專利名稱：限制由紫外輻射引起的皮膚色素沉積的化妝品組合物的制作方法
限制由紫外輻射引起的皮膚色素沉積的化妝品組合物本發(fā)明的主題是一種用于限制由紫外輻射引起的皮膚色素沉積的局部化妝品組 合物。在第一實施方案中，當希望盡可能限制色素沉積現(xiàn)象時，在淺色皮膚上使用不含UVA 和UVB過濾劑的這種組合物。在這種情況下，該組合物尤其適用于亞洲人。在第二實施方 案中，該組合物還含有UVA和UVB過濾劑，并具有至少兩個特征。第一個特征是其作為防曬 劑的用途。主要市場還是亞洲市場，但是北非和中東市場也在考慮范圍內(nèi)。第二個特征用 于發(fā)生色素沉著過度現(xiàn)象的皮膚，所述色素沉著過度現(xiàn)象是由紫外輻射作用引起的。黑色素是使皮膚著色的色素。黑色素是通過混合不同量的兩種色素褐黑素和真 黑素而得到的。真黑素(真黑色素)是黑色或褐色的色素，其完全吸收光線，因此具有真正 的光保護功能。褐黑素(紅黑色素)是橙色-黃色色素，其提供較低的保護。非常白皙的 皮膚、紅發(fā)人的皮膚(膚色I)主要含有褐黑素。黑色素是在黑素細胞中在酪氨酸酶的存在下由酪氨酸產(chǎn)生的，其出現(xiàn)在表皮的基 底層。這是黑素原生成過程。黑色素的合成具體在黑素體中發(fā)生，其被攜帶至黑素細胞樹 突的末端然后轉(zhuǎn)移至角化細胞中。通過在皮膚表面存在黑色素，部分可見光和UV輻射被吸 收。在亞洲人中，習慣盡可能保持淺膚色。甚至在考慮UV輻射作用之前，他們首先希 望防止皮膚的色素沉積，即希望防止產(chǎn)生黑色素，以獲得較淺膚色。為達到這一目的，已經(jīng) 提出了許多具體基于對苯二酚的組合物，對苯二酚通過抑制酪氨酸酶的活性來阻止黑色素 合成，從而直接作用于黑素原生成。這種分子的缺點在于耐受性差，并且過量使用時引發(fā)刺 激。另外，它可以損傷黑素細胞，從而導致完全白色的脫色區(qū)域。這些變化是不可逆的。自 2001年1月以后，在歐洲對苯二酚的化妝品用途因其毒性而受到限制，其僅可以在醫(yī)療處 方中使用。本申請人現(xiàn)提出了一種與現(xiàn)有技術不同的新型化妝品組合物，其含有阻止黑素原 生成的物質(zhì)，該組合物-不僅通過抑制酪氨酸酶活性來直接抑制黑色素合成，-而且間接抑制角化細胞產(chǎn)生傳遞質(zhì)(mediator)，對于某些傳遞質(zhì)，UV輻射刺激 角化細胞產(chǎn)生傳遞質(zhì)，其在黑素原生成中也起作用。這些傳遞質(zhì)如下首先，α -MSH :(α-黑素細胞刺激激素)，由被輻射的角質(zhì)細胞產(chǎn)生的神經(jīng)肽激 素，其在光引發(fā)的色素沉積中起主要作用。當這種激素與黑素細胞表面上的MC-I受體結 合時，其引起黑素細胞的增殖，加劇它們的樹突形成，增加酪氨酸酶活性并引起真黑素的產(chǎn) 生。其次，內(nèi)皮縮血管肽-I(ET-I)，其是一種具有強烈的血管收縮活性的21氨基酸 肽。其也作用于黑素細胞受體(ETA和ETB)，所述受體引起黑素細胞增殖和樹突形成的加 劇，并且刺激黑素原生成。最后，干細胞因子(SCF)，其由角化細胞產(chǎn)生，并與其在黑素細胞表面上的C-kit 受體結合。在UV輻射期間SCF表達增強，從而引起黑素細胞數(shù)量、樹突形成以及黑素原生成的增加。還表明，ET-I和SCF在黑素原生成的活化中起協(xié)同作用。據(jù)本申請人所知，還沒有人提出過通過抑制角化細胞刺激(間接作用)與經(jīng)典的 抑制酪氨酸酶活性(直接作用)相結合來解決光誘導的色素沉積問題。因此，首先，本發(fā)明涉及一種化妝品組合物，其特征在于，在化妝品載體中，其包括 以下物質(zhì)-至少一種限制α-MSH與黑素細胞表面存在的MC_1受體結合的藥劑，-至少一種限制ET-I的合成的藥劑，-至少一種抑制SCF的合成的藥劑，-至少一種抑制酪氨酸酶活性的藥劑。本領域技術人員通過適當?shù)膶嶒灴梢垣@知如何確定實現(xiàn)所設想功能的潛在候選 物質(zhì)。對于α-MSH而言，就是測量候選分子在正常人體黑素細胞培養(yǎng)物中對黑色素合成的 刺激的抑制作用。對于ET-I和SCF而言，就是測量候選分子對正常人體黑素細胞的ET-I 和SCF分泌的抑制作用。對于酪氨酸酶而言，經(jīng)典測試在試管中進行，即在沒有細胞的情況 下進行將酪氨酸酶置于基質(zhì)中，所述基質(zhì)在酪氨酸酶被活化時顏色發(fā)生變化。如果存在抑 制性物質(zhì)，則顏色不會發(fā)生變化(或發(fā)生較小變化)。更具體而言，該組合物用作抗色素沉積劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，限制α-MSH與MC-I受體結合的藥劑為通過化學合 成獲得的仿生六肽-2和/或九肽-1，其具有對α-MSH受體的親合力。在實踐中，所述 防止α -MSH結合的藥劑，尤其是以上提及的兩種肽，占組合物的0. 00001-1重量％，優(yōu)選 0. 0001-0. 0004 重量 ％。同樣地，限制ET-I合成的藥劑優(yōu)選為穿心蓮內(nèi)酯，其優(yōu)選為穿心蓮 (Andrographis paniculata)葉提取物的形式。在實踐中，其占組合物的0. 001-10重量％， 優(yōu)選0.01-0. 1重量％。同樣地，抑制SCF合成和抑制酪氨酸酶活性的藥劑是相同的，并且優(yōu)選為稱為掌 狀紅皮藻(Palmaria palmata)的海藻的水提取物，優(yōu)選含有5_50重量％的干物質(zhì)。在實 踐中，所述提取物占組合物的0. 01-25重量％，理想情況為1-4重量％。此外，本發(fā)明的第二方面，據(jù)本發(fā)明人所知，現(xiàn)有技術中沒有一種非著色組合物限 制或防止由UV輻射引起的曬黑或色素沉著過度現(xiàn)象。這種色素沉著過度具體以褐色雀斑 或“老年斑”的形式出現(xiàn)。為解決這一問題，本發(fā)明的化妝品組合物還含有至少一種UVB和UVA過濾劑和/ 或UVA/UVB過濾劑以及可能至少一種礦物隔離劑(mineralscreen)。換言之，在這種情況下，本發(fā)明的特征在于使用UVA和UVA過濾劑或礦物隔離劑來 限制大部分UV輻射的透過，然后直接(抑制酪氨酸酶活性的刺激)和間接(抑制角化細胞 分泌的傳遞質(zhì)對黑素細胞的刺激)抑制由透過皮膚的剩余部分UV輻射引起的黑色素的產(chǎn) 生和表達。通過作用于黑素原生成的主要因素，本發(fā)明的組合物可以用作淺膚色皮膚的防曬 產(chǎn)品，尤其對于亞洲市場，或者用作抗UV光引發(fā)的色素沉著過度的產(chǎn)品。所述礦物隔離劑和UVB或UVA/UVB過濾劑的作用是限制UVB輻射滲透到皮膚內(nèi)。根據(jù)過濾劑的性質(zhì)，可以阻擋70-98%的UVA輻射。與UVB輻射有關的皮膚保護能力用SPF 指標表征。對于給定的UVB輻射，在使用UVB或UVA/UVB過濾劑之后，該指標為使保護的皮 膚產(chǎn)生紅斑的UV輻射量與使未保護的皮膚產(chǎn)生紅斑的UV輻射量的比值。例如，SPF指標為 20意味著引發(fā)紅斑需要20倍以上的UV輻射，即已經(jīng)阻擋了 95%的UVB射線。SPF指標為 50意味著阻擋了 98%的UVB射線。在本發(fā)明中，選擇UVB或UVA/UVB過濾劑以使組合物的 SPF指標至少為20，優(yōu)選至少為50。本領域技術人員能夠選擇合適的成分及其比例，以獲得符合當前國際規(guī)范 (Colipa.FDA)的指標。具體而言有機UVB或UVA過濾劑選自以下系列-對氨基苯甲酸衍生物
-對氨基苯甲酸(PABA)，-PABA 乙酯，- 二羥丙基 PABA 乙酯(Amerchol 銷售的Amerscreen P)，-對二甲氨基苯甲酸異辛酯，特別是以“ESCALOL 507”的名稱銷售的，-PABA 甘油酯，-PEG-25PABA,以《UVINUL P25”的名稱銷售的-水楊酸衍生物-胡莫柳酯，以《EXJSOLEX HMIS”的名稱銷售的，-水楊酸乙基己酯，以“ΝΕΟHELIOPAN OS”的名稱銷售的，-雙丙甘醇水楊酸酯，WttDIPSAL ”的名稱銷售的，-TEA水楊酸酯，以“ΝΕΟ HELIOPAN TS”的名稱銷售的- 二苯甲酰基甲烷衍生物-丁基甲氧基二苯甲?；淄椋?異丙基二苯甲?；淄椤?肉桂酸衍生物-甲氧基肉桂酸乙基己酯，具體以商品名“ESCAL0L557”、“NE0HELI0PANTYPEAV "UVINULMC80” 銷售的-甲氧基肉桂酸異丙酯，-甲氧基肉桂酸異戊酯，以商品名為“ΝΕΟHELIOPAN Ε1000’’銷售的，-甲氧桂乙酯(Cinoxate)，-甲氧基肉桂酸DEA鹽，-甘油乙基己酸酯二甲氧基肉桂酸酯。β - β，- 二苯基丙烯酸酯衍生物-奧克立林(octocrylene)，具體以商品名《υν Νυ ^ΘΝδ ，”出售的，-依托立林(etocrylene)，具體以商品名《UVINUL N35”銷售的。_苯甲酮衍生物-苯甲酮-1，以商品名《UVINUL 400”銷售的，-苯甲酮-2，以商品名“UVINUL D50”銷售的
-苯甲酮-3或氧苯酮，以商品名“UVINUL M40”銷售的，-苯甲酮-4，以商品名《UVINUL MS40”銷售的，-苯甲酮-5，-苯甲酮-6，以商品名《HELISORB ll”銷售的，-苯甲酮-8，以商品名“SPECTRA-SORB UV24”銷售的，
cooes]-苯甲酮-9，以商品 D、49”銷售的，-苯甲酮-12。-苯亞甲基樟腦衍生物-4-甲基苯亞甲基樟腦，以商品名《EUSOLEX 6300”銷售的，-苯并咪唑衍生物-苯基苯并咪唑磺酸，具體以商品名《EUSOLEX 232”銷售的，-苯基二苯并咪唑四磺酸二鈉，以商品名《ΝΕ0ΗΕυ0ΡΑΝ ΑΡ”銷售的。-三嗪衍生物-乙基己基三嗪酮，具體以商品名《UVINUL Τ150”銷售的，-二乙基己基丁酰胺基三嗪酮，以商品名“UVASORB H私B”銷售的，-(雙-乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪)TinosorbS。-苯并三唑衍生物-苯并三唑基甲基苯酚三硅氧烷，W“SILATRIZOLE ”的名稱銷售的，-亞甲基雙_苯并三唑四甲基丁基苯酚，以《ΜΙχχΙΜ ΒΒ/1()() 的商品名以
固體形式銷售的，或者以商品名“TINOSORB M”的在水分散系中的微粉化形式銷售 的-氨茴酸酯衍生物-氨茴酸薄荷基酯，以商品名“ΝΕΟHELIOPAN ΜΑ”銷售的-咪唑啉衍生物-二甲氧基亞芐基二氧咪唑啉丙酸乙基己酯。苯亞甲基丙二酸酯衍生物-具有苯亞甲基丙二酸酯官能團的聚有機硅氧烷，以商品名《pARS()Ij@SIjX 銷售的-二乙基氨基羥基苯甲?；郊姿峒乎?以商品名Uvinul A+銷售的)-以及它們的混合物。本發(fā)明的組合物還可以含有珍珠、顏料乃至金屬氧化物納米顏料(一次顆粒的平 均尺寸通常在5nm至IOOnm之間，優(yōu)選在IOnm至50nm之間)，其可以是包覆的或非包覆 的，例如以下納米顏料鈦的氧化物(無定形或結晶的金紅石和/或銳鈦礦形式)、鐵的氧 化物、鋅的氧化物、鋯的氧化物或鈰的氧化物以及它們的混合物，它們都是熟知的UV光防
7護劑。另外，典型的包覆劑為氧化鋁和/或硬脂酸鋁。在實踐中，這些過濾劑占組合物重量的2-40重量％，優(yōu)選15-30重量％。在所有情況中，UVA/UVB過濾劑優(yōu)選選自-雙-乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪TinosorbS-亞甲基雙-苯并三唑四甲基丁基苯酚TinosorbM所述礦物隔離劑優(yōu)選選自-Ti 02-ZnO本發(fā)明的化妝品組合物通常在局部使用。其通?？梢栽谄つw上局部使用的所有藥物形式呈現(xiàn)，尤其是以水包油乳液或油包 水乳液或復合乳液、硅化乳液、微乳液或納米乳液的形式。這種組合物可以或多或少為液 體，其外觀不限于白色或彩色的霜、膏、乳、露、精華液或凝膠。本發(fā)明的組合物可以包含通常在化妝品領域使用的載體以及皮膚科制劑，例如脂 質(zhì)、乳化劑以及輔助乳化劑、親水性或親脂性凝膠劑、親水性或親脂性物質(zhì)、防腐劑、抗氧化 劑、溶劑、香精、填充劑、親水性或親脂性過濾劑、著色物質(zhì)、中和劑、助滲透劑和聚合物。本發(fā)明還涉及美容治療方法，其目標在于通過局部施用前述的組合物來使皮膚脫 色、防止曬黑或限制由UV射線引起的色素沉著過度。通過以下實施例將對本發(fā)明及其優(yōu)點進行充分的描述。^MM 1 化妝品泡丨齊IlX杉舌體人類皮膚夕卜棺體的脫,代括件的示例研究目的本研究的目的是在對活體人體皮膚外植體進行長期UVA/B輻射(太陽模擬器)之 后評價本發(fā)明制劑的脫色活性。由分光比色計測量表示待測產(chǎn)品的脫色效果。測試的制劑純水..........................................................................................................qs 100%二丙二醇............................................................................................4聚丙烯酰胺......................................................................................0.8C13-14 異鏈烷烴........................................................................0.4月桂醇聚醚-7................................................................................0. 11穿心蓮..................................................................................................0. 05六月太2..................................................................................................0.0004掌狀紅皮藻....................................................................................2防腐劑..................................................................................................qsAM1.外植體的制備制備15個人體皮膚外植體(中等膚色的)并活體保存在特殊培養(yǎng)基中。將外植 體按以下方式分開(每個條件下3個外植體)-對比“C”未進行處理，未進行輻射-制劑對比“F”進行處理，未進行輻射-對比+UV“C UV” 未進行處理，進行輻射
8
-制劑1+UV“F UV"進行處理，進行輻射2.處理用小刮板或濾紙片將產(chǎn)品(1.5g/cm2)局部涂敷于外植體上。對外植體每兩天進 行一次處理。3.長期 UVA/B 輻射每天進行輻射，進行8天，“C UV”、“F UV”批次受到的UVA輻射為1. 125J/cm2 (UVB 的6-8% )，其與太陽輻射光譜一致。在用產(chǎn)品進行處理30分鐘后進行所述輻射，以避免可能的過濾作用。4.分光比色計測量通過比色法檢測在DO時的皮膚著色密度，然后檢測在D8時的皮膚著色密度。通 過計算ITA指數(shù)的變化來表示結果ITA° = [ArcTan ((L * -50) /b * ) ] X 180/3. 1415其中-L* 表示顏色深淺(由深到淺)-b * 表示從藍色到黃色的范圍該值可以對不同的膚色進行分類(ITA越高，則膚色越淺)-淺色皮膚55> ITA > 41-中等皮膚41> ITA > 28-橄欖色皮膚28> ITA > 10結果下圖表示得到的結果 ·對比外植體的顏色未發(fā)生變化?！び帽景l(fā)明的制劑進行處理，其顏色明顯變淺(+11% ) (A)?！らL期UV輻射促進皮膚被曬成褐色，因此8天后色素沉積更嚴重(皮膚從中等膚 色變?yōu)殚蠙焐?。用本發(fā)明處理，外植體保持其初始顏色(B)。通過“擾亂”黑素原生成過程，本發(fā)明的制劑限制了由于暴露在陽光下而引起的色 素沉積(B)，并使著色區(qū)域脫色(可逆效應)(A)。實施例2 藥物制劑1 美白防曬霜(LiRhteninR sun cream)純水........................................qs 100%
甲氧基肉桂酸乙基己酯(Parsol MCX)7.00丁基甲氧基二苯甲?；淄?Eusolex 9O2O) 3. 00微粉狀Ti02(MT100TZ).........5. 00雙乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪(Tinosorb S) 2. 00亞甲基雙-苯并三唑四甲基丁基苯酚(Tinosorb M) 4. 00穿心蓮.................................... 0. 10六肽2..................................... 0.0004掌狀紅皮藻............................................................1.50液體石蠟..................................................................16.00乙基己酸十六十八酯....................................4. 00山梨醇倍半油酸酯....................................1.00硬脂酸..................................... 3. 00硬脂醇..................................... 1.70硬脂酸甘油酯............................ 1.50蜂蠟.........................................1.00三乙醇胺................................ 0. 88丙烯酸類聚合物..................................................0. 20防腐劑.....................................qs香精........................................qs2 美白精華液純水........................................qs 100%辛基甘油酯/乙氧基化的癸醇6mol. .3. 50黃原膠......................................0. 50聚山梨醇20............................... 1. 20穿心蓮......................................0. 10六肽2....................................... 0.002掌狀紅皮藻................................1.00透明質(zhì)酸鈉................................0. 10防腐劑......................................qs香精.........................................qs3 祛斑霜純水.........................................qsl00%改性玉米淀粉............................. 5. 50穿心蓮......................................0. 10九肽-1.......................................0.005掌狀紅皮藻................................1.20異十二烷................................ 5. 00甲基丙烯酸甲酯聚合物..........................1-925丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯..................1.52
新戊酸異癸酯..................................................1.50硬脂酸甘油酯..................................................1.30乙氧基化的PEG硬脂酸酯IOOmol1.00硬脂酸...................................1.00鹽酸吡多辛..............................0. 50葡萄糖酸鋅..............................0. 50氫氧化鈉.................................0. 32防腐劑.....................................qs香精.......................................qs
1權利要求
一種局部化妝品組合物，其特征在于，其在化妝品載體中包含 至少一種限制α MSH與MC 1受體結合的藥劑， 至少一種限制ET 1合成的藥劑， 至少一種抑制SCF合成的藥劑， 至少一種抑制酪氨酸酶活性的藥劑。
2.如權利要求1所述的化妝品組合物，其特征在于，所述限制α-MSH與MC-I受體結合 的藥劑為六肽2和/或九肽1。
3.如權利要求1所述的化妝品組合物，其特征在于，所述限制α-MSH與MC-I受體結合 的藥劑占組合物重量的0. 00001-1%，優(yōu)選占0. 0001-0. 0004%。
4.如權利要求1所述的化妝品組合物，其特征在于，所述限制ET-I合成的藥劑為穿心 蓮內(nèi)酯。
5.如權利要求4所述的化妝品組合物，其特征在于，所述穿心蓮內(nèi)酯為穿心蓮的葉提 取物的形式。
6.如權利要求5所述的化妝品組合物，其特征在于，所述穿心蓮的葉提取物占組合物 重量的 0. 001-10%。
7.如權利要求1所述的化妝品組合物，其特征在于，所述抑制SCF合成和黑色素活性的 藥劑是同一種藥劑，并且為掌狀紅皮藻的水提取物。
8.如權利要求7所述的化妝品組合物，其特征在于，所述掌狀紅皮藻的水提取物占組 合物重量的0.01-25%。
9.如權利要求1所述的化妝品組合物，其特征在于 -所述限制α -MSH與MC-I受體結合的藥劑為六肽2， -所述限制ET-I合成的藥劑為穿心蓮葉提取物，-所述抑制SCF合成和黑色素活性的藥劑為同一種藥劑，并且為掌狀紅皮藻的水提取物。
10.如權利要求1至9中任一項所述的化妝品組合物，其特征在于，其還包含 -至少一種UVB和/或UVB/UVA過濾劑，-至少一種UVA過濾劑， -可能至少一種礦物隔離劑。
11.如權利要求10所述的化妝品組合物，其特征在于，對所述有機UVB或UVB/UVA過濾 劑以及它們的比例進行選擇，使組合物的SPF至少為20，優(yōu)選至少為50。
12.如權利要求10所述的化妝品組合物，其特征在于，所述有機UVA或UVB過濾劑選自 以下物質(zhì)對氨基苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、二苯甲?；淄檠苌?、肉桂酸類衍生物、 苯甲酮衍生物、苯亞甲基樟腦衍生物、苯并咪唑衍生物、三嗪衍生物、苯并三唑衍生物、氨茴 酸酯衍生物、咪唑啉衍生物、二乙基氨基羥基苯甲?；夯郊姿狨ヒ约八鼈兊幕旌衔?，這 些過濾劑占組合物重量的2-40%。
13.如權利要求10所述的化妝品組合物，其特征在于，所述礦物隔離劑選自TiO2和ZnO。
14.如權利要求1-9中任一項所述的組合物作為抗著色劑的化妝品用途。
15.如權利要求10-13中任一項所述的組合物作為防曬劑的用途。
16.如權利要求10-13中任一項所述的組合物作為防止UV引發(fā)的色素沉著過度的藥劑 的用途。
全文摘要
一種局部化妝品組合物，其特征在于，其在化妝品載體中包括至少一種限制α-MSH與MC-1受體結合的藥劑，至少一種限制ET-1合成的藥劑，至少一種抑制SCF合成的藥劑，至少一種抑制酪氨酸活性的藥劑。
文檔編號A61K8/49GK101917961SQ200980102510
公開日2010年12月15日 申請日期2009年1月16日 優(yōu)先權日2008年1月24日
發(fā)明者瓊-諾埃爾·托雷爾 申請人:瓊-諾埃爾·托雷爾