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      牙齒密封劑的制作方法

      文檔序號:988346閱讀:536來源:國知局
      專利名稱:牙齒密封劑的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及牙齒密封劑組合物,其包含游離形式或鹽形式的堿性氨基酸,其可用 于幫助防止牙齒去礦化(demineralization),緩解患者牙齒的疼痛和/或敏感,并提供其 他益處。密封劑可包括聚合物涂料、涂劑(varnish)和泡沫體,以涂布牙齒和/或牙科設(shè)備, 持續(xù)延長的時期。背景齲齒由細(xì)菌引起的牙齒去礦化形成。在齲齒的早期,牙齒上形成白斑,若該疾病未 被阻止并逆轉(zhuǎn),則牙釉質(zhì)表面發(fā)生破壞,形成損傷。然后這可導(dǎo)致腐爛,最終使牙齒斷裂。眾 所周知,利用各種因素可減少齲齒的發(fā)展,所述因素如飲食和口腔衛(wèi)生措施,對牙齒進(jìn)行抗 微生物治療以及提供氟化物。牙齒敏感也是影響兒童和成人的常見問題。一般地,牙齒敏感可能由以下因素引 起牙齦退縮、歸因于侵蝕或磨損的牙本質(zhì)暴露,或者包括牙根整平(root planning)的牙 周手術(shù)。此類情況使組織的牙本質(zhì)小管容易受到化學(xué)、細(xì)菌、機(jī)械或熱刺激物的刺激。刺激 物的例子包括熱、冷和甜食。據(jù)信,牙齒敏感是牙髓的神經(jīng)末梢受到流過暴露的牙本質(zhì)小管 的流體刺激的結(jié)果。針對緩解與敏感牙齒有關(guān)的疼痛的治療一般集中于阻止刺激物進(jìn)入(access to) 牙本質(zhì)小管,從而防止其引起疼痛和敏感。已經(jīng)開發(fā)出許多治療,其包括施用無機(jī)或有機(jī)組 分,所述組分設(shè)計(jì)用來堵塞或以其它形式阻斷牙本質(zhì)小管,持續(xù)有限時間。此類治療的缺點(diǎn) 是日常習(xí)慣,如吃某些食物(例如酸含量高的食物)或者刷牙,可抵消該治療。最近試驗(yàn)揭 示,增加的口中氟化物水平也可用作牙齒敏感的治療(Toumba和Andreadis)。目前施用預(yù)防齲齒用的氟化物的方法包括將飲用水氟化,攝入氟化物片劑,將氟 化物并入漱口劑、牙膏和食物中,局部施涂氟化物溶液、凝膠和涂劑,最近將氟化物并入牙 科材料和裝置中。有證據(jù)支持以下觀念頻繁施用相對低濃度的氟離子(fluoride ion)來預(yù)防齲 齒和治療敏感牙齒。持續(xù)且控制地釋放遞送系統(tǒng)可能有助于實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)。精氨酸和其他堿性氨基酸已被提議用于口腔護(hù)理,據(jù)信在抗擊齲洞(cavity)形 成和牙齒敏感方面具有顯著益處。然而,將這些堿性氨基酸與具有口腔護(hù)理益處的無機(jī)物 (例如氟化物和鈣)組合,形成具有可接受的長期穩(wěn)定性的口腔護(hù)理產(chǎn)品已證明具有挑戰(zhàn) 性。部分因?yàn)榇嬖谏形唇鉀Q的配制障礙,部分因?yàn)榫彼嵋话阍诒绢I(lǐng)域被視為氟化物的潛 在替代物而不是共活性劑(co-active),所以很少有動機(jī)制備同時包含精氨酸和氟化物的 口腔護(hù)理產(chǎn)品。其他障礙可能是由于加入抗微生物劑所造成的。市售基于精氨酸的牙膏 (如ProClude⑧和DenClude ),例如含有精氨酸碳酸氫鹽和碳酸鈣,但不含氟化物和任何 抗微生物劑。
      發(fā)明概述在一個實(shí)施方式中,本發(fā)明提供牙用密封劑組合物,其包含游離形式或鹽形式的 堿性氨基酸(BAA)。密封劑組合物另外可包含氟化物。BAA優(yōu)選為精氨酸,其為游離形式或 口腔可接受的鹽形式。在另一個實(shí)施方式中,本發(fā)明涉及使用密封劑組合物中游離形式或鹽形式的堿性 氨基酸(BAA),優(yōu)選在氟化物的存在下來治療敏感牙齒的方法。該方法包括(1)將釋放BAA 的密封劑組合物附著于人的牙齒;以及(2)使BAA隨時間而緩慢釋放,以便減輕慢性和/或 急性牙齒敏感。優(yōu)選地,該密封劑還用作釋放氟化物的組合物。因?yàn)樵摲椒ㄒ蕾囉贐AA向 口腔的釋放,所以該方法還通過防止去礦化和保持堅(jiān)固的牙釉質(zhì)來防止將來與齲齒相關(guān)的 疼痛。本發(fā)明進(jìn)一步提供改善口腔健康的方法,其包括使例如需要其的對象使用包含 BAA的牙用密封劑組合物,以便a.減少或抑制齲齒的形成;
      b.減少、修復(fù)或抑制早期牙釉質(zhì)損傷;
      C.減少或抑制牙齒的去礦化并促進(jìn)其再礦化(remineralization);
      d.減輕牙齒過敏;
      e.減少或抑制齦炎;
      f.促進(jìn)口中潰瘍(sores)或傷口(cuts)愈合;
      g·降低產(chǎn)酸細(xì)菌水平;
      h.增加精氨酸水解細(xì)菌(arginolytic bacteria)的相對水平;
      i.抑制口腔內(nèi)微生物生物膜的形成;
      j·在糖攻擊(sugar challenge)后使牙菌斑pH升高和/或保持在至少pH5. 5的水平;
      k.減少牙菌斑的累積;
      1.治療干口 (dry mouth);
      m.增白牙齒;
      η.例如通過減少經(jīng)由口腔組織的全身感染的可能性來增強(qiáng)全身健康,包括心血管健康;
      0.減少牙齒侵蝕;
      Ρ·使牙齒對致齲細(xì)菌免疫;和/或
      q·清潔牙齒和口腔。
      本發(fā)明進(jìn)一步提供BAA在制備牙用密封劑中的用途,所述牙用密封劑例如用于治
      療敏感牙齒的方法,或者用于上述任何方法。除了釋放BAA的密封劑組合物在預(yù)防齲齒中可能具有的任何效果之外,該密封劑 組合物可用于緩解疼痛和/或牙齒敏感。該組合物可附著于牙齒,以提供緩釋BAA的裝置 (device),用于將BAA釋放入個體的唾液中。在口內(nèi)條件下,組合物的日溶解率(daily dissolution rate) (DDR)可為每日約 0. 至約100%。密封劑組合物的所需DDR將取決于所要求的BAA釋放的持續(xù)時間。例 如,若要求組合物經(jīng)長時期(如1-2年)釋放BAA,則DDR優(yōu)選為約0. 1 %至約0. 5%。然而,若僅需要釋放BAA較短時期(如數(shù)小時、數(shù)日、數(shù)周或數(shù)月),則可使用釋放更快速的密 封劑,例如具有至多約100%的DDR?!把烙妹芊鈩┙M合物”是指附著于牙齒的組合物。所述組合物可作為噴霧劑(例如 使用烴推進(jìn)劑)施用。或者,所述組合物包含適合涂到牙齒上的聚合物或涂劑(varnish)。 或者,可將所述組合物并入牙粘固粉或填充材料中。例如,可使所述組合物附著于牙齒,例 如使用標(biāo)準(zhǔn)牙粘固粉附著于后臼齒,或者作為粉末添加到牙科材料(如銀汞合金(dental amalgams))中,從而提供途徑來補(bǔ)充釋放入唾液中的BAA,以幫助預(yù)防或減少齲齒。粉末可 包含在許多其他的牙科材料(如裂隙密封樹脂(fissure sealant resins)或復(fù)合粘合材 料)中,以在正畸矯治器中接合連接器(bonds)和托槽(brackets)。粉末應(yīng)用可使用密封 劑組合物,其DDR小于直接附著于牙齒的那些組合物,例如DDR為約0. 至約1%。本發(fā)明的這些及其他益處、優(yōu)點(diǎn)和特征將從以下描述和所述權(quán)利要求書中變得更 充分明顯,或者可通過如下文所述的本發(fā)明實(shí)踐而習(xí)知。優(yōu)選實(shí)施方式描述本發(fā)明方法涉及將釋放BAA的密封劑組合物附著于人的牙齒或牙科器械(如義 齒),然后使BAA隨時間而緩慢釋放,以便降低慢性和/或急性牙齒敏感。根據(jù)一個優(yōu)選的 實(shí)施方式,釋放BAA的密封劑組合物包含約5重量%至約75重量% BAA和約5重量%至約
      30重量%氟。緩釋BAA裝置可在長達(dá)2年或更長時期內(nèi)一貫地提高口內(nèi)唾液中的BAA水平,現(xiàn) 在還看上去在2周內(nèi)完全緩解牙本質(zhì)敏感癥狀,同時對成人保持長達(dá)6個月或更長的益 處。對象報(bào)告,他們的牙本質(zhì)敏感完全得到緩解。沒有報(bào)告或觀察到不良事件(adverse event)。牙菌斑和齒齦指數(shù)存在輕微增加趨勢,但這不顯著??捎糜诒景l(fā)明組合物和方法中的堿性氨基酸不僅包括天然存在出堿性氨基酸 (如精氨酸、賴氨酸和組氨酸),而且包括分子中具有羧基和氨基的任何堿性氨基酸,其是 水溶性的,并提供PH為7或更大的水溶液。因此,堿性氨基酸包括但不限于精氨酸、賴氨酸、瓜氨酸(citrullene)、鳥氨酸、肌 酸、組氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其鹽或其組合。在一個具體的實(shí)施方式中,堿性氨基 酸選自精氨酸、瓜氨酸和鳥氨酸。在某些實(shí)施方式中,堿性氨基酸是精氨酸(例如1-精氨酸)或其鹽,例如精氨酸 碳酸氫鹽、磷酸精氨酸或鹽酸精氨酸。本發(fā)明組合物有意用于消費(fèi),因此用于本發(fā)明中的鹽以所提供的量和濃度對于此 類使用應(yīng)當(dāng)是安全的。合適的鹽包括本領(lǐng)域已知為在藥學(xué)上可接受的鹽,通常認(rèn)為藥學(xué)上 可接受的鹽以所提供的量和濃度是生理學(xué)上可接受的。生理學(xué)上可接受的鹽包括衍生自藥 學(xué)上可接受的無機(jī)酸或堿或有機(jī)酸或堿的那些鹽,例如由形成生理學(xué)上可接受的陰離子的 酸形成的酸加成鹽,例如鹽酸鹽或氫溴酸鹽;以及由形成生理學(xué)上可接受的陽離子的堿形 成的堿加成鹽,例如衍生自堿金屬(如鉀和鈉)或堿土金屬(如鈣和鎂)的那些鹽。可使用 本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)程序獲得生理學(xué)上可接受的鹽,例如通過使具有足夠堿性的化合物(如 胺)與提供生理學(xué)上可接受的陰離子的合適的酸反應(yīng)。BAA的濃度將根據(jù)制劑而變化。在一個實(shí)施方式中,BAA(表達(dá)為游離堿重量的鹽 的量)占制劑重量的_40%,例如5% -20%,例如約10%。
      本發(fā)明組合物可另外包含氟化物。代表性氟離子源包括但不限于氟化亞錫、氟化 鈉、氟化鉀、一氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺、氟化銨及其組合。在某些實(shí)施方式 中,氟離子源包括氟化亞錫、氟化鈉、一氟磷酸鈉及其混合物。在一個具體的實(shí)施方式中, 氟離子源(fluoride source)是氟化鈉或一氟磷酸鈉。氟化物可以有效量存在于制劑中, 如常規(guī)牙用密封劑中所用的量,例如高于牙膏中的通常用量。其存在量例如可以是例如約 2500ppm-約250000ppm(表達(dá)為氟離子水平),或者以組合物重量為基準(zhǔn)計(jì),為2% -25%, 例如至少12%,例如15% -25% ο所述組合物可另外包含抗細(xì)菌劑,如三氯生;或抑制細(xì)菌附著的試劑。如通篇所用,范圍用作簡略表達(dá)(shorthand),用于描述該范圍內(nèi)的每個值。范圍 內(nèi)的任何值可選作該范圍的端值。此外,本文引用的所有參考文獻(xiàn)通過引用以其整體并入 本文。在本公開中的定義與所引用參考文獻(xiàn)的定義相沖突的情況下,以本公開為準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng) 理解,當(dāng)描述制劑時,可根據(jù)其成分描述它們,如本領(lǐng)域中常見的那樣,盡管在制備、儲存和 使用實(shí)際制劑中這些成分可能彼此反應(yīng),此類產(chǎn)品有意被所述制劑覆蓋。以下實(shí)施例進(jìn)一步描述和闡釋了本發(fā)明范圍內(nèi)的示例性實(shí)施方式。給出這些實(shí)施 例僅用于舉例說明,不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制,因?yàn)橛锌赡茏龀鲈S多變化,而不背離本發(fā) 明的精神和范圍。除本文所顯示和描述的那些之外,本發(fā)明的各種修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人 員來說應(yīng)該是顯而易見的,所述修改也落在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
      實(shí)施例
      實(shí)施例1
      如下制備含10重量%精氨酸碳酸氫鹽的制劑
      表1
      成分(第1部分)%
      水適量
      氟化鈉2. 65
      蘋果酸1. 75
      一磷酸鈉1. 38
      甲基椰油基?;蔷拟c1
      香料0. 6
      糖精鈉0. 35
      苯甲酸鈉0. 1
      精氨酸碳酸氫鹽10
      總計(jì)(第1部分)100
      第2部分
      第1部分93
      烴推進(jìn)劑混合物7
      總計(jì)100
      實(shí)施例2
      如下制備包含10重量%精氨酸鹽.酸鹽的涂劑制劑
      表 2成分%松香22. 0190% 乙醇27.87蟲膠21. 5乳香11.82氟化鈉4. 98糖精鈉0. 68覆盆子香料0. 65白蜂蠟0.48鹽酸精氨酸10總計(jì)100
      權(quán)利要求
      治療敏感牙齒的方法,其包括將包含游離形式或鹽形式的堿性氨基酸(BAA)的密封劑組合物附著于需要其的人的牙齒;使BAA隨時間而緩慢釋放,以便減輕慢性和/或急性牙齒敏感。
      2.如權(quán)利要求1所述方法,其中所述組合物另外包含氟化物。
      3.如權(quán)利要求2所述方法,其中所述氟化物隨時間而緩慢釋放。
      4.如權(quán)利要求3所述方法,其中氟離子包括在選自以下的化合物中氟化鋁、氟化氫 鈉、氟化鈉、氟化鈣、氟化鎂和氟化鉀。
      5.如權(quán)利要求2所述方法,其中所述組合物中包括至少約12重量%的氟化物。
      6.如權(quán)利要求2所述方法,其中所述組合物中包括約15重量%-約25重量%的氟化物。
      7.如權(quán)利要求2所述方法,其中所述組合物的DDR為約0.1 % -約100%。
      8.如權(quán)利要求2所述方法,其中所述組合物的DDR為約0.1 % -約0. 5%。
      9.如權(quán)利要求2所述方法,其中以粉末形式提供所述組合物。
      10.如權(quán)利要求9所述方法,其中所述密封劑組合物的粉末形式包含粒度小于約38微 米的粉末顆粒。
      11.如權(quán)利要求10所述方法,其中所述密封劑組合物的粉末形式包含粒度小于約106 微米的粉末顆粒。
      12.如權(quán)利要求10所述方法,其中將所述粉末組合物并入一種或多種牙科材料中。
      13.如權(quán)利要求12所述方法,其中所述牙科材料選自銀汞合金、裂隙密封樹脂、復(fù)合粘 合材料、正畸矯治器、牙科修復(fù)材料、樹脂涂劑和口腔手術(shù)植入物。
      14.如權(quán)利要求2所述方法,其中所述組合物包含至少一種丸粒,所述丸??墒褂醚勒?固粉附著于牙齒,其中所述至少一種丸粒包含BAA。
      15.牙用密封劑組合物,其包含游離形式或鹽形式的堿性氨基酸(BAA)。
      16.如權(quán)利要求15所述密封劑組合物,其另外包含氟化物。
      17.如權(quán)利要求15或16所述密封劑組合物,其中BAA包含游離形式或鹽形式的精氨酸。
      18.如權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)所述密封劑組合物,其包含氟化鋁、氟化氫鈉、氟化鈉、 氟化鈣、氟化鎂或氟化鉀。
      19.如權(quán)利要求15-18中任一項(xiàng)所述密封劑組合物,其中組合物中包括至少約12重 量%的氟化物。
      20.如權(quán)利要求15-19中任一項(xiàng)所述密封劑組合物,其中所述組合物的DDR為約 0. -約 100%。
      21.如權(quán)利要求20所述密封劑組合物,其中所述組合物的DDR為約0.1 % -約0. 5%。
      22.如權(quán)利要求15-21中任一項(xiàng)所述密封劑組合物,其中以粉末形式提供所述組合物。
      23.如權(quán)利要求15-22中任一項(xiàng)所述密封劑組合物,其并入選自以下的牙科材料中銀 汞合金、裂隙密封樹脂、復(fù)合粘合材料、正畸矯治器、牙科修復(fù)材料、樹脂涂劑和口腔手術(shù)植 入物。
      24.游離形式或鹽形式的堿性氨基酸在制備牙用密封劑組合物中的用途。
      全文摘要
      本發(fā)明提供治療敏感牙齒的方法,其包括將包含堿性氨基酸的密封劑組合物附著于人的牙齒,并使堿性氨基酸隨時間而緩慢釋放,以便減輕慢性和/或急性牙齒敏感;以及提供組合物及使用方法。
      文檔編號A61K8/44GK101938970SQ200980104532
      公開日2011年1月5日 申請日期2009年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月8日
      發(fā)明者M·普倫西普, R·科利, R·羅賓遜, R·薩利文 申請人:高露潔-棕欖公司
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