專利名稱：基本上不含溶劑的阿巴卡韋的結(jié)晶形式的制作方法
基本上不含溶劑的阿巴卡韋的結(jié)晶形式本發(fā)明涉及阿巴卡韋堿的結(jié)晶形式，其制備方法，其作為治療活性成分的應(yīng)用，以 及包含它的藥物組合物。
背景技術(shù)：
阿巴卡韋的國際非專利藥品名稱(INN)是KlS，4R)-4-[2-氨基_6-(環(huán)丙基氨 基)-9H-嘌呤-9-基]-環(huán)戊-2-烯基}甲醇，CAS號為136470-78-5。阿巴卡韋及其藥學(xué) 可接受的鹽，特別是半硫酸鹽公認(rèn)為是有效的HIV-I和HIV-2選擇性抑制劑，可以用于人免 疫缺陷病毒(HIV)感染的治療。阿巴卡韋的結(jié)構(gòu)對應(yīng)于式(I)EP 434450-A公開了某些9_取代_2氨基嘌呤，包括阿巴卡韋及其鹽，它們的制備 方法及使用這些化合物的藥物組合物。本領(lǐng)域已知阿巴卡韋不同的制備方法。在其中的一些方法中，由適當(dāng)?shù)泥奏せ?物開始獲得阿巴卡韋，包括將其與糖類似物殘基偶合，然后環(huán)化，形成咪唑環(huán)，最后在嘌呤 環(huán)的6位引入環(huán)丙基氨基。根據(jù)EP 434450-A的教導(dǎo)，最后通過用乙腈(ACN)研磨或通過色譜法分離阿巴卡 韋堿，然后可以通過與相應(yīng)的酸反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成阿巴卡韋的鹽。這些分離方法(研磨和色譜 法)一般只限于實驗室規(guī)模，因為它們不適合工業(yè)應(yīng)用。此外，通過用乙腈研磨來分離阿巴 卡韋堿會產(chǎn)生樹膠狀固體(實施例7)，而通過色譜法(由乙醇/乙酸乙酯洗脫)分離則得 到固體泡沫狀物(實施例19或28)。其他文獻(xiàn)也描述了通過研磨或色譜法分離阿巴卡韋，但是總是獲得樹膠狀固體或 固體泡沫狀物(參見WO 9921861和EP 741710-A)，這也難以以工業(yè)規(guī)模操作。WO 9852949描述了從丙酮中分離的阿巴卡韋的制備。根據(jù)該文獻(xiàn)，制備阿巴卡韋 游離堿產(chǎn)生了無定形固體，它吸收溶劑，因此如果不經(jīng)過另外的精制操作，則不適合用于大 規(guī)模的精制或者制劑(參見W09852949的第1頁)。其他文獻(xiàn)也描述了從丙酮中獲得阿巴
卡韋(參見 Susan M. Daluge 等人，Nucleosides, nucleotides and nucleicacids 2000,
vol. 19, pp. 297-327 ；WO 9939691 或 WO 2008037760)。最后一篇文獻(xiàn)還描述了由乙酸乙酯 中制備阿巴卡韋。在上述某些文獻(xiàn)中還提及所獲得的阿巴卡韋是固體，但是并未提及下列 事實所獲得的化合物是無定形或者或在其晶格中吸收溶劑。從丙酮中重現(xiàn)阿巴卡韋的制 備表明，獲得了阿巴卡韋的丙酮溶劑化物，這與WO 9852949所述的下列事實是相符的該 產(chǎn)物吸收溶劑。如WO 2008037760所述，阿巴卡韋從乙酸乙酯中的結(jié)晶表明，獲得了阿巴卡 韋的乙酸乙酯溶劑化物，在數(shù)小時后其自發(fā)轉(zhuǎn)變產(chǎn)生棕色膠狀物。由于溶劑對于其接受者潛在的毒性及由于藥物的效力作為溶劑的函數(shù)而改變，配 制包含較大量有機(jī)溶劑的藥物是不可接受的。在WO 9852949中，提出了使用阿巴卡韋的鹽，特別是半硫酸鹽，本領(lǐng)域已知相對 于阿巴卡韋堿而言，它顯示改善的物理性質(zhì)。所述性質(zhì)使得可以以工業(yè)規(guī)模制備該鹽，特別 是該鹽可以用于制備藥物制劑。但是，制備阿巴卡韋的鹽包括額外的制備鹽的步驟，增加了 制備化合物的成本和時間。一般而言，阿巴卡韋游離堿是制備鹽的前體化合物。因此，根據(jù) 用于制備鹽的制備方法，還必須進(jìn)行阿巴卡韋游離堿的分離步驟。因此，仍然需要發(fā)現(xiàn)阿巴卡韋堿的新固體形式，它適合以工業(yè)規(guī)模操作，可以在藥 物制劑中直接用作藥物活性成分，或者如果需要，可以隨后轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)可接受的鹽。此外，藥物活性成分的不同固體形式會可以具有不同的性質(zhì)，在制備方法和藥理 學(xué)中提供某些優(yōu)點。因此，發(fā)現(xiàn)新的固體形式有助于明確改善制備方法的效率和/或改善 活性成分的藥物制劑的性質(zhì)，因此某些形式更適合某一類型的制劑，而其他形式則適合其 他不同的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種阿巴卡韋的結(jié)晶形式，它基本上不含溶劑，具有改善的 物理性質(zhì)，因此解決了上述某些問題。就我們的知識而言，它是第一種基本上不含溶劑的阿 巴卡韋堿的結(jié)晶形式。特別是本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種結(jié)晶形式，命名為I型，它基本上不含 溶劑、穩(wěn)定、易于操作，并發(fā)現(xiàn)了其可再現(xiàn)的制備方法。這種新的形式不吸收溶劑。吸收溶 劑的阿巴卡韋的固體形式是本領(lǐng)域已知的，特別是包含丙酮或乙酸乙酯的形式，但是在阿 巴卡韋的相應(yīng)固體形式中存在丙酮或乙酸乙酯的數(shù)量對于其藥學(xué)應(yīng)用而言是不可接受的。 此外，如在比較例1中所述，阿巴卡韋的乙酸乙酯溶劑化物在室溫下是不穩(wěn)定的。此外，與在EP 434450-A, WO 9921861中所述的阿巴卡韋及在EP741710-A中所述 的膠狀固體或固體泡沫狀的阿巴卡韋相比，基本不含溶劑的阿巴卡韋的結(jié)晶形式具有改善 的物理性質(zhì)，這就提供了改善的加工處理性質(zhì)，并提供了適合用于制備藥物制劑的化合物。因此，提供一種新的不吸收溶劑、具有結(jié)晶的能力且易過濾的阿巴卡韋的結(jié)晶形 式，其制備方法，其作為治療活性劑的應(yīng)用及包含它的藥物組合物是對本領(lǐng)域的一個顯著貝獻(xiàn)。為避免懷疑，本文使用的術(shù)語阿巴卡韋、阿巴卡韋堿或阿巴卡韋游離堿都不確定 地是指下文式(I)的化合物{(13，4幻-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9!1-嘌呤-9-基]-環(huán) 戊-2-烯基}甲醇。因此，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供基本上不含溶劑的式(I)的阿巴卡韋的結(jié)晶 形式。

(I)也提供了基本上不含溶劑的式(I)的阿巴卡韋的結(jié)晶形式，其特征在于所具有的 粉末 X-射線衍射圖在約 8. 0，10. 0，10. 2，10. 6，11. 9，12. 4，12. 7，15. 0，16. 1，16. 6，19. 5， 20. 2,20. 6,20. 7,21.9,23. 0,23. 9和25. 0度2 θ包含特征峰。這種新的結(jié)晶形式命名為I型。本發(fā)明的另一個方面涉及一種制備如上定義的阿巴卡韋的結(jié)晶形式I的方法，特 征在于包括下列步驟a)從所述化合物在選自(C1-C4)-醇、二氯甲烷、乙腈/水及其混合物 的溶劑系統(tǒng)的溶液中結(jié)晶出阿巴卡韋；b)分離前一步驟出現(xiàn)的阿巴卡韋堿的結(jié)晶形式；和 c)從由此獲得的阿巴卡韋結(jié)晶形式中除去溶劑?？商娲?，可以通過下列制備方法獲得本 發(fā)明的阿巴卡韋的結(jié)晶形式I，包括在必要的時間期內(nèi)，在30-40°C的溫度下，將阿巴卡韋 分散在乙腈中，以將初始阿巴卡韋轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的結(jié)晶形式I。一般而言，分散至少30秒。本發(fā)明的另一個方面涉及一種藥物組合物，包含作為活性成分的治療有效量的如 上述定義的基本上不含溶劑的阿巴卡韋的結(jié)晶形式，和適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的賦形劑或載 體。最后，本發(fā)明的另一個方面涉及如上述定義的基本上不含溶劑的阿巴卡韋的結(jié)晶 形式在制備治療和/或預(yù)防HIV感染的藥物中的應(yīng)用。該方法也可以是配制作為如上述定 義的基本上不含溶劑的阿巴卡韋的結(jié)晶形式，用于治療和/或預(yù)防HIV感染。本發(fā)明也涉及一種治療和/或預(yù)防患HIV感染或易感染HIV的哺乳動物，包括人 的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的本發(fā)明的基本上不含溶劑的阿巴卡韋 的結(jié)晶形式和藥學(xué)可接受的賦形劑或載體。附圖簡述

圖1顯示的是本發(fā)明的基本上不含溶劑的阿巴卡韋的結(jié)晶形式I的粉末X-射線 衍射(PXRD)圖。圖2顯示的是本發(fā)明的基本上不含溶劑的阿巴卡韋的結(jié)晶形式I的差示掃描熱量 法(DSC)曲線。圖3顯示的是在晶胞中獨立分子的標(biāo)記方案下阿巴卡韋I型的橢球圖(Ortep-Plot) (50% ) 發(fā)明詳述在一個特別的實施方案中，該基本上不含溶劑的新阿巴卡韋的結(jié)晶形式是I型， 特征在于其顯示的粉末X-射線衍射圖的峰，其度數(shù)以2 θ單位表示，2 θ )，其d-值以埃 為單位，d (人)表示，如表1和圖1所示 使用CuKal輻射(λ=1. 54060 Α)，如下所述使用衍射儀獲得PXRD。為了獲得該 固體的粉末衍射圖，使用兩箔的聚乙酸酯在標(biāo)準(zhǔn)樣品器中制備約20mg的非操作樣品。粉末 衍射圖是在D8 Advance Series 2 θ/θ粉末衍射系統(tǒng)上，用傳輸幾何方式的C\lKal輻射獲 得的。該系統(tǒng)配有VANTEC-I單光子計數(shù)PSD、鍺單色器、九十位自動換樣階、固定的輻散狹 縫和輻射梯子平臺(radial soller)。所使用的程序用DIFFRAC加上XRD Commander V 2. 5. 1進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，并用EVA V. 12. 0進(jìn)行評價。這種新阿巴卡韋的結(jié)晶形式I顯示如下的單晶胞數(shù)據(jù)，通過單晶X-射線衍射 (SCXRD)獲得結(jié)晶系統(tǒng)單晶空間群 P2i晶胞大小a = 9. 1975 (5) A α = 90°。b = 13. 7033 (7) A β = 109.096(3)°。C = 11. 6018(5) A υ = 90°。
體積=1381.78 (12 A3)密度=1. 376Mg/m3存在于單位晶格中的兩個獨立分子的代表性位置如圖3所示。
使用采用偏振光的Zeiss立體顯微鏡選擇所測定的結(jié)晶，并在浸于作為操作保護(hù) 油的全氟聚醚的惰性條件下制備該結(jié)晶。用Bruker-Nonius衍射儀進(jìn)行結(jié)晶結(jié)構(gòu)的確定， 該衍射儀配有APPEX 2 4K C⑶區(qū)域監(jiān)測儀、具有ΜθΚα福射的FR591旋轉(zhuǎn)陽極、作為單色器 的Montel鏡和Kryoflex低溫裝置(Τ = 100Κ)。Fullsphere數(shù)據(jù)收集ω和φ掃描。所 使用的程序數(shù)據(jù)收集 Apex2 V. 1. 0-22 (Bruker-Nonius 2004)，數(shù)據(jù)歸納 Saint+Version 6. 22 (Bruker-Nonius 2001)，吸收校正 SADABS V. 2. 10 (2003)。如使用 SHELXTL Version 6. 10(Sheldrick，Universti tat Gottingen (Germany)，2000)，用直接法實現(xiàn)結(jié)晶 結(jié)構(gòu)的分解，用XP程序使其直觀化。然后由區(qū)別化Fourier合成定位失去的原子，并加入到 原子表中。使用程序shelxtl Version 6. ο(sheidrick, Universtitat Gottingen (Germany)，2000)，使用所有測定強(qiáng)度進(jìn)行Ftl2的最小二乘法修正。修正所有的非氫原子，包 括各向異性位移參數(shù)。這些數(shù)據(jù)證明，這種新結(jié)晶形式在其結(jié)晶結(jié)構(gòu)中不包含溶劑，因此它不是溶劑化 物。由單晶數(shù)據(jù)計算的理想粉末衍射圖與圖1所示相符。因此，該形式基本上不含溶劑，也不會溶劑化。短語“基本上不含溶劑”應(yīng)當(dāng)理解 為，它符合與溶劑存在相關(guān)的藥物規(guī)范。不含溶劑應(yīng)當(dāng)理解為溶劑不形成該產(chǎn)物的結(jié)晶結(jié) 構(gòu)的一部分，溶劑化的溶劑應(yīng)當(dāng)理解為溶劑不摻入到該產(chǎn)物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)中。阿巴卡韋的結(jié)晶形式I的特征也在于DSC，顯示在約157°C為熔化峰(參見圖2)。DSC分析記錄于Mettler Toledo DSC822e。將l_2mg的樣品稱入到40 μ L鋁坩堝 中，該坩堝具有有小孔的蓋，在氮氣(50mL/分鐘)下從30加熱至250°C，加熱速率為10°C / 分鐘。用軟件STARe進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和評價。如上所述，本發(fā)明的阿巴卡韋的結(jié)晶形式I可以通過下列方法制備，包括下列步 驟a)從所述化合物在選自(C1-C4)-醇、二氯甲烷、乙腈/水及其混合物的溶劑系統(tǒng)的溶液 中結(jié)晶出阿巴卡韋；b)分離前一步驟出現(xiàn)的阿巴卡韋的結(jié)晶形式；和c)從由此獲得的阿巴 卡韋結(jié)晶形式中除去溶劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，溶劑系統(tǒng)是(C1-C4)-醇。(C1-C4)-醇的例子包括甲醇、 乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、仲丁醇和異丁醇。優(yōu)選地，(C1-C4)-醇選自甲醇、乙 醇和異丙醇。在另一個優(yōu)選的實施方案中，該制備方法該包括向阿巴卡韋的(C1-C4)-醇溶液中 加入抗溶劑。優(yōu)選地，抗溶劑是(C5-C8)-烷烴例如環(huán)己烷、庚烷、戊烷和己烷。在一個更優(yōu) 選的實施方案中，將正戊烷加入到阿巴卡韋的(C1-C4)-醇溶液中。一般而言，在接近或為所用溶劑沸點的溫度下，溶解初始阿巴卡韋。然后緩慢冷卻 該熱溶液，任選可以加入抗溶劑，使溶解的阿巴卡韋結(jié)晶出來，在該溫度下，在特定時間內(nèi)， 一般為過夜，在攪拌下保持所得混懸液。所得混懸液是易于攪拌的?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法例如過濾來進(jìn)行產(chǎn)物從上清溶液中的分離。固體易于過濾，因 此使得制備變得容易。通過干燥，任選真空下，可以從產(chǎn)物中除去剩余的溶劑。產(chǎn)物也易于干燥，因為它 不會將溶劑封閉到它的結(jié)晶結(jié)構(gòu)中。因此，本發(fā)明的阿巴卡韋的結(jié)晶形式I的物理性質(zhì)使得在所有制備過程中都易于操作處理。此外，該方法是可再現(xiàn)和可靠的，因此可易于工業(yè)化。阿巴卡韋的結(jié)晶形式I是以高收率和大于99%的高純度獲得的。同樣地，所獲得 的結(jié)晶形式具有較高的光學(xué)純度，也就是說對映體過量(e. e.)等于或大于99%?？商娲兀梢酝ㄟ^下列方法獲得阿巴卡韋的結(jié)晶形式I，包括在完全轉(zhuǎn)化所必需 的時間期內(nèi)，在20-50°C的溫度下，將阿巴卡韋分散于乙腈中。一般而言，分散至少30秒。 在一個優(yōu)選的實施方案中，在30-40°C的溫度下進(jìn)行阿巴卡韋在乙腈中的分散。本發(fā)明的基本上不含溶劑的新結(jié)晶形式可以通過本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化為藥學(xué) 可接受的鹽，例如，通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c相應(yīng)的藥學(xué)可接受的酸反應(yīng)，或者通過阿巴卡韋 的鹽與無機(jī)或有機(jī)鹽的離子交換。優(yōu)選地，藥學(xué)可接受的鹽是半硫酸鹽。進(jìn)行所述方法的最適當(dāng)條件取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員所考慮的參數(shù)而不同，例如， 起始物質(zhì)的濃度、溫度等等。這些是本領(lǐng)域所述技術(shù)人員通過常規(guī)試驗且在本說明書給出 的實施例的教導(dǎo)下很容易即可確定的。本發(fā)明的藥物組合物包含治療有效量的基本上不含溶劑的阿巴卡韋的結(jié)晶形式， 和適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的賦形劑或載體。本發(fā)明的化合物一般可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物實施方法來 配制。本發(fā)明的基本上不含溶劑的阿巴卡韋的結(jié)晶形式可以用于治療和/或預(yù)防HIV感
^fe ο在整個說明書和權(quán)利要求中，詞語“包含”及其變體并不意味著排除其他技術(shù)特 征、附加物、組分或步驟。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，可以部分地從說明書和部分地從本發(fā) 明的實施推斷出本發(fā)明的其他目的、優(yōu)點和特征。提供下列實施例用于解釋說明，而不意味 著限制本發(fā)明。
實施例^MM 1 甲醇作力溶齊I喻丨備阿E卡韋堿的結(jié)晶形式I在回流下將阿巴卡韋(1. 00g，包含約17%的二氯甲烷)溶于甲醇(2. 2mL)。將該 溶液緩慢冷卻至_5°C，溫和攪拌下將所得混懸液在該溫度下保持過夜。過濾該混合物，并 在40°C下真空(7-10mbar)干燥4小時，得到白色固體(0. 55g，66%收率，甲醇< 5000ppm)。 PXRD分析得到如圖1所示的衍射圖。^MM 2 乙醇作力溶齊！丨泡丨備阿E卡韋堿的結(jié)晶形式I在回流下將阿巴卡韋(1. 00g，包含約17%的二氯甲烷))溶于乙醇(3. 5mL)。將該 溶液緩慢冷卻至_5°C，溫和攪拌下將所得混懸液在該溫度下保持過夜。過濾該混合物，并 在40°C下真空(7-10mbar)干燥4小時，得到白色固體(0. 63g，76%收率，乙醇< 5000ppm)。 PXRD分析得到如圖1所示的衍射圖。^MM 3 用異丙醇作力溶齊1丨泡丨備阿E卡韋堿的結(jié)晶形式I在回流下將阿巴卡韋(1. 00g，包含約17%的二氯甲烷)溶于異丙醇(5. 5mL)。將該 溶液緩慢冷卻至_5°C，溫和攪拌下將所得混懸液在該溫度下保持過夜。過濾該混合物，并在 40°C下真空(7-10mbar)干燥4小時，得到白色固體(0. 67g，81 %收率，異丙醇< 5000ppm)。 PXRD分析得到如圖1所示的衍射圖。^mm 4 ^m^mm^mmn.^^M^^m^^M^ ι
在回流下將阿巴卡韋的結(jié)晶形式I (6. 71g)溶于異丙醇(30mL)。將該溶液緩慢冷 卻至_5°C，溫和攪拌下將所得混懸液在該溫度下保持過夜。過濾該混合物，并在40°C下真 空(7-10mbar)干燥4小時，得到白色固體(6. 05g，90%收率，異丙醇< 5000ppm)。PXRD分 析得到如圖1所示的衍射圖。實施例5 在ACNZH2O中制備阿巴卡韋堿的結(jié)晶形式I一般方法在60°C下將阿巴卡韋(400_500mg，包含約17%的二氯甲烷)溶于最小 量的ACN和水混合物(表2)。將所得溶液冷卻至室溫(RT)，過濾收集結(jié)晶，并在40°C下真 空(5-IOmbar)干燥4小時。結(jié)晶條件綜述于彪 在上述所有實驗中都獲得了阿巴卡韋堿的結(jié)晶形式I。通過1H-NMR確定殘留溶劑 的含量。所得結(jié)晶形式基本上不含溶劑。棚列6 誦i寸力口入浦棚i寸端《丨傾R韓堿遍I一般方法在35°C下將阿巴卡韋(200_500mg，包含約17%二氯甲烷)溶于最小量 的溶劑中。然后向該溶液中加入正戊烷，直至觀察到結(jié)晶，將所得混懸液冷卻至室溫，過濾 固體，并在40°C下真空(5-10mbar)干燥4小時。結(jié)晶條件總結(jié)于^AJ表3 在上述兩個實驗中都獲得了阿巴卡韋的結(jié)晶形式I。通過1H-NMR確定殘留溶劑的 含量。所得結(jié)晶形式基本上不含溶劑。^MM 7 誦i寸分散干ZJ青Φ來泡丨各阿R卡韋堿的結(jié)晶形式I在35°C下將阿巴卡韋(200_500mg，包含約17%二氯甲烷)分散于IlmL的乙腈 中。保持所得混懸液在所述溫度下至少30秒，然后將該分散液冷卻至室溫，過濾固體，并在 40°C下真空(5-lOmbar)干燥4小時。得到阿巴卡韋堿的結(jié)晶形式I。通過1H-NMR確定溶 劑的含量。殘留溶劑0.2%。所得結(jié)晶形式基本上不含溶劑。
比較例1 阿巴卡韋在乙酸乙酯中的結(jié)晶將阿巴卡韋(1. 5g)在乙酸乙酯(30mL)中加熱至回流，所得溶液冷卻至0/5°C。過 濾所得漿體，并在40°C下真空干燥所得固體至恒重。得到呈白色固體狀的1. 2g(67%收率) 的阿巴卡韋溶劑化物，包含約16%的乙酸乙酯。PXRD分析得到了與圖1所示不同的衍射圖。 通過1H-NMR確定溶劑的含量。數(shù)小時后，該固體自發(fā)轉(zhuǎn)變，得到棕色膠狀物。這意味著，所 得化合物作為固體是不穩(wěn)定的。比較例2 阿巴卡韋在丙酮中的結(jié)晶(重現(xiàn)WO 9939691的實施例4)通過減壓蒸餾至干燥來濃縮阿巴卡韋(2.54g)的乙醇溶液。加入丙酮(120mL)， 再濃縮該混合物，得到體積約IlmL的液體。將所得混懸液冷卻至0/5°C，過濾固體，并在室 溫下真空干燥至恒重，得到2. 40g的阿巴卡韋溶劑化物(86%收率)，包含約9. 4%的丙酮。 PXRD分析得到了與圖1所示不同的衍射圖。通過1H-NMR確定溶劑的含量。
權(quán)利要求
基本上不含溶劑的式(I)的阿巴卡韋的結(jié)晶形式，F(xiàn)PA00001185092700011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的阿巴卡韋的結(jié)晶形式，特征在于其具有的粉末X-射線衍 射圖在約 8. 0，10. 0，10. 2，10. 6，11. 9，12. 4，12. 7，15. 0，16. 1，16. 6，19. 5,20. 2,20. 6,20. 7， 21. 9，23. 0，23. 9和25. 0度2 θ處包含特征峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的阿巴卡韋的結(jié)晶形式，特征還在于如圖1的粉末X-射線衍射圖。
4.如權(quán)利要求2-3的任一項定義的阿巴卡韋的結(jié)晶形式的制備方法，特征在于包括下 列步驟a)從所述化合物在選自(C1-C4)-醇、二氯甲烷、乙腈/水或其混合物的溶劑系統(tǒng)的溶 液中結(jié)晶出阿巴卡韋；b)分離前一步驟出現(xiàn)的阿巴卡韋的結(jié)晶形式；和c)從由此獲得的阿巴卡韋結(jié)晶形式中除去溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的制備方法，其中溶劑系統(tǒng)是(C1-C4)-醇，其選自甲醇、乙醇和異丙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求4-5的任一項的制備方法，還包括向阿巴卡韋的(C1-C4)-醇溶液中加 入(C5-C8)-烷烴作為抗溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的制備方法，其中該烷烴是正戊烷。
8.如權(quán)利要求2-3的任一項定義的阿巴卡韋的結(jié)晶形式的制備方法，特征在于包括在 必要的時間期內(nèi)，在20-50°C的溫度下，將阿巴卡韋分散在乙腈中，以將初始的阿巴卡韋轉(zhuǎn) 化為權(quán)利要求2-3的任一項的基本上不含溶劑的結(jié)晶形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其中阿巴卡韋分散在乙腈中是在30-40°C的溫度下進(jìn) 行的。
10.根據(jù)權(quán)利要求4-9的任一項的制備方法，還包括通過將阿巴卡韋與藥學(xué)可接受的 酸反應(yīng)，或者可替代地，通過將阿巴卡韋的鹽與有機(jī)或無機(jī)鹽反應(yīng)，將阿巴卡韋轉(zhuǎn)化為藥學(xué) 可接受的鹽。
11.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-3的任一項定義的基本上不含溶劑的阿巴卡韋的結(jié) 晶形式，和適當(dāng)量的藥物賦形劑或載體。
12.權(quán)利要求1-3的任一項定義的基本上不含溶劑的阿巴卡韋的結(jié)晶形式在制備用于 治療和/或預(yù)防HIV感染的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求1-3的任一項定義的基本上不含溶劑的阿巴卡韋的結(jié)晶形式，用于治療和/或預(yù)防HIV感染。
全文摘要
基本上不含溶劑的式(I)的阿巴卡韋結(jié)晶形式，特別是結(jié)晶形式I，及其制備方法，包括下列步驟a)從所述化合物的(C1-C4)-醇、二氯甲烷、乙腈/水或其混合物的溶液中結(jié)晶出阿巴卡韋；b)分離前一步驟出現(xiàn)的阿巴卡韋的結(jié)晶形式；和c)從由此獲得的阿巴卡韋結(jié)晶形式中除去溶劑。也可以通過將阿巴卡韋分散在乙腈中獲得結(jié)晶形式I?；旧喜缓軇┑脑摪涂f的結(jié)晶形式可以用于制備治療和/或預(yù)防HIV感染的藥物組合物。
文檔編號A61P31/00GK101925602SQ200980102669
公開日2010年12月22日 申請日期2009年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月21日
發(fā)明者J·比奈特-布舍爾茲, L·索拉艾卡蘭黛勒, M·巴特拉薩馬逖, R·比倫格爾麥莫 申請人:埃斯特維化學(xué)股份有限公司