tài)服用的GlycoBien cr iooomg相比，在進食狀 態(tài)中服用的GlycoBien cr iooomg的食物作用生物利用率。在標(biāo)題為“組2:涉及 Glucophage 1000mg片劑(每天一次2X500mg施用的)和每天一次給與的二甲雙 胍IOOOmg延長釋放(新制劑)片劑的比較的生物利用率(空腹和進食)研究”的研究中， 二十六(26)名健康的男性和女性受試者參與了單劑量交叉食物作用生物利用率的研究設(shè) 計。對于空腹部分的研究，單劑量的GlyC0Bien cr IOOOmg在大約十(10)小時的過夜禁食 后施用，在給藥后受試者繼續(xù)空腹另外四(4)小時。進食的部分在高卡路里(55%高脂肪) 早餐的消費后給藥。這種交叉進食生物利用率研究被設(shè)計以確定與在延長的空腹?fàn)顟B(tài)中它 的生物利用率相比，高脂肪膳食對本發(fā)明的改進釋放的二甲雙胍組合物GlycoBien cr IOOOmg的作用。在這項研究中，一名受試者由于個人原因退出，因而二十五(25)名受試者完成了研究。用于二甲雙胍分析的靜脈血樣品在0. 0(給藥前)和給藥后1. 0小時、1. 5小時、 2. 0小時、2. 5小時、3. 0小時、4. 0小時、5. 0小時、6. 0小時、7. 0小時、8. 0小時、9. 0小時、 10. 0小時、12. 0小時、14. 0小時、16. 0小時、20. 0小時、24. 0小時和30. 0小時從受試者獲
得。二甲雙胍的血漿濃度利用確立的HPLC-UV方法來測定。這種方法的最低定量極限是 25ng/ml。測試藥物和參考藥物的比較的平均血漿濃度對比時間分布在附圖6中示出，從研 究獲得的二甲雙胍的藥物動力學(xué)參數(shù)的平均值在表1中示出。結(jié)果如在表ι中提出的，單次口服劑量的GlycoBien CR iooomg的生物利用率與
它在延長的空腹?fàn)顟B(tài)中的生物利用率相比，在高脂肪進食中沒有顯著不同。總藥物暴露 AUCch㈤和峰值血漿濃度Cmax的幾何平均數(shù)比例分別是0. 96和0. 80。吸收的藥物的程度與 獲得的峰值濃度是更為可比較的。高脂肪進食狀況稍微降低了峰值血漿濃度。研究4 在低脂肪和高脂肪膳食后GlycoBien cr iooomg的食物作用的生物利
用率這些研究研究了在低脂肪和高脂肪進食狀態(tài)下服用的GlycoBien cr iooomg
的食物作用的生物利用率。在標(biāo)題為“健康男性和女性志愿者中GlycoBien CR iooomg(二甲雙胍鹽酸鹽)的單劑量、三-治療、隨機的、開放標(biāo)簽、交叉的和食物作用生物 利用率”的研究中，總共二十八名(28)健康的男性和女性受試者在空腹?fàn)顟B(tài)和在根據(jù)美國 心臟協(xié)會(AHA)的低脂肪標(biāo)準(zhǔn)的高脂肪(55%脂肪)和低脂肪(25%脂肪)膳食之后隨機
接受單次口服劑量的GlycoBien cr iooomg。這種比較的交叉進食生物利用率研究被 設(shè)計以確定高和低脂肪對本發(fā)明的改進釋放的二甲雙胍組合物GlycoBien cr iooomg 的生物利用率的影響。參與研究的受試者禁食過夜大約十(10)小時，在高脂肪或低脂肪早餐后施用劑 量。藥物在分別為高脂肪或低脂肪早餐膳食的完全消費后5分鐘內(nèi)施用。每個治療期由七 (7)天的清洗期來分隔。在這項研究中，六(6))名受試者由于個人原因從研究中退出。因 而，二十二(22)名受試者(13名男性和9名女性)完成了研究。用于二甲雙胍分析的靜脈血樣品在0. 0(給藥前)和給藥后0. 5小時、1. 0小時、 1. 5小時、2. 0小時、2. 5小時、3. 0小時、3. 5小時、4. 0小時、4. 5小時、5. 0小時、6. 0小時、 7. 0小時、8. 0小時、9. 0小時、10. 0小時、12. 0小時、14. 0小時、16. 0小時、18. 0小時、20. 0 小時、24. 0小時、30. 0小時和36. 0小時從受試者獲得。二甲雙胍的血漿濃度利用確立的 LC-MS-MS方法來測定。這種方法的最低定量極限是4ng/ml。平均血漿濃度分布在附圖7 中示出，從研究獲得的二甲雙胍的藥物動力學(xué)參數(shù)的平均值在表3中列出。結(jié)果與高脂肪(55%脂肪)進食狀態(tài)相比，GlycoBien cr iooomg的單次口服劑量
的生物利用率在低脂肪(25% )進食中沒有顯著不同。如附圖7和表3中所示，吸收的藥物 的程度(AUC?！?、峰值血漿濃度(Cmax)和到達峰值血漿濃度的時間(Tmax)是類似的?？偹?物暴露AUQ—和峰值血漿濃度Cmax的平均值的幾何比例分別是1. 02和0. 99。因而，本發(fā)明的改進釋放的二甲雙胍的單次口服劑量的生物利用率不受膳食的脂肪或熱量含量的顯著 影響。這種發(fā)現(xiàn)顯著地得出了事實，已知現(xiàn)有技術(shù)的二甲雙胍制劑顯示出食物作用的藥物 動力學(xué)，其最可能地損害生物利用率，因而可能影響治療效果的一致性。表3
健康受試者中GlyeoBien CR的食物作用生物利用率交叉研究中二 曱雙胍的藥物動力學(xué)參數(shù)的平均值(土SD,N = 26) * 比例=B/A** 比例=C/B研究5a :GlycoBien cr、Glucophage xr 和Glucophage 的單劑量和多
劑量穩(wěn)態(tài)比較藥物動力學(xué)和藥效學(xué)。這項研究確定了在多次給藥后GlyeoBien CR的穩(wěn)態(tài)藥物動力學(xué)，研究了與臨
床實踐中使用的Glucophage XR相比，GlycoBien CR和當(dāng)前的新給藥服法降低餐后 血糖漂移的傾向。在標(biāo)題為“在健康男性和女性志愿者中涉及GlyeoBien cr iooomg和 Glucophage xr iooomg的開放標(biāo)簽、多劑量、隨機的、交叉、比較的藥物動力學(xué)和藥效 學(xué)研究”的研究中，總共十六(16)名健康的男性和女性受試者參與了一天的安慰劑引導(dǎo) 期，其中每個受試者在早餐和晚餐之前接受每天兩次的一片安慰劑片劑。受試者還接受早 餐、午餐、晚餐和零食的三次血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的膳食。在安慰劑引導(dǎo)期之后，在雙時期交
45叉研究中，隨機的受試者在血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的早餐之前大約30分鐘施用單次口服劑量的 GlycoBien cr looomg，或在血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的晚餐之后大約5分鐘施用單次口服劑量 的GluCOphage XR lOOOmg(服用2X500mg)。在安慰劑引導(dǎo)和每個治療期期間，對于早
餐、午餐、晚餐和零食，受試者進行相同的血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的膳食。每個治療期的給藥服法 維持總共七(7)天，由七(7)天的清洗分隔。七(7)天治療期包含兩天的限制日(第1天 和第7天)和五(5)天的可變?nèi)?。在可變?nèi)掌陂g，受試者根據(jù)它們各自的給藥服法在早餐 給藥之后和晚餐給藥之前進食標(biāo)準(zhǔn)化的膳食。在這項研究中，兩(2)名受試者由于個人原 因從研究中退出。因而，十四(14)名受試者(6名男性和8名女性)完成了研究。在一天的安慰劑引導(dǎo)和第1天單劑量治療期期間，用于二甲雙胍血漿和血清葡萄 糖分析的靜脈血液樣品在0. 0(給藥前)和給藥后0. 5小時、1. 5小時、2. 5小時、3. 5小時、 4. 5小時、5. 5小時、6. 5小時、7. 5小時、8. 5小時、9. 5小時、10. 5小時、11. 5小時、12. 5小 時、13. 5小時、15. 0小時、16. 0小時、18. 0小時、20. 0小時、24. 0小時從受試者獲得。在五 天的可變期期間，二甲雙胍血漿分析的血液樣品進一步在每次早餐給藥之前或與晚餐給藥 相關(guān)的晚餐膳食之前采集。在穩(wěn)態(tài)下，在第七天的限制期間，用于二甲雙胍血漿和血清葡萄 糖分析的靜脈血液樣品在0. 0(給藥前)和給藥后0. 5小時、1. 5小時、2. 5小時、3. 5小時、 4. 5小時、5. 5小時、6. 5小時、7. 5小時、8. 5小時、9. 5小時、10. 5小時、11. 5小時、12. 5小 時、13. 5小時、15. 0小時、16. 0小時、18. 0小時、20. 0小時、24. 0小時和36. 0小時從受試者 獲得。二甲雙胍的血漿濃度利用確立的lc-ms-ms方法來測定。這種方法的最低定量極 限是4. 0ng/mL·單和多劑量穩(wěn)態(tài)藥物動力學(xué)的平均血漿濃度分布在附圖8A和附圖8G中示 出，從研究獲得的二甲雙胍的藥物動力學(xué)參數(shù)的平均值在表6和表7中呈現(xiàn)。利用確立的葡萄糖氧化酶方法使用< 5%的％ CV測定血清葡萄糖濃度。在早 餐、午餐晚餐的進食期間對每個治療期測定血糖-濃度對比時間曲線下的正增加的面積 (iAUC)，并與安慰劑基線相比較。對每種治療還確定了總體的每日(24-hr) iAUCc并與安 慰劑基線比較。作為單劑量和多劑量(穩(wěn)態(tài)的)治療的葡萄糖漂移指數(shù)的平均iAUC在附 圖9A、附圖9B、附圖9C、附圖9D和表4_5中示出。結(jié)果附圖8a和8b以及表8和9中說明的藥物動力學(xué)分析和藥效鑒定的結(jié)果顯示了，與 Glucophage xr相比，GlycoBien cr具有血液二甲雙胍濃度方面更快的升高，從而 以延長的達到峰值濃度的時間實現(xiàn)了更高的峰值血漿濃度。雖然通過血漿二甲雙胍aucch24 測定的吸收的藥物的總量是可比較的，但與Glucophage xr相比，在24小時的時間內(nèi)對
餐后葡萄糖漂移的作用GlycoBien CR是更顯著的。結(jié)果概述如下藥物動力學(xué)附圖8A和8B分別描繪了比較的單劑量和穩(wěn)態(tài)的藥物動力學(xué)分布。 明顯的是，在早餐前每日服用一次的GlyeoBien cr iooomg的分布明顯不同于晚餐后 每日服用一次的Glucophage xr iooomg所獲得的分布。來自GlycoBien cr的二 甲雙胍的吸收速率比Glucophage xr更快，證據(jù)是GlycoBien cr iooomg的更高的平均峰值血漿濃度(Cmax)是 1. 19 μ g/L，而Glucophage XR lOOOmg 是 0· 88 μ 1/L (ρ 值
< ο. 004)。在穩(wěn)態(tài)下，GlycoBien cr iooomg 和Glucophage xr iooomg 的 cmax 是 1. 33 μ g/L和0. 97 μ g/L (ρ值< 0. 001)。在多次給藥的七天之后，在穩(wěn)態(tài)下，吸收的藥物的 總量(aucss)和達到峰值血漿濃度的時間(tmax)沒有顯著不同。藥效學(xué)附圖9a-9d 描繪了在安慰齊U、GlycoBien cr 和 Glucophage
XR治療的早餐、午餐和晚餐期間以及在全部24小時期間的比較的餐后葡萄糖漂移降 低。GlycoBien CR的餐后血糖漂移降低效果遠遠高于用Glucophage XR觀察到 的。與安慰劑基線相比，GlycoBien CR產(chǎn)生了 24小時血漿葡萄糖漂移(iAUCQ_24)的 28. 5% 降低，而Glucophage XR 產(chǎn)生了 9. 42% 的提高。因而與 Glucophage XR 相比， GlycoBien cr 產(chǎn)生了-34.67%的凈治療差異(ρ 值< ο. 035)。表 4
用 q.d.)*ANC0VA ρ值用安慰劑作為共變量** ^Glucophage XR 的差異表 5 *ANC0VA ρ值用安慰劑作為共變量
** 與Glucophage XR 的差異表6 這項研究確定了在多次給藥后GlycoBien CR的穩(wěn)態(tài)藥物動力學(xué)，研究了 GlycoBien CR和早餐前每日一次給藥服法與臨床實踐中使用的每天服用兩次的 Glucophage (立即釋放二甲雙胍)相比降低餐后血糖漂移的傾向。在標(biāo)題為“在健康男性和女性志愿者中涉GlycoBien CR iooomg每天和 Glucophage 500mgb. i. d.，開放標(biāo)簽、多劑量、隨機的、交叉、比較的藥物動力學(xué)和藥 效學(xué)研究”的研究中，總共十四(14)名健康的男性和女性受試者參與了一天的安慰劑引 導(dǎo)期，其中每個受試者在早餐和晚餐之前接受每天兩次的一片安慰劑片劑。受試者還接受早餐、午餐、晚餐和零食的三次血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的膳食。在安慰劑引導(dǎo)期之后，在雙時期交 叉研究中，隨機的受試者在血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的早餐之前大約30分鐘施用單次口服劑量的
GlycoBien cr looomg，或在血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的早餐和晚餐之后大約5分鐘施用每日 兩次口服劑量的Glucophage 500mg。在安慰劑引導(dǎo)和每個治療期期間，對于早餐、午
餐、晚餐和零食，受試者進行相同的血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的膳食。每個治療期的給藥服法維持總 共七(7)天，由七(7)天的清洗分隔。七(7)天治療期包含兩天的限制日(第1天和第7 天)和五(5)天的可變?nèi)?。在可變?nèi)掌陂g，受試者根據(jù)它們相應(yīng)的給藥服法在早餐給藥之 后和晚餐給藥之前進食標(biāo)準(zhǔn)化的膳食。在這項研究中，四(4)名受試者由于個人原因從研 究中退出。因而，十(10)名受試者(4名男性和6名女性)完成了研究。在一天的安慰劑引導(dǎo)和第1天單劑量治療期期間，用于二甲雙胍血漿和血清葡萄 糖分析的靜脈血液樣品在0. O (給藥前)和給藥后0. 5小時、1. 5小時、2. 5小時、3. 5小時、 4. 5小時、5. 5小時、6. 5小時、7. 5小時、8. 5小時、9. 5小時、10. 5小時、11. 5小時、12. 5小 時、13. 5小時、15. 0小時、16. 0小時、18. 0小時、20. 0小時、24. 0小時從受試者獲得。在五 天的可變期期間，根據(jù)給藥和治療服法，用于二甲雙胍血漿分析的血液樣品進一步在每次 早餐給藥或進餐之前或晚餐進餐之前采集。在穩(wěn)態(tài)下，在第七天的限制期間，用于二甲雙胍 血漿和血清葡萄糖分析的靜脈血液樣品在0. 0(給藥前)和給藥后0. 5小時、1. 5小時、2. 5 小時、3. 5小時、4. 5小時、5. 5小時、6. 5小時、7. 5小時、8. 5小時、9. 5小時、10. 5小時、11. 5 小時、12. 5小時、13. 5小時、15. 0小時、16. 0小時、18. 0小時、20. 0小時、24. 0小時和36. 0 小時從受試者獲得。二甲雙胍的血漿濃度利用確立的LC-MS-MS方法來測定。這種方法的最低定量極 限是4. Ong/mL·單和多劑量穩(wěn)態(tài)藥物動力學(xué)的平均血漿濃度分布在附圖IOA和附圖IOB中 示出，從研究獲得的二甲雙胍的藥物動力學(xué)參數(shù)的平均值在表10和11中呈現(xiàn)。利用確立的葡萄糖氧化酶方法使用< 5%的％ CV測定葡萄糖的血清濃度。在早 餐、午餐和晚餐的進食期間對每種治療測定血糖-濃度對比時間曲線下的正增加的面積 (iAUC)，并與安慰劑基線相比較。對每種治療還測定了總體的每日(24-hr) iAU(V24，并與安 慰劑基線比較。平均iAUC作為單劑量和多劑量(穩(wěn)態(tài)的)治療的葡萄糖漂移的指標(biāo)在附 圖IlA到IlD禾口表6禾口 7中示出。血漿胰島素濃度通過確立的血漿胰島素分析方法使用< 5%的％ CV測定。在早 餐、午餐和晚餐的進食期間對每個治療期測定血液胰島素-濃度對比時間曲線下的總面積 (AUC)，并與安慰劑基線相比較。對每種治療還測定了總體的每日(24-hr)胰島素AUCch24, 并與安慰劑基線比較。單劑量和多劑量(穩(wěn)態(tài)的)治療的平均胰島素AUC和相應(yīng)的血清葡 萄糖AUC呈現(xiàn)在表12中。結(jié)果附圖10A-10B和表10_11所說明的藥物動力學(xué)和藥效分析顯示了，與餐后服用的 立即釋放二甲雙胍(GiuCOphage )b. i.d.相比，GlycoBien CR具有在血液二甲雙胍濃
度方面更快的增加，從而實現(xiàn)了更高的峰血漿濃度。此外，GlycoBien CR產(chǎn)生了到峰值
濃度的延遲的時間，并在延長的時間周期上維持了二甲雙胍的治療相關(guān)的濃度。雖然通過由來自b. i.d.劑量的Glucophage的二甲雙胍AUC確定的藥物暴露的
50總量，與每日一次的GlycoBien CR相比稍微更高，但差異不是統(tǒng)計學(xué)上顯著的，同樣地 它們在吸收程度上也是可比較的。在24小時的時間內(nèi)對餐后葡萄糖漂移的治療效果，與 Glucophage b.i.d相比，使用GlycoBien CR是統(tǒng)計學(xué)上和臨床上更顯著的。結(jié)
果概述如下藥物動力學(xué)附圖ioa和iob顯示了早餐前每日服用一次的GlycoBien crlooomg的分布 是不同的，表現(xiàn)為持續(xù)釋放制劑的特征，因為與與膳食一起的立即釋放Glucophage b.i.d.相比，到達峰值濃度的時間延長了。然而，用GlycoBien CR實現(xiàn)的吸收速率 和最大濃度是新的，并且不是現(xiàn)有技術(shù)的延長釋放的二甲雙胍的特征，因為它與用立即釋 放二甲雙胍(例如，Glucophage )獲得的吸收速率和最大濃度相比的是顯著更高的。 在穩(wěn)態(tài)下，在多次給藥后，對兩種治療獲得的最大二甲雙胍血漿濃度(cmax)是顯著不同的， 對于每日一次的GlycoBien cr iooomg和ι天2次的Glucophage soomg分別是 ι. 48μ g/L和 ι. 05μ 8/1( 值< ο. 03)。Tmax 也預(yù)計地延長了，相對于Glucophage 的 4. 3
小時，GlycoBien cr的為5.3小時，而在穩(wěn)態(tài)下相等劑量的總體藥物暴露(Aucss)沒有
顯著不同。藥效學(xué)(a)餐后葡萄糖漂移餐后葡萄糖漂移是高于空腹基線的血糖的增加性提高的 度量，通過葡萄糖比時間曲線下的增加的正面積(iAUC)在一定時期內(nèi)確定。如表IlA到 ild中所示，在早餐、午餐和晚餐的時間上在標(biāo)準(zhǔn)化的膳食攻擊下餐后葡萄糖漂移降低作用 對于多種治療服法是顯著地不同的。在整個24小時時間上和血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化的膳食中， GlycoBien CR的餐后血糖漂移降低作用遠遠高于用每日兩次的Glucophage 觀察 到的。在7天的治療中，在穩(wěn)態(tài)下，在早餐前服用的每日一次的GlycoBien cr iooomg 與同早餐和晚餐一起ι天2次服用的Glucophage 500mg所實現(xiàn)的9%降低相比較，產(chǎn)
生了距離基線安慰劑的葡萄糖漂移GAUCch24)的大約42%的降低。治療顯示了對于葡萄糖 漂移降低作用，在< 0. 056的ρ值下，大約36%的治療的統(tǒng)計學(xué)上顯著的差異。(b)總血清葡萄糖&血漿胰島素如在表12中所見的，在24小時的時間內(nèi)在早 餐、午餐、晚餐和零食的血糖負荷標(biāo)準(zhǔn)化膳食的消費之后，血漿葡萄糖濃度下的總面積(葡 萄糖AUCch24)在治療服法之間沒有顯著的不同。此外，血漿胰島素濃度下的總面積也沒有 顯著不同。這是預(yù)期的，確認了受試者在24小時時間內(nèi)暴露于相似的葡萄糖攻擊，保持了 他們的天然葡萄糖應(yīng)答能力，并具備與來自膳食的葡萄糖攻擊相當(dāng)?shù)姆置诘目傄葝u素。附 圖12a和12b顯示了在不同的治療服法下對總血漿葡萄糖(葡萄糖aucch24k總葡萄糖漂 移(正增加的葡萄糖IAUCch24)和總胰島素水平(胰島素AUCch24)的治療之間，單劑量和多 劑量的比較。這個結(jié)果進一步支持和重申了事實，活性藥物二甲雙胍在健康個體中對胰 島素的分泌不具有任何作用，相似的藥物暴露將引起相似的總體葡萄糖清除，快速吸收改 進釋放的二甲雙胍組合物(GlyC0Bien CR)強化了胰島素作用，與現(xiàn)有技術(shù)二甲雙胍制劑(Glucophage )相比產(chǎn)生了優(yōu)越的餐后葡萄糖漂移降低。表8 *ANC0VA ρ-值與安慰劑作為共變量；** 與Glucophage 的差異表9健康的受試者中在7天的治療之后每日葡萄糖漂移的血清葡萄糖正 iAUC0-24藥效參數(shù)的平均值士SE,N=10，治療iAUCo-24 (mmol min/ L)距安 慰劑 的改 變％安慰劑調(diào)整的 AiAUC0.24 (mmol-min/L )**差異 %*Ρ-值安慰劑(與膳食 一起服用)749.14士 58.47N/AΝ/ΑGlycoBien CR 1000 mg (早餐前月良 用 q.d.)429.65 士 90.02-42.65-319.45+82.76-36.84<0.056Glucophage 1000 mg (與膳食一起服 用 500 mg b.i.d.)680.27±76.78-9.19-68.83士 90.27Ν/Α*ANC0VA ρ-值與安慰劑作為共變量；** 與 Glucophage 的差異表 10
GlycoBien CR對比立即釋放的二曱雙胍(Glucophage )單劑量藥 表 11 表 12 在此已經(jīng)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，包括發(fā)明人已知的用于進行本發(fā)明的最 佳方式?？梢灶A(yù)計的是，對那些優(yōu)選的實施方式的變化在普通技術(shù)人員閱讀上述描述時將 會或可以變得明顯。發(fā)明人設(shè)想熟練的技術(shù)人員視情況使用這樣的變化，發(fā)明人希望本發(fā) 明可以除了在此具體描述的之外地實踐。因此，本發(fā)明包括由適用法律所許可的、附隨在此 的權(quán)利要求中敘述的主題的所有修改體和等同物。此外，上文描述的元素在所有其可能的 變體中的任何組合被本發(fā)明涵蓋，除非在此另有陳述或明顯與上下文矛盾。此外，要理解的是，在此公開的本發(fā)明的實施方式僅是示例性地表明本發(fā)明的主 旨?？梢圆捎冒诒景l(fā)明范圍之內(nèi)的其他變化。因而，舉例來說，而不是限制性的，根據(jù) 本文的教導(dǎo)可以利用本發(fā)明的替代配置。因此，本發(fā)明不局限于確切地顯示和描述的那些。在本申請中引用的所有專利、專利申請和公開物為了所有目的通過引用方式完全 地結(jié)合在本文中，達到如同每個單獨的專利、專利申請和公開物被單獨地指明的同樣程度。
權(quán)利要求
一種用于在正常的受試者中或在患有胰島素相關(guān)失調(diào)或血糖代謝障礙的受試者中降低餐后葡萄糖漂移的快速吸收改進釋放的藥物組合物，所述藥物組合物包含一個或多個含活性試劑的層，所述一個或多個含活性試劑的層的各層包含干燥的混合的混合物，所述干燥的混合的混合物包含i)治療有效量的極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，和ii)單體形式的兩親性化合物，其由具有與所述極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑的凈電荷相反的凈電荷的、單體形式的兩親性離子化合物組成，其中各干燥的混合的混合物包含足量的兩親性離子化合物，從而在與水性液體接觸時，所述兩親性離子化合物形成包含所述極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑的反膠束。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一個或多個含活性試劑的層的一個或 多個層還包含有效量的一種或多種控釋劑，所述控釋劑用于控制所述胰島素敏化口服降血 糖試劑從所述藥物組合物的釋放。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一個或多個含活性試劑的層的一個或 多個層被包含有效量的一種或多種控釋劑和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的組合物包被 或?qū)盈B，所述控釋劑用于控制所述胰島素敏化口服降血糖試劑從所述藥物組合物的釋放。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的藥物組合物，其中所述控釋劑包含在水介質(zhì)中不溶脹的 化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述不溶脹的化合物選自十六醇、乙基纖維素、 聚乙烯醇、卡波姆及其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的藥物組合物，其中所述一個或多個含活性試劑的 層的一個或多個層包含一種或多種PH依賴性屏障聚合物或腸溶聚合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的藥物組合物，其中所述一個或多個含活性試劑的 層的一個或多個層被一種或多種PH依賴性屏障聚合物或腸溶聚合物包被或?qū)盈B。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物，其中所述一種或多種pH依賴性屏障聚合 物選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、甲基丙烯 酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1 1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1 2)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的藥物組合物，其中所述一個或多個含活性試劑的 層的一個或多個層還包含、或被層疊或包被有一種或多種粘附劑組合物，所述粘附劑組合 物包含有效量的一種或多種粘膜粘附劑，用于延長所述藥物組合物在受試者的中部或下部 胃腸道中的停留時間。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述一種或多種粘膜粘附劑包含一種或 多種用于結(jié)合胃腸粘膜的粘膜粘附劑聚合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述一種或多種粘膜粘附劑聚合物選自 親水性聚合物、陰離子聚合物和陽離子聚合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述一種或多種粘膜粘附劑聚合物選自聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸甲酯(Eudragit NE30D)、聚(氧化乙烯)聚合物、2甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚羧乙烯、聚丙烯酸酯、聚 (甲乙烯醚/順丁烯二酸酐)的混合的鈉鹽和鈣鹽、聚(甲乙烯醚/順丁烯二酸酐共聚物) 的混合的鈉鹽和鈣鹽、殼聚糖、殼聚糖的衍生物及其混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求9-12中任一項所述的藥物組合物，其中所述一種或多種粘附劑組合 物的一種或多種包含一種或多種PH依賴性屏障聚合物或腸溶聚合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求9-12中任一項所述的藥物組合物，其中所述一種或多種粘附劑組合 物的一種或多種被一種或多種PH依賴性屏障聚合物或腸溶聚合物包被或?qū)盈B。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的藥物組合物，其中所述一種或多種pH依賴性屏障聚 合物選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、甲基丙 烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1 1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1 2)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項所述的藥物組合物，其中由所述單體形式的兩親性離 子化合物組成的所述單體形式的兩親性化合物是由僅一種單體形式的兩親性離子化合物 組成的僅一種單體形式的兩親性化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的藥物組合物，其中在所述一個或多個含活性試 劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑在PH 7. 4下具有 小于約10的辛醇-水分配系數(shù)(辛醇和水之間的離解常數(shù))。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的藥物組合物，其中在所述一個或多個含活性試 劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑在PH 7. 4下具有 大于約10的辛醇-水分配系數(shù)(辛醇和水之間的離解常數(shù))。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的藥物組合物，其中所述一個或多個含活性試劑 的層是兩個或更多個含活性試劑的層，其中在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或 多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑在PH 7. 4下具有小于約10的辛 醇-水分配系數(shù)(辛醇和水之間的離解常數(shù))，以及其中在兩個或更多個含活性試劑的層的 一個或多個其他層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑在PH 7. 4下具有大于 約10的辛醇-水分配系數(shù)(辛醇和水之間的離解常數(shù))。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的藥物組合物，其中在所述一個或多個含活性試 劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué) 分類系統(tǒng)的I類。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的藥物組合物，其中在所述一個或多個含活性試 劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué) 分類系統(tǒng)的II類。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的藥物組合物，其中在所述一個或多個含活性試 劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué) 分類系統(tǒng)的III類。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的藥物組合物，其中在所述一個或多個含活性試 劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué) 分類系統(tǒng)的IV類。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的藥物組合物，其中所述一個或多個含活性試劑 的層是兩個或更多個含活性試劑的層，其中在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的I類， 和其中在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或多個其他層中的所述極性可離子化 的胰島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的II、III或IV類。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的藥物組合物，其中所述一個或多個含活性試 劑的層是兩個或更多個含活性試劑的層，其中在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個 或多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的II 類，和其中在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或多個其他層中的所述極性可離子 化的胰島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的I、III或IV類。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的藥物組合物，其中所述一個或多個含活性試 劑的層是兩個或更多個含活性試劑的層，其中在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個 或多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的III 類，和其中在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或多個其他層中的所述極性可離子 化的胰島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的I、II或IV類。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的藥物組合物，其中所述一個或多個含活性試 劑的層是兩個或更多個含活性試劑的層，其中在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個 或多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的IV 類，和其中在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或多個其他層中的所述極性可離子 化的胰島素敏化降血糖試劑屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的I、II或III類。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的藥物組合物，其中所述一個或多個含活性試劑 的層是兩個或更多個含活性試劑的層，其中在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或 多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑，與所述兩個或更多個含活性試劑 的層的一個或多個其他層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑是相同的或不 同的。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-28中任一項所述的藥物組合物，其中所述兩親性離子化合物以約 0. 5重量％到約500重量％的量存在于所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層中。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任一項所述的藥物組合物，其中在所述一個或多個含活性試 劑的層的一個或多個層中的所述兩親性離子化合物是陰離子表面活性劑，和所述一個或多 個含活性試劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑是帶 正電的。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任一項所述的藥物組合物，其中在所述一個或多個含活性試 劑的層的各層中的所述兩親性離子化合物是陰離子表面活性劑，和所述一個或多個含活性 試劑的層的各層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑是帶正電的。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任一項所述的藥物組合物，其中在所述一個或多個含活性試 劑的層的一個或多個層中的所述兩親性離子化合物是陽離子表面活性劑，和所述一個或多 個含活性試劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑是帶 負電的。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任一項所述的藥物組合物，其中在所述一個或多個含活性試 劑的層的各層中的所述兩親性離子化合物是陽離子表面活性劑，和所述一個或多個含活性試劑的層的各層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑是帶負電的。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任一項所述的藥物組合物，其中所述一個或多個含活性試劑 的層是兩個或更多個含活性試劑的層，其中在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或 多個層中的所述兩親性離子化合物是陰離子表面活性劑，和在所述兩個或更多個含活性試 劑的層的一個或多個層中的所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑是帶正電的，以及 其中在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或多個其他層中的所述兩親性離子化合 物是陽離子表面活性劑，和在所述兩個或更多個含活性試劑的層的一個或多個其他層中的 所述極性可離子化的胰島素敏化降血糖試劑是帶負電的。
35.權(quán)利要求30、31或34所述的藥物組合物，其中所述陰離子表面活性劑選自十二烷 基硫酸鈉或鉀、十八烷基硫酸鈉、雙(2-乙己基)磺基丁二酸鈉(AOT)和其組合。
36.權(quán)利要求32、33或34所述的藥物組合物，其中所述陽離子表面活性劑選自雙十二 烷基二甲基溴化銨(DDAB)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、溴化十六烷基吡啶鐺(CPB)、 十二烷基三甲基氯化銨(DOTAC)、全氟壬酸鈉(SPFN)、十六烷基三甲基溴化銨(HDTMA)和其 組合。
37.根據(jù)權(quán)利要求1到36中任一項所述的藥物組合物，其中所述一個或多個含活性試 劑的層的一個或多個層的干燥的混合的混合物還包含藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述藥學(xué)上 可接受的賦形劑選自增粘劑、稀釋劑、防粘劑、助流劑、粘合劑、增溶劑、通道試劑、緩沖劑、 調(diào)味劑、吸附劑、甜味劑、著色劑、潤滑劑及其組合。
38.權(quán)利要求1到37中任一項所述的組合物，其中所述組合物為通過壓縮或制粒方法 制得的基質(zhì)固體壓緊物的形式，或為通過濕或干擠壓法制得的基質(zhì)擠壓球體的形式。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-38中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于在早晨 進餐之前施用。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-38中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于在早晨 進餐之前在每日一次的基礎(chǔ)上施用。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-38中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于在開始 早晨進餐之前大約60分鐘到開始早晨進餐之后大約60分鐘之間施用。
42.根據(jù)權(quán)利要求1-38中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于在開始 早晨進餐之前30分鐘內(nèi)施用。
43.根據(jù)權(quán)利要求1-42中任一項所述的藥物組合物，其中所述胰島素相關(guān)失調(diào)是糖尿病。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-42中任一項所述的藥物組合物，其中所述胰島素相關(guān)失調(diào)是2型 糖尿病。
45.根據(jù)權(quán)利要求1-42中任一項所述的藥物組合物，其中所述胰島素相關(guān)失調(diào)是早期 階段1型糖尿病。
46.根據(jù)權(quán)利要求1-42中任一項所述的藥物組合物，其中所述胰島素相關(guān)失調(diào)是前驅(qū) 糖尿病。
47.根據(jù)權(quán)利要求1-42中任一項所述的藥物組合物，其中所述胰島素相關(guān)失調(diào)是葡萄 糖耐量受損或空腹葡萄糖受損。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-47中任一項所述的藥物組合物，其中在所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層中的所述胰島素敏化口服降血糖試劑是雙胍或其藥學(xué)上可接受的Τττ . ο
49.根據(jù)權(quán)利要求1-47中任一項所述的藥物組合物，其中在所述一個或多個含活性試 劑的層的一個或多個層中的所述胰島素敏化口服降血糖試劑是二甲雙胍或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的藥物組合物，其中所述二甲雙胍用于以每天一次一克的量 施用。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的藥物組合物，其中所述二甲雙胍用于以每天0.25到3.0克的量施用。
52.根據(jù)權(quán)利要求49、50或51所述的藥物組合物，其中當(dāng)在IOOOml的模擬腸液(37°C WpH 6. 8磷酸鹽緩沖液)中在50rpm在USP 2型裝置中測試時，所述藥物組合物展現(xiàn)了以 下的溶解分布0-20%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在0. 5小時后釋放； 20-30%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在1小時后釋放； 30-40%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在2小時后釋放； 35-45%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在3小時后釋放； 45-55%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在5小時后釋放； 55-65%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在7小時后釋放； 65-75%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在11小時后釋放； 75-85%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在16小時后釋放； 不少于80%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在19小時后釋放；和 不少于85%的二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在24小時后釋放。
53.根據(jù)權(quán)利要求49-52中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物提供了達 到二甲雙胍的最大血漿濃度的平均時間(Tmax)為進餐前施用之后2. 5到6. 5小時。
54.根據(jù)權(quán)利要求49-52中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物提供了二 甲雙胍的平均血漿濃度/時間曲線的50%高度的寬度為約1. 0到約10小時，或二甲雙胍的 平均血漿濃度/時間曲線的25%高度的寬度為約0. 25小時到約14小時。
55.根據(jù)權(quán)利要求49-52中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物提供了二 甲雙胍的平均最大血漿濃度(Cmax)，其是在施用后大約24小時所述二甲雙胍的平均血漿水 平的超過約10倍。
56.根據(jù)權(quán)利要求49-52中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物提供了二 甲雙胍的平均最大血漿濃度(Cmax)，其是在施用后大約24小時所述二甲雙胍的血漿水平的 約10倍到約20倍。
57.根據(jù)權(quán)利要求49-52中任一項所述的藥物組合物，其中根據(jù)早晨進餐或早餐前 二甲雙胍的IOOOmg每日一次劑量的施用，所述藥物組合物提供了約1. 18 μ g/ml到約 1. 60 μ g/ml的二甲雙胍的平均最大血漿濃度(Cmax)。
58.根據(jù)權(quán)利要求49-52中任一項所述的藥物組合物，其中根據(jù)早晨進餐或早餐前二 甲雙胍的IOOOmg每日一次劑量的施用，所述藥物組合物提供了約10. 0μ g · hr/ml到約 13. Oyg · hr/ml 的平均 AUC謹r。
59.根據(jù)權(quán)利要求49-52中任一項所述的藥物組合物，其中根據(jù)二甲雙胍的2000mg每 日一次劑量的施用，所述藥物組合物提供了約18. 0 μ g · hr/ml到約22. 0 μ g · hr/ml的平 均藥物暴露和AUCCH241^
60.根據(jù)權(quán)利要求49-52中任一項所述的組合物，其中所述藥物組合物提供 了，在單劑量下，對于早晨進餐或早餐前二甲雙胍的IOOOmg每日一次劑量的施用，10.10 士 1. 9μ g · hr/ml的平均藥物暴露和平均AUCchoo，和1. 19 士 0. 25 μ g/ml的平均峰值 血漿濃度和Cmax。
61.根據(jù)權(quán)利要求49-52中任一項所述的組合物，其中所述藥物組合物提供 了，對于早晨進餐前二甲雙胍的IOOOmg每日一次劑量的施用，在施用的第1天，11.75士3. 90 μ g -hr/ml 的平均 AUC0_24hr 和 1. 51 士0. 43 μ g/ml 的平均 Cmax，以及在施用的第 7 天，12. 95 士 3. 6 μ g · hr/ml 的平均 AUC。_24hr 和 1. 48 士0. 45 μ g/ml 的平均 Cmax。
62.根據(jù)權(quán)利要求49-52中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物提供了4. 0 到6. 0的平均t1/2。
63.根據(jù)權(quán)利要求49-52中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物提供了達 到二甲雙胍的最大血漿濃度的平均時間(Tmax)為施用之后2. 5到6. 5小時。
64.一種用于在正常的受試者中或在患有胰島素相關(guān)失調(diào)或血糖代謝障礙的受試者中 降低餐后葡萄糖漂移的快速吸收改進釋放的藥物組合物，所述藥物組合物包含一個或多個 含活性試劑的層，所述一個或多個含活性試劑的層的各層包含干燥的混合的混合物，所述 干燥的混合的混合物包含i)治療有效量的極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，和 )單體形式的兩親性化合物，其由具有與所述極性可離子化的胰島素敏化口服降血 糖試劑的凈電荷相反的凈電荷的、單體形式的兩親性離子化合物組成，其中，所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層還包含，或被層疊或包被有一 種或多種粘附劑組合物，所述粘附劑組合物包含有效量的一種或多種用于延長所述藥物組 合物在受試者的中部到下部胃腸道中的停留時間的粘膜粘附劑，其中，所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層還包含有效量的一種或多種用 于控制所述胰島素敏化口服降血糖試劑從所述藥物組合物的釋放的控釋劑，或其中所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層被包含有效量的一種或多種控 釋劑以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的組合物包被或?qū)盈B，所述控釋劑用于控制所述胰 島素敏化口服降血糖試劑從所述藥物組合物的釋放，和其中各干燥的混合的混合物包含足量的兩親性離子化合物，從而在與水性液體接觸 時，所述兩親性離子化合物形成包含所述極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑的反 膠束。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的藥物組合物，其中所述控釋劑包含在水介質(zhì)中不溶脹的化 合物。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的藥物組合物，其中所述不溶脹的化合物選自十六醇、乙基 纖維素、聚乙烯醇、卡波姆及其混合物。
67.根據(jù)權(quán)利要求64-66中任一項所述的藥物組合物，其中所述一個或多個含活性試劑的層的一個或多個層包含一種或多種PH依賴性屏障聚合物或腸溶聚合物。
68.根據(jù)權(quán)利要求64-66中任一項所述的藥物組合物，其中所述一個或多個含活性試 劑的層的一個或多個層被一種或多種PH依賴性屏障聚合物或腸溶聚合物包被或?qū)盈B。
69.根據(jù)權(quán)利要求67或68所述的藥物組合物，其中所述一種或多種pH依賴性屏障聚 合物選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、甲基丙 烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1 1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)。
70.根據(jù)權(quán)利要求64-69中任一項所述的藥物組合物，其中所述一種或多種粘膜粘附 劑包含能夠結(jié)合胃腸粘膜的一種或多種粘膜粘附劑聚合物。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的藥物組合物，其中所述一種或多種粘膜粘附劑聚合物選自 親水性聚合物、陰離子聚合物和陽離子聚合物。
72.根據(jù)權(quán)利要求71的藥物組合物，其中所述一種或多種粘膜粘附劑聚合物選自聚乙 烯基吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸甲酯(Eudragit NE30D)、聚(氧化乙烯)聚合物、甲基 纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚羧乙烯、聚丙烯酸酯、聚(甲 乙烯醚/順丁烯二酸酐)的混合的鈉鹽和鈣鹽、聚(甲乙烯醚/順丁烯二酸酐共聚物)的 混合的鈉鹽和鈣鹽、殼聚糖、殼聚糖的衍生物及其混合物。
73.根據(jù)權(quán)利要求64-72中任一項所述的藥物組合物，其中所述一種或多種粘附組合 物的一種或多種包含一種或多種PH依賴性屏障聚合物或腸溶聚合物。
74.根據(jù)權(quán)利要求64-72中任一項所述的藥物組合物，其中所述一種或多種粘附劑組 合物的一種或多種被一種或多種PH依賴性屏障聚合物或腸溶聚合物包被或?qū)盈B。
75.根據(jù)權(quán)利要求73或74的藥物組合物，所述一種或多種pH依賴性屏障聚合物選自 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、甲基丙烯酸-甲 基丙烯酸甲酯共聚物(1 1)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)。
76.根據(jù)權(quán)利要求64-75中任一項所述的藥物組合物，其中由單體形式的兩親性離子 化合物組成的所述單體形式的兩親性化合物是由僅一種單體形式的兩親性離子化合物組 成的僅一種單體形式的兩親性化合物。
77.根據(jù)權(quán)利要求64-76的任一項所述的藥物組合物，用于在正常的受試者中降低葡 萄糖漂移。
78.權(quán)利要求1-76中任一項定義的藥物組合物的用途，用于降低發(fā)生糖尿病或與葡萄 糖漂移相關(guān)的疾病的風(fēng)險。
79.權(quán)利要求1-38中任一項定義的快速吸收改進釋放的藥物組合物的用途，其中所述 藥物組合物用于在患者已消費早晨膳食或早餐之前單劑量向患者施用，和其中在所述藥物 組合物的施用之后，所述胰島素敏化口服降血糖試劑的血漿濃度隨時間在所述患者中為 從施用所述劑量約0. 5小時開始，所述胰島素敏化口服降血糖試劑的50%最大血漿濃度 (Cmax)在患者中維持約1到約12小時。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的用途，其中所述藥物組合物在施用之后用于遞送所述胰島 素敏化口服降血糖試劑通過所述受試者的上部、中部和下部胃腸道。
81.一種用于在正常的受試者中或在患有胰島素相關(guān)失調(diào)或血糖代謝障礙的受試者中 降低餐后葡萄糖漂移的反膠束，所述反膠束包含極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試 劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及單體形式的兩親性化合物，所述兩親性化合物由具有與所述極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑的凈電荷相反的凈電荷的單體形式的兩親 性離子化合物組成。
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的反膠束，其中所述反膠束是從權(quán)利要求1-76中任一項定義 的藥物組合物產(chǎn)生的。
83.一種用于在正常的受試者中或在患有胰島素相關(guān)失調(diào)或血糖代謝障礙的受試者中 降低葡萄糖漂移的方法，包括i)向所述受試者口服施用權(quán)利要求1-76中任一項定義的藥物組合物，和 )容許包含來自各干燥的混合的混合物的所述極性可離子化的胰島素敏化口服降血 糖試劑的反膠束在所述受試者的胃腸道之內(nèi)形成和跨越胃腸道吸收，從而向所述受試者遞 送來自各干燥的混合的混合物的所述極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑。
全文摘要
本申請涉及用于在正常的受試者中或患有胰島素相關(guān)失調(diào)或血糖代謝障礙的受試者中降低葡萄糖漂移的藥物組合物。所述藥物組合物含有一個或多個含活性試劑的層，各層含有干燥的混合的混合物，所述干燥的混合的混合物包含治療有效量的極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及由單體形式的兩親性離子化合物組成的單體形式的兩親性化合物。每種干燥的混合的混合物含有足量的兩親性離子化合物，從而在與水性液體接觸時，所述兩親性離子化合物形成含所述極性可離子化的胰島素敏化口服降血糖試劑的反膠束。本發(fā)明還涉及包含治療有效量的胰島素敏化口服降血糖試劑的改進釋放的藥物組合物的用途，用于在正常的患者或患有胰島素相關(guān)失調(diào)的患者中敏化餐前(基礎(chǔ))胰島素水平和/或降低餐后葡萄糖漂移。
文檔編號A61K9/24GK101909604SQ200980102157
公開日2010年12月8日 申請日期2009年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月29日
發(fā)明者亞歷山大·麥格雷戈 申請人:亞歷山大·麥格雷戈