專利名稱：作為食欲肽拮抗劑的磺酰胺類化合物的制作方法
作為食欲肽拮抗劑的磺酰胺類化合物本發(fā)明涉及式I化合物或其適于藥用的酸加成鹽、光學純對映體、外消旋體或非 對映體混合物 其中R1、R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、被鹵素取代的低 級烷基或被鹵素取代的低級烷氧基，η 是 1 或 2。已經發(fā)現式I化合物是食欲肽受體拮抗劑，相關化合物可用于治療其中涉及食欲 肽途徑的障礙，如睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、 晝夜節(jié)律障礙、多動腿綜合征、精神病學、神經病學和神經變性障礙，包括焦慮、抑郁、躁狂 抑郁、強迫癥、情感性神經機能病(affective neurosis)、抑郁性神經癥、焦慮性神經機能 病、心境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、性功能障礙、精神分裂癥、精神病、認 知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運動障礙如亨廷頓舞蹈病和圖雷 特綜合征、成癮、與藥物濫用有關的嗜欲、發(fā)作性障礙(seizure disorder)、癲癇、代謝疾病 如肥胖、糖尿病、進食障礙，包括食欲缺乏和食欲過盛、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經性疼痛、與 精神病學、神經病學和神經變性障礙有關的睡眠障礙、神經性疼痛、對疼痛的敏感性增加或 過大如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒灼傷疼痛(burn pain)、背痛、復雜性區(qū) 域疼痛綜合征I和II、關節(jié)炎疼痛、中風后疼痛、手術后疼痛、神經痛、與HIV感染有關的疼 痛、化學治療后疼痛、腸易激惹綜合征和其它與全身性食欲肽系統(tǒng)功能障礙有關的疾病。食欲肽(下丘泌素)是一族下丘腦神經肽，在調控攝食行為、能量內穩(wěn)態(tài)和睡 眠-清醒周期中發(fā)揮重要作用(Siegel，Annu. Rev. Psychol.，55，125-148，2004)。食欲 肽-A/下丘泌素1 (0Χ-Α，33個氨基酸)和食欲肽-B/下丘泌素2 (0Χ-Β，28個氨基酸)通過對 130個氨基酸的前原食欲肽進行蛋白酶解加工而衍生自該相同前體(de Lecea等人，Proc Natl Acad Sci USA, 95, 322-327,1998 ；Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。食欲肽 水平表現出晝間變化，在活性周期期間最高。已經鑒定了兩種受體亞型，稱為食欲肽-ι受 體(OX1R)和食欲肽_2受體(OX2R)。在結合和功能測定法中對這兩種受體的定性證明OX2R 對OX-A和-B而言均是非選擇性受體，而OX1R對OX-A而言是選擇性的，反言之，OX-A是一 種非選擇性神經肽，以相似的親和性與OX1R和OX2R結合，而OX-B是選擇性的，對0X2R具有 更高的親和性(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。這兩種受體均屬于A類G-蛋 白偶聯(lián)受體(GPCR)家族，其經由Gqm偶聯(lián)活化磷脂酶C，從而導致磷酸肌醇(PI)水解和細胞內Ca2+水平升高。然而，已經證明，0X2R也能經由GiA)偶聯(lián)，以影響cAMP途徑(Sakurai， Regulatory P印tides，126，3-10，2005)。成年大鼠組織的RNA印跡分析表明，前原食欲肽 mRNA僅在腦中被檢測到(除了在睪丸中檢測到少量以外)，并且OX1R和OX2R轉錄物也僅在 腦中被檢測到(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。使用人多組織RNA印跡也獲得 了相似的結果。使用原位雜交和免疫組織化學進行的在大鼠腦中的分布研究已經證明，僅 在下丘腦外側區(qū)發(fā)現了食欲肽神經元，它們投射至整個CNS(Peyron等人，J Neurosci, 18, 9996-10015，1998 ；Nambu 等人，Brain Res.，827，243-60，1999)。另外，OX1 和 OX2 受體均存 在于對調節(jié)睡眠/清醒而言非常重要的腦區(qū)域中。有人提出食欲肽系統(tǒng)的破壞是發(fā)作性睡眠的原因，其證據思路如下(a)敲除 前原食欲肽的小鼠具有特征與發(fā)作性睡眠非常相似的表型(Chemelli等人，Cell,98, 437-451,1999), (b)發(fā)現破壞編碼OX2R的基因的突變(canarc-Ι)是造成犬科動物發(fā)作性 睡眠的原因(Lin等人，Cell，98，365-376，1999)，(c)觀察到在發(fā)作性睡眠人類患者中缺乏 OX-A 和 OX-B (Nishino 等人，Lancet，355，39-40，2000 ；Peyron 等人，Nature Medicine, 6, 991-997,2000), (d)已經證明，莫達非尼(一種作用機理不明的抗發(fā)作性睡眠藥物)活化食 欲肽神經元(Mignot 等人，Sle印，11，1012-1020，1997 ；ChemelIi 等人，Cell，98，437-451， 1999)。腦室內(icv)施用OX-A劑量-依賴性地增加大鼠的清醒并且還使總REM睡眠減少 84% (Piper 等人，Eur. J. Neuroscience, 12，726-730，2000)。結合在一起，這些觀察結果一 致表明了食欲肽系統(tǒng)在調控睡眠/清醒周期中的關鍵作用。食欲肽通過在下丘腦中與促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)系統(tǒng)相互作用在應 激和焦慮中發(fā)揮重要作用(Sakamoto等人，Regul P印t.，118，183-91，2004)。icv注射 OX-A誘發(fā)理毛行為(應激-反應)，該行為被CRF拮抗劑部分阻斷(Ida等人，Biochem. Biophys. Res. Comm.，270，318-323，2000)。OX2R在腎上腺髓質中高表達，而OX1R在腎上腺 皮質中高表達。OX-A和OX-B均刺激皮質酮在血漿中的釋放并在下丘腦的室旁核(PVN)中 誘導 c-Fos (Kuru 等人，Neuroreport, 11，1977-1980，2000)。此外，投射在 CRF 神經元上的 食欲肽神經元主要表達 OX2R(Winsky-Sommerer 等人，J. Neuroscience，24，11439-11448， 2004)。因此，0X2R刺激活化丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸。有趣的是，已經報道食欲肽 A-誘導的血漿ACTH增加被0X-2R的選擇性拮抗劑(N- {(IS) -1- (6，7- 二甲氧基-3，4- 二 氫-2(1H)_異喹啉基)羰基}-2，2_ 二甲基丙基)-N-{4-吡啶基甲基}胺所弱化(Chang等 人，NeurosciRes.，21 Dec 2006)。最近的臨床前報告(Suzuki 等人，Brain Research, 1044, 116-121,2005)已經表明了 OX-A的致焦慮作用。Icv注射OX-A在小鼠中導致焦慮樣行為。 其作用類似于作為對照同時測試的促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)。最近的研究還證明 了功能性0X1和0X2A受體在人脂肪組織中的存在以及它們在脂肪組織代謝和脂肪形成中 的作用(Digby 等人，J. Endocrinol.，191，129-36，2006)。總之，考慮到食欲肽系統(tǒng)在覺醒、睡眠/清醒、食欲調節(jié)中所發(fā)揮的非常多樣化的 功能和它們在焦慮和應激反應中的作用等，預計靶向于食欲肽系統(tǒng)的藥物(或化合物)將 對治療疾病具有有益的治療作用，所述疾病例如睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡 眠、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、晝夜節(jié)律障礙、多動腿綜合征、精神病學、神經病學和神經 變性障礙，包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強迫癥、情感性神經機能病、抑郁性神經癥、焦慮性神 經機能病、心境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、性功能障礙、精神分裂癥、精神病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運動障礙如亨廷頓舞蹈病和 圖雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關的嗜欲、發(fā)作性障礙、癲癇、代謝疾病如肥胖、糖尿病、 進食障礙，包括食欲缺乏和食欲過盛、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經性疼痛、與精神病學、神經病 學和神經變性障礙有關的睡眠障礙、神經性疼痛、對疼痛的敏感性增加或過大如痛覺過敏、 灼痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒灼傷疼痛、背痛、復雜性區(qū)域疼痛綜合征I和II、關節(jié)炎疼 痛、中風后疼痛、手術后疼痛、神經痛、與HIV感染有關的疼痛、化學治療后疼痛、腸易激惹 綜合征和其它與全身性食欲肽系統(tǒng)功能障礙有關的疾病。許多文獻描述了關于食欲肽途徑的現有知識，例如下列文獻-Expert Opin. Ther. Patents(2006)，16(5)，631-646-Current Opinion in Drug Discovery & Development,2006,9(5),551-559-J. Neurosci(2000)，20(20)，7760-7765-Neurosci Lett, (2003)，341(3)，256-258本發(fā)明的目的是式I的新化合物、其制備、基于本發(fā)明化合物的藥物及其制備，以 及式I化合物在控制或預防疾病例如下列疾病中的用途睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、 發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、晝夜節(jié)律障礙、多動腿綜合征、精神病學、神經病 學和神經變性障礙，包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強迫癥、情感性神經機能病、抑郁性神經癥、 焦慮性神經機能病、心境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、性功能障礙、精神分 裂癥、精神病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運動障礙如亨廷 頓舞蹈病和圖雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關的嗜欲、發(fā)作性障礙、癲癇、代謝疾病如肥 胖、糖尿病、進食障礙，包括食欲缺乏和食欲過盛、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經性疼痛、與精神 病學、神經病學和神經變性障礙有關的睡眠障礙、神經性疼痛、對疼痛的敏感性增加或過大 如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒灼傷疼痛、背痛、復雜性區(qū)域疼痛綜合征I和 II、關節(jié)炎疼痛、中風后疼痛、手術后疼痛、神經痛、與HIV感染有關的疼痛、化學治療后疼 痛或腸易激惹綜合征。本說明書中所用的通用術語的下列定義在所述術語單獨出現和組合出現時均適用。本文所用的術語“低級烷基”表示含有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異_ 丁基、叔_ 丁基等。優(yōu)選的低級烷基含有1-4個碳原 子。術語“被鹵素取代的低級烷基”是指其中至少一個氫原子被鹵素代替了的如上定 義的烷基，例如-CF3、-CHF2, -CH2F, -CH2CF3> -CH2CH2CF3^ -CH2CF2CF3 等。優(yōu)選的被鹵素取代 的低級烷基是具有1-4個碳原子的基團。術語“低級烷氧基”是指其中的烷基殘基如上所定義并且通過氧原子連接的基團， 例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。優(yōu)選 的烷氧基是具有1-4個碳原子的基團。術語“被鹵素取代的低級烷氧基”是指其中的烷基殘基如以上“被鹵素取代的低級 烷基”所定義并且通過氧原子連接的基團。優(yōu)選的被鹵素取代的低級烷氧基是具有1-4個 碳原子的基團。術語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術語“可藥用的酸加成鹽”包括與無機酸和有機酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬 酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。優(yōu)選的式I化合物是其中η是1的化合物。該組中的優(yōu)選化合物是其中R1是氫并且R2和R3如上所定義的那些，例如下列化 合物N- (4-氯-苯基)-3-甲氧基-N- [2~氧代_2_ (2_苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯 磺酰胺N- (4-氯-苯基)-4-甲氧基-N- [2~氧代_2_ (2_苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯 磺酰胺N- (4-氯-苯基)-2-甲基-N- [2~氧代_2_ (2_苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯 磺酰胺3-氯-N- (4-氯-苯基)-N- [2~氧代_2_ (2_苯基-吡咯烷基)_乙基]_苯磺 酰胺N- (4-氯-苯基)-4-甲基-N- [2-氧代_2_ (2_苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯 磺酰胺 N- (4-氯-苯基)-4-甲氧基-N- [2-氧代_2_ (2_苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯 磺酰胺4-氯-N- (4-氯-苯基)-N- [2~氧代_2_ (2_苯基-吡咯烷基)_乙基]_苯磺 酰胺N- (4-氯-苯基)-4-氟-N- [2~氧代_2_ (2_苯基-吡咯烷基)_乙基]_苯磺 酰胺N- (4-氯-苯基)-3-氟-N- [2~氧代_2_ (2_苯基-吡咯烷基)_乙基]_苯磺 酰胺2-氯-N- (4-氯-苯基)-N- [2~氧代_2_ (2_苯基-吡咯烷基)_乙基]_苯磺 酰胺2-氯-N- (4-氯-苯基)-N- [2~氧代_2_ (2_苯基-吡咯烷基)_乙基]_苯磺 酰胺N- (4-氯-苯基)-2-氟-N- [2~氧代_2_ (2_苯基-吡咯烷基)_乙基]_苯磺 酰胺4-甲氧基-N- (4-甲氧基-苯基)-N- [2~氧代_2_ (2_苯基-吡咯烷基)_乙 基]-苯磺酰胺N- (3-氟-苯基)-4-甲氧基-N- [2~氧代_2_ (2_苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯 磺酰胺N- (4-氟-苯基)-4-甲氧基-N- [2-氧代_2_ (2_苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯 磺酰胺4-甲氧基-N-(2-甲氧基-苯基)-Ν_[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)_乙 基]-苯磺酰胺4-甲氧基-N- [2-氧代-2- (2_苯基-吡咯烷基)_乙基]-N- (3_三氟甲基-苯 基)_苯磺酰胺或
N- (4-氯-苯基)-2-甲氧基-N-[2_氧代_2_ (2_苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯 磺酰胺。該組中的優(yōu)選化合物還包括其中R1是4-氟并且其它定義如上所述的那些，例如 下列化合物2-氯-N- (4-氯-苯基)-N- {2_ [2~ (4_氟-苯基)-吡咯烷基]_2_氧代-乙 基}_苯磺酰胺N- (4-氯-苯基)-3-氟-N- {2- [2~ (4-氟-苯基)-吡咯烷基]_2_氧代-乙 基}_苯磺酰胺N- (4-氯-苯基)-2-氟-N- {2- [2~ (4-氟-苯基)-吡咯烷基]_2_氧代-乙 基}_苯磺酰胺3-氯-N- (4-氯-苯基)-N- {2_ [2~ (4_氟-苯基)-吡咯烷基]_2_氧代-乙 基}_苯磺酰胺4-氯-N- (4-氯-苯基)-N- {2_ [2_ (4_氟-苯基)-吡咯烷基]_2_氧代-乙 基}_苯磺酰胺N- (4-氯-苯基)-N- {2-[2- (4_氟-苯基)-吡咯烷基]_2_氧代-乙基} _2_甲 基_苯磺酰胺 N- (4-氯-苯基)-N- {2-[2- (4_氟-苯基)-吡咯烷基]_2_氧代-乙基} _3_甲 氧基-苯磺酰胺N- (4-氯-苯基)-N- {2- [2~ (4_氟-苯基)-吡咯烷基]_2_氧代-乙基} _4_甲 氧基-苯磺酰胺N- (4-氯-苯基)-N- {2- [2~ (4_氟-苯基)-吡咯烷基]_2_氧代-乙基} _4_甲 基_苯磺酰胺N- (4-氯-苯基)-N- {2- [2~ (4_氟-苯基)-吡咯烷基]_2_氧代-乙基} _3_甲 基_苯磺酰胺N- {2- [2- (4-氟-苯基)-吡咯烷基]_2_氧代-乙基} _4_甲氧基-N- (2_甲 氧基-苯基)-苯磺酰胺N- (3-氟-苯基)-N- {2- [2~ (4_氟-苯基)-吡咯烷基]_2_氧代-乙基} _4_甲 氧基-苯磺酰胺N- (4-氯-苯基)-4-氟-N- {2- [2~ (4-氟-苯基)-吡咯烷基]_2_氧代-乙 基}_苯磺酰胺N- {2- [2- (4-氟-苯基)-吡咯烷基]_2_氧代-乙基} _4_甲氧基-N- (4_甲 氧基-苯基)-苯磺酰胺N- (4-氟-苯基)-N- {2-[2_ (4_氟-苯基)-吡咯烷基]_2_氧代-乙基} _4_甲 氧基-苯磺酰胺或N- (4-氯-苯基)-N- {2-[2- (4_氟-苯基)-吡咯烷基]_2_氧代-乙基} _2_甲 氧基-苯磺酰胺。本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可以通過本領域已知的方法制備，例如通過下 述方法制備，所述方法包括a)將式II的化合物

與式III的化合物反應 生成式I化合物其中的取代基如上所述，并且如果需要的話，將獲得的化合物轉化成可藥用酸加成鹽。一般合成方法本發(fā)明的式I化合物的制備可以以連續(xù)式或會聚式的合成路線來進行。本發(fā)明的 化合物的合成如下面的流程圖中所示。進行反應和純化所得產物所需的技能是本領域技術 人員已知的。在下面的方法描述中所用的取代基和符號具有上文給出的含義，除非有相反 的指示。更具體地，式I化合物可通過下面給出的方法、通過實施例中給出的方法或通過 類似的方法制備。用于各反應步驟的適宜反應條件是本領域技術人員已知的。反應順序不 限于流程

圖1中所給出的反應順序，根據原料和它們各自的反應性，可隨意改變反應步驟 的順序。原料是可購買到的或者能通過下面給出的方法、通過本說明書中所引用的參考文 獻中或實施例中所述的方法或通過本領域已知的方法制備。流稈圖1
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11 步驟a)苯胺IV和磺酰氯V可購買到或可按照文獻中所述的方法獲得。苯胺IV與磺酰 氯V的反應可通過文獻中所述的多種方法來完成(反應條件可以參見例如-Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations,第2版，Richard C. Larock. John Wiley &Sons，New York, NY. 1999)。但是，可以方便地將苯胺 IV 與磺酰氯 V在存在或不存在堿和溶劑的條件下反應。對所用溶劑的性質沒有特別限制，只要其對該反 應和所涉及的反應物沒有不良影響并且能至少在一定程度上溶解反應物即可。適宜溶劑的 例子包括二氯甲烷(DCM)等。對于該階段所用的堿的性質沒有特別限制，該類型的反應中 常用的任何堿均可以同樣應用于此。這類堿的實例包括吡啶等。該反應可在寬范圍的溫度 下進行，精確的反應溫度對本發(fā)明而言不是關鍵。在從環(huán)境溫度至回流的加熱下進行該反 應是便利的。該反應所需的時間也可以在寬范圍內變化，這取決于許多因素，特別是反應溫 度和反應物的性質。然而，從0. 5小時至數天的時間通常將足以生成磺酰胺衍生物VI。步驟b)磺酰胺衍生物VI與溴乙酸甲酯的反應可在各種反應條件下進行(參見，例如 Journal of Medicinal Chemistry (2005)，48 (24)，7882-7905.)。我們發(fā)現，可以方便地將 磺酰胺衍生物VI與溴乙酸甲酯在堿和溶劑的存在下進行反應。對所用溶劑的性質沒有特 別限制，只要其對該反應和所涉及的反應物沒有不良影響并且能至少在一定程度上溶解反 應物即可。適宜溶劑的例子包括四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等。對于該階 段所用的堿的性質沒有特別限制，該類型的反應中常用的任何堿均可以同樣應用于此。這 類堿的實例包括氫化鈉等。該反應可在寬范圍的溫度下進行，精確的反應溫度對本發(fā)明而 言不是關鍵。在從環(huán)境溫度至回流的加熱下進行該反應是便利的。該反應所需的時間也可 以在寬范圍內變化，這取決于許多因素，特別是反應溫度和反應物的性質。然而，從0.5小 時至數天的時間通常將足以生成酯衍生物VII。步驟C)將酯衍生物VII轉化成最終化合物可以按照文獻中所述的方法進行。但是，我們
12發(fā)現采用兩步反應順序是便利的，其中，將VII中的酯功能基在含水堿性條件下裂解，然后 用相應的胺將游離出的酸功能基在偶聯(lián)條件下轉化成相應的磺酰胺衍生物II。對所用含水 堿的性質沒有特別限制，只要其對該反應和所涉及的反應物沒有不良影響并且能至少在一 定程度上溶解反應物即可。適宜的含水堿的例子包括Na0H、Li0H等?？梢允褂萌魏纬Ｓ玫?助溶劑。其例子包括THF等。該反應可在寬范圍的溫度下進行，精確的反應溫度對本發(fā)明 而言不是關鍵。在從環(huán)境溫度至回流的加熱下進行該反應是便利的。該反應所需的時間也 可以在寬范圍內變化，這取決于許多因素，特別是反應溫度和反應物的性質。然而，從0.5 小時至數天的時間通常將足以生成酸衍生物VII。步驟d)羧酸與胺的偶聯(lián)廣泛記載于文獻中，其方法是本領域公知的(文獻中記載的影 響所述反應的反應條件參見例如Comprehensive OrganicTransformations :A Guide to Functional Group Preparations,第 2 版，Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999)。但是，可以方便地將酸衍生物II與2-芳基-(吡咯烷)哌啶衍生物 III (可購買到或通過文獻中所述的方法或本領域已知的方法獲得)在偶聯(lián)試劑、堿和溶 劑的存在下偶聯(lián)。例如，偶聯(lián)試劑如N，N’ -羰基二咪唑(⑶I)、N，N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺 (DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)U-[雙(二甲基氨基)亞 甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]嘧啶-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1-羥基-1，2，3-苯 并三唑(HOBT)、0-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’ -四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)等均可用 于該轉化反應。對所用溶劑的性質沒有特別限制，只要其對該反應和所涉及的反應物沒有 不良影響并且能至少在一定程度上溶解反應物即可。適宜溶劑的例子包括DMF、二氯甲烷 (DCM)、二惡烷、THF等。對于該階段所用的堿的性質沒有特別限制，該類型的反應中常用的 任何堿均可以同樣應用于此。這類堿的實例包括三乙胺和二異丙基乙基胺等。該反應可在 寬范圍的溫度下進行，精確的反應溫度對本發(fā)明而言不是關鍵。我們發(fā)現在從環(huán)境溫度至 回流的加熱下進行該反應是便利的。該反應所需的時間也可以在寬范圍內變化，這取決于 許多因素，特別是反應溫度和反應物的性質。然而，從0.5小時至數天的時間通常將足以產 生磺酰胺衍生物I。按照下文給出的試驗對化合物進行了研究。MMACa-^lM (mobilization)測定法將穩(wěn)定表達人食欲肽-l(hOXl)或人食欲肽_2(h0X2)受體的中國倉鼠卵巢 (dHFr-)突變細胞系供養(yǎng)在具有GlUtaMaxTMl、4500mg/L D-葡萄糖和丙酮酸鈉(目錄號 31966-021，Invitrogen, Carlsbad, CA)、5 % 經透析的胎牛血清(目錄號 26400-044)、 100 μ g/ml青霉素和100 μ g/ml鏈霉素的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(IX)中。將 細胞以5X IO4個細胞/孔接種在聚-D-賴氨酸處理的黑色/透明底96-孔板(目錄號 BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA)中。24 小時后，于 37°C給細胞荷載 4 μ M 在 FLII3R緩沖液(lXHBSS，20mM HEPES，2. 5mM丙磺舒)中的Flou_4乙酰氧基甲基酯(目錄號 F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR)達 1 小時。Hanks 平衡鹽溶液(HBSS) (10X)(目 錄號 14065-049)和 HEPES (IM)(目錄號 15630-056)購自 Invitrogen，Carlsbad，CA。丙磺 舒(250mM)(目錄號P8761)來自Sigma，Buchs，瑞士。將細胞用FLII3R緩沖液洗滌五次以除 去過量的染料，如文獻中描述的那樣(Malherbe等人，Mol. Pharmacol.，64，823-832，2003)用熒光成像板讀取器(FLIPR-96，Molecular Devices, Menlo Park, CA)測量細胞內鈣動員 [Ca2+Ji0用食欲肽A(目錄號1455，Toris Cookson Ltd,Bristol,UK)作為激動劑。將食欲 肽A (50mM在DMSO中的儲備液)稀釋在FLIPR緩沖液+0. 1 % BSA中。在CHO (dHFr_) -OXlR 和-0X2R細胞系中利用標準激動劑濃度-響應曲線每天測量食欲肽-A的EC5tl和EC8tl值。 所有化合物均溶解在100% DMSO中。通過加入11種濃度(0. 0001-10 μ M)的抑制性化合 物并使用作為激動劑的食欲肽-A的EC8tl值(產生80%最大激動劑響應的濃度，每天測定) 測定抑制曲線。應用拮抗劑25分鐘(于37°C孵育)，然后應用激動劑。測量響應，表示為 熒光峰值增加減去基底，將其標化為食欲肽-A或食欲肽-B的EC8tl值所誘導的最大刺激作 用。使用Excel-fit 4軟件(Microsoft)根據Hill方程擬合抑制曲線y = 100/(1+(χ/ IC5tl)"11)，其中ηΗ=斜率因子。按照下列方程計算Kb值Kb = IC5tl/(1+[A]/EC5tl)，其中A是所加入的激動劑的濃 度，其非常接近激動劑的EC8tl值，IC50和EC5tl值分別來自拮抗劑抑制作用和食欲肽-A或B 激動劑曲線?；衔镌谌酥袑κ秤氖荏w表現出< 0. 01的Kb值(μ M)，如下表所示。
式I化合物和式I化合物的可藥用的鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可口服施用，例如以片劑、包衣片、糖錠劑(dragSe)、硬和軟明膠膠囊、溶液、 乳劑或混懸劑的形式口服施用。但也可直腸施用，例如以栓劑的形式直腸施用，或胃腸外施 用，例如以注射溶液的形式胃腸外施用?？蓪⑹絀化合物與藥學上惰性的無機或有機載體一起加工以制備藥物制劑。乳 糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸類或其鹽等可用作例如片劑、包衣片、糖錠劑和硬 明膠膠囊的載體。用于軟明膠膠囊的合適載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元 醇等。但是，根據活性物質的性質，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體。用于制備溶液 和糖漿的合適載體是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的合適載體是例如天然或 硬化的油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物制劑還可含有防腐劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色 劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可含有其它治療上有價值 的物質。含有式I化合物或其可藥用的鹽以及治療上惰性的載體的藥物也是本發(fā)明的一 個目的，制備它們的方法也是本發(fā)明的一個目的，所述方法包括將一種或多種式I化合物 和/或其可藥用的酸加成鹽以及如果需要的話一種或多種其它治療上有價值的物質與一 種或多種治療上惰性的載體一起制成蓋倫施用形式。本發(fā)明最優(yōu)選的適應癥是包括以下疾病的那些睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、 發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、晝夜節(jié)律障礙、多動腿綜合征、精神病學、神經病 學和神經變性障礙，包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強迫癥、情感性神經機能病、抑郁性神經癥、 焦慮性神經機能病、心境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、性功能障礙、精神分 裂癥、精神病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運動障礙如亨廷 頓舞蹈病和圖雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關的嗜欲、發(fā)作性障礙、癲癇、代謝疾病如肥 胖、糖尿病、進食障礙，包括食欲缺乏和食欲過盛、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經性疼痛、與精神 病學、神經病學和神經變性障礙有關的睡眠障礙、神經性疼痛、對疼痛的敏感性增加或過大 如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒灼傷疼痛、背痛、復雜性區(qū)域疼痛綜合征I和 II、關節(jié)炎疼痛、中風后疼痛、手術后疼痛、神經痛、與HIV感染有關的疼痛、化學治療后疼 痛、腸易激惹綜合征和其它與全身性食欲肽系統(tǒng)功能障礙有關的疾病。劑量可在寬范圍內變化，并且當然在每種特定情況下必須根據個體需要進行調 整。在口服施用的情況下，用于成人的劑量可以是約0. Olmg至約IOOOmg通式I化合物/ 天或相應量的其可藥用的鹽。日劑量可以以單劑量的形式或以多個分劑量的形式施用，此 外，當發(fā)現適合時，也可超出所述上限。片劑制劑(濕法制粒)
項目成分m/片
5mg25mgIOOmg500mg
1.式I化合物525100500
2.無水乳糖DTG12510530150
3.Sta-Rx 150066630
4.微晶纖維素303030150
5.硬脂酸鎂11110103]
0104]
0105]
0106]
0107]
0108]
0109]
0110] 0111] 0112]
總計167 167167
制備操作
1.將項目1、2、3和4混合并用純化水制粒。
2.將顆粒在50°C下干燥。
3.使顆粒通過合適的粉碎裝置。
4.加入項目5并混合3分鐘；在合適的壓片機上壓制t
831
0113] 2
式I化合物 含水乳糖
159
123
148
0117]總計200200300
0118]制備操作
0119]1.將項目1、2和3在合適的混合器中混合30分鐘。
0120]2.加入項目4和5并混合3分鐘。
0121]3.填充入合適的膠囊中。
0122]實驗部分
0123]實施例1
0124]N- (4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[2~氧代_2_ (2_苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯
磺酰胺
a)步驟 1 N- (4-氯苯基)-3-甲氧基_苯磺酰胺 向4-氯苯胺(400mg，3. 13mmol)在無水二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入3-甲氧 基苯磺酰氯(648mg，3. 13mmol)，然后加入吡啶(297. 2mg，3. 76mmol)。將混合物在25°C下攪 拌12小時。加入10%檸檬酸溶液(20mL)和水(20mL)。將有機相干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)得 到固體狀標題化合物，將其直接用于下一步驟。收率900mg(96%)。MS(m/e) 296 (M+ -H)； 1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ 3. 76(s，3H)，6· 48 (brs, 1H)，7· 0(d，J = 8. 72Ηζ，2Η)，7· 06(d, J =7. 76Hz, 1H)，7. 21 (m, 3H)，7. 32 (m, 2H)。b)步驟 2 「(4-氯■絲)_ (3- _某_纖腦)_氡某U卿酉旨 在0-5°C及氮氣氛下，向N-(4-氯苯基)-3-甲氧基-苯磺酰胺(900mg，3. 02mmol) 在無水THF(40mL)中的溶液中加入氫化鈉(146mg，3. 62mmol)。將混合物在25°C攪拌30 分鐘。然后加入溴乙酸甲酯(463mg，3.02mmol)并在25°C攪拌1小時。補加溴乙酸甲酯 (232mg, 1. 51mmol)并繼續(xù)攪拌12小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液終止反應，用乙 酸乙酯(3X20ml)萃取。將合并的有機層用水洗滌，干燥(Na2SO4),減壓蒸發(fā)得到油狀標題 化合物，將其直接用于下一步驟。收率1. 03g(92% )。c)步驟 3 「(4-氯■絲)_ (3- _某 _ 纖酉媒(Φ 謝本 1) 在用冰冷卻的條件下，向[(4-氯苯基)-(3_甲氧基-苯磺酰基)_氨基]_乙 酸甲酯(1.03g,2. 7mmol)在THF(20mL)中的溶液中緩慢加入氫氧化鋰一水合物(168mg， 4. Ommol)的水(IOmL)溶液。將反應混合物在25°C攪拌2小時。真空蒸發(fā)THF并加入水。 將混合物用二乙醚洗滌。將水層用I(N)鹽酸酸化至pH 6，用乙酸乙酯(3X20mL)萃取。將 合并的有機層用水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)得到標題化合物，為純凈的固體化合物， 將其直接用于最后的偶聯(lián)反應。收率810mg(84%)。d)步驟 4 N- (4-氯-苯基)-3-甲氧基-N- [2~氧代_2_ (2~苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯 磺酰胺向[(4-氯苯基)-(3_甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸(250mg，0. 7mmol)在干燥 二氯甲烷(20mL)中的溶液中依次加入 EDCI (202mg, 1. 05mmol)、HOBT (142. 4mg, 1. 05mmol) 和DIPEA(0.23mL，1.40mmol)。將反應混合物在氮氣下于25°C攪拌30分鐘。加入2-苯 基_吡咯烷(104mg，0. 7mmol)并將混合物在25°C攪拌12小時。將反應混合物用二氯甲烷 (20mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。將有機層干燥(Na2SO4) 并減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(30-40%乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物。 收率140mg(41% )。HPLC純度98. 17%;MS(m/e) 485. 4(M+ +H) ；1H-WR(DMS0_d6，400MHz) δ 1. 76 (m, 1H)，1. 85 (m, 3H)，2. 32 (m, 1H)，3. 45 (m, 1H)，3. 78 (s, 3H)，4. 77 (m, 3H)，6. 93 (m,
173H), 7. 19(m，6H)，7. 43(m，4H)。 按照與合成[(4-氯苯基)_ (3-甲氧基-苯磺酰基)_氨基]-乙酸(實施例1，步驟 3)所述類似的方法，通過將相應的苯胺與相應的磺酰氯和溴乙酸甲酯反應并隨后用LiOH 皂化合成了其它的中間體酸。所述中間體酸和相應的原料如表1中所示，包括中間體2-中 間體25。表1 按照與合成N-(4-氯-苯基)-4_甲氧基-N_[2-氧代_2_(2_苯基-吡咯 烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺(實施例1，步驟4)所述類似的方法，從表2中所提到的相應 原料合成其它的磺酰胺衍生物。表2包括實施例2至53。表2
權利要求
式I化合物或其適于藥用的酸加成鹽、光學純對映體、外消旋體或非對映體混合物其中R1、R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷基或被鹵素取代的低級烷氧基，n是1或2。FPA00001184790300011.tif
2.權利要求1所述的式I化合物，其中η是1。
3.權利要求2所述的式I化合物，其中R1是氫并且R2和R3如權利要求1所定義。
4.權利要求3所述的式I化合物，其中的化合物是N- (4-氯-苯基)-4-甲氧基-N- [2-氧代-2- (2-苯基-吡咯烷基)-乙基]-苯磺酰胺N- (4-氯-苯基)-3-甲氧基-N- [2-氧代-2- (2-苯基-吡咯烷基)-乙基]-苯磺酰胺N- (4-氯-苯基)-2-甲基-N- [2-氧代-2- (2-苯基-吡咯烷基)-乙基]-苯磺酰胺3-氯-N- (4-氯-苯基)-N- [2-氧代-2- (2-苯基-吡咯烷基)_乙基]_苯磺酰胺 N- (4-氯-苯基)-4-甲基-N- [2-氧代-2- (2-苯基-吡咯烷基)-乙基]-苯磺酰胺N- (4-氯-苯基)-4-甲氧基-N- [2-氧代-2- (2-苯基-吡咯烷基)-乙基]-苯磺酰胺4-氯-N-(4-氯_苯基)_-N--[2-氧代-2--(2-苯基~吡咯烷-1-基)--乙基]--苯磺酰胺N-(4-氯_苯基)-4-氟--N--[2-氧代-2--(2-苯基~吡咯烷-1-基)--乙基]--苯磺酰胺N-(4-氯_苯基)-3-氟--N--[2-氧代-2--(2-■苯基~吡咯烷-1-.基).-乙基]--苯磺酰胺2-.氯-N-(4-氯_苯基)_-N--[2-氧代-2--(2-■苯基~吡咯烷-1-.基).-乙基]--苯磺酰胺2-.氯-N-(4-氯_苯基)_-N--[2-氧代-2--(2-■苯基~吡咯烷-1-.基)-乙基]_-苯磺酰胺N-(4-氯_苯基)-2-氟--N--[2--氧代-2--(2-■苯基~吡咯烷-1--基)-乙基]_-苯磺酰胺4-■甲氧基-N-(4-甲氧基-苯基)-Ν-|；2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷--1-基)--乙基]-苯磺酰胺N- (3-氟-苯基)-4-甲氧基-N- [2-氧代-2- (2-苯基-吡咯烷基)-乙基]-苯磺酰胺N- (4-氟-苯基)-4-甲氧基-N- [2-氧代-2- (2-苯基-吡咯烷基)-乙基]-苯磺酰胺4-甲氧基-N- (2-甲氧基-苯基)-N-[2-氧代-2- (2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺4-甲氧基-N-[2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-N-(3-三氟甲基-苯 基)_苯磺酰胺或N- (4-氯-苯基)-2-甲氧基-N- [2-氧代-2- (2-苯基-吡咯烷基)-乙基]-苯磺 酰胺。
5.權利要求2所述的式I化合物，其中R1是4-氟并且其它的定義如權利要求1中所述。
6.權利要求5所述的式I化合物，其中的化合物是2-氯-N-(4-氯-苯基)-N- {2- [2- (4-氟-苯基)-吡咯烷-I-基]-2-氧代-乙基}-苯 磺酰胺N-(4-氯-苯基)-3_氟-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯 磺酰胺N-(4-氯-苯基)-2_氟-N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯 磺酰胺3-氯-N-(4-氯-苯基)-N- {2- [2- (4-氟-苯基)-吡咯烷-I-基]-2-氧代-乙基}-苯 磺酰胺4-氯-N-(4-氯-苯基)-N- {2- [2- (4-氟-苯基)-吡咯烷-I-基]-2-氧代-乙基}-苯 磺酰胺N- (4-氯-苯基)-N- {2-[2- (4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} -2-甲 基_苯磺酰胺N- (4-氯-苯基)-N- {2- [2- (4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} -3-甲氧 基_苯磺酰胺N- (4-氯-苯基)-N- {2- [2- (4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} _4_甲氧 基_苯磺酰胺N- (4-氯-苯基)-N- {2-[2- (4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} -4-甲 基_苯磺酰胺N- (4-氯-苯基)-N- {2-[2- (4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} -3-甲 基_苯磺酰胺N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4_甲氧基-N-(2-甲氧 基-苯基)-苯磺酰胺N- (3-氟-苯基)-N- {2- [2- (4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} _4_甲氧 基_苯磺酰胺N- (4-氯-苯基)-4-氟-N- {2- [2- (4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯 磺酰胺N-{2-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4_甲氧基-N-(4-甲氧 基-苯基)-苯磺酰胺N- (4-氟-苯基)-N- {2- [2- (4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} _4_甲氧 基-苯磺酰胺或N- (4-氯-苯基)-N- {2- [2- (4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基} -2-甲氧3基-苯磺酰胺。
7.制備式I化合物的方法，所述方法包括 a)將式II化合物與式III化合物反應 生成式I化合物其中的取代基如權利要求1所述，并且如果需要的話，將獲得的化合物轉化成可藥用酸加成鹽。
8.通過權利要求7所述的方法或通過等同方法制備的權利要求1所述的式I化合物。
9.包含一種或多種式I化合物和可藥用賦形劑的藥物。
10.用于治療如下疾病的權利要求9所述的藥物睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作 性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、晝夜節(jié)律障礙、多動腿綜合征、精神病學、神經病學和 神經變性障礙，包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強迫癥、情感性神經機能病、抑郁性神經癥、焦慮 性神經機能病、心境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、性功能障礙、精神分裂癥、 精神病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運動障礙如亨廷頓舞蹈 病和圖雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關的嗜欲、發(fā)作性障礙、癲癇、代謝疾病如肥胖、糖 尿病、進食障礙，包括食欲缺乏和食欲過盛、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經性疼痛、與精神病學、 神經病學和神經變性障礙有關的睡眠障礙、神經性疼痛、對疼痛的敏感性增加或過大如痛 覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒灼傷疼痛、背痛、復雜性區(qū)域疼痛綜合征I和II、 關節(jié)炎疼痛、中風后疼痛、手術后疼痛、神經痛、與HIV感染有關的疼痛、化學治療后疼痛或 腸易激惹綜合征。
11.用于治療睡眠障礙的權利要求10所述的藥物，其中的睡眠障礙是睡眠呼吸暫停、 發(fā)作性睡病、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征和與神經精神病學疾病有關的睡眠障礙。
12.權利要求1所述的式I化合物在制備用于治療如下疾病的藥物中用途睡眠障礙， 包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、晝夜節(jié)律障礙、多動腿綜合 征、精神病學、神經病學和神經變性障礙，包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強迫癥、情感性神經機 能病、抑郁性神經癥、焦慮性神經機能病、心境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、 性功能障礙、精神分裂癥、精神病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲 緩、運動障礙如亨廷頓舞蹈病和圖雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關的嗜欲、發(fā)作性障礙、 癲癇、代謝疾病如肥胖、糖尿病、進食障礙，包括食欲缺乏和食欲過盛、哮喘、偏頭痛、疼痛、 神經性疼痛、與精神病學、神經病學和神經變性障礙有關的睡眠障礙、神經性疼痛、對疼痛 的敏感性增加或過大如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒灼傷疼痛、背痛、復雜性 區(qū)域疼痛綜合征I和II、關節(jié)炎疼痛、中風后疼痛、手術后疼痛、神經痛、與HIV感染有關的 疼痛、化學治療后疼痛或腸易激惹綜合征。
13.根據權利要求12所述的式I化合物的用途，其中所述睡眠障礙是睡眠呼吸暫停、發(fā) 作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、時差綜合征、晝夜節(jié)律障礙或與神經精神病學疾病有關的睡眠 障礙。
14.上文所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新的磺酰胺類化合物，其中R1、R2、R3和n如說明書和權利要求書所述。該化合物是食欲肽受體拮抗劑，可用于治療其中涉及食欲肽途徑的障礙。
文檔編號A61P25/00GK101918359SQ200980102622
公開日2010年12月15日 申請日期2009年1月12日 優(yōu)先權日2008年1月21日
發(fā)明者E·皮那德, H·柯納斯特, M·內特科文, M·羅格斯-艾溫斯, O·羅切 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司