專利名稱：作為β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的4-(2-氨基-1-羥乙基)苯酚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的β 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。本發(fā)明也涉及包含這種化合物的 藥物組成，用這種化合物來(lái)治療與β 2腎上腺素能受體活性有聯(lián)系的疾病的方法，和用于 制備這種化合物的步驟和中間體。β 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑被認(rèn)為對(duì)于肺病諸如哮喘和慢性阻塞性肺病(包括 慢性支氣管炎和肺氣腫)的治療是有效的藥物。β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑對(duì)于治療早產(chǎn)， 青光眼也是有用的，并且對(duì)于治療腦神經(jīng)失調(diào)和心臟紊亂是潛在有用的。盡管某些β 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑已經(jīng)取得了成功，現(xiàn)在的制劑擁有較差的令 人滿意的效力，選擇性，發(fā)病和/或作用的持續(xù)時(shí)間。因此，存在一種用于附加的具有改善 性能的β 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的需求。較佳的制劑可以擁有，除其它性質(zhì)之外，改善的 效力，選擇性，發(fā)病，改善的安全系數(shù)，改善的治療窗口和/或作用的持續(xù)時(shí)間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了新穎的擁有β 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑活性的化合物。相應(yīng)地，本 發(fā)明提供的是分子式(I)的化合物
權(quán)利要求
分子式(I)的化合物其中R1為選自 CH2OH， NHCOH中的基團(tuán)，且R2為氫原子；或R1連同R2一起形成基團(tuán) NHC(O)CH＝CH ，其中，氮原子束縛于在帶有R1的苯環(huán)中的碳原子，且碳原子束縛于在帶有R2的苯環(huán)中的碳原子；R3a和R3b獨(dú)立地選自由氫原子和C1 4烷基基團(tuán)組成的組中；n是選自于0 6的整數(shù)；R4選自由任選地被取代的單環(huán)的或多環(huán)的C3 10環(huán)烷基基團(tuán)，任選地被取代的單環(huán)的C5 10芳基基團(tuán)和甲基基團(tuán)組成的組中，所述甲基基團(tuán)是用一個(gè)或多個(gè)選自C5 10芳基和C5 10芳氧基基團(tuán)的取代基取代的，其中，單環(huán)的或多環(huán)的C3 10環(huán)烷基和單環(huán)的C5 10芳基基團(tuán)是獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)選自鹵族原子，C1 4烷基，C1 4烷氧基，C5 10芳基和C5 10芳氧基基團(tuán)的取代基任選地取代的；或一藥物可接受鹽或溶劑化物或其立體異構(gòu)體。FPA00001201189500011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中=R1連同R2形成基團(tuán)-NHC(O)CH= CH-，其中 氮原子被束縛于帶有R1的苯環(huán)中的碳原子，且碳原子被束縛于帶有R2的苯環(huán)中的碳原子。
3.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R3b獨(dú)立地選自于由氫原子和 甲基基團(tuán)組成的組中。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中鏟表示氫原子，且儼選自于由氫原子和甲基 基團(tuán)組成的組中。
5.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中η的值取自于0-3。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中η的值為O或1。
7.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中R4選自于由單環(huán)的或多環(huán)的C4,環(huán) 烷基，苯基基團(tuán)和甲基基團(tuán)組成的組中，所述甲基基團(tuán)是用一個(gè)或兩個(gè)選自于苯基基團(tuán)和 含苯氧基基團(tuán)的取代基取代的，且其中環(huán)烷基和苯基基團(tuán)獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)選自于氟 和氯原子，甲氧基，苯基和含苯氧基基團(tuán)的取代基任選地被取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R4選自于由-CH(Ph)2，環(huán)己基，1-金剛烷 (adamantyl)，和苯基基團(tuán)組成的組中，其中苯基基團(tuán)用一個(gè)或多個(gè)選自于甲氧基，苯基和 含苯氧基基團(tuán)的取代基任選地被取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4選自于由-CH(Ph)2和苯基基團(tuán)組成的組中， 其中苯基基團(tuán)用一個(gè)或兩個(gè)選自于甲氧基和苯基基團(tuán)的取代基任選地被取代。
10.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其具有分子式(IA)
11.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其具有分子式(IA)
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是其中的一個(gè)N-芐基-N‘ - {3- [ (2R，S) -2- ({(2R，S) -2-羥基-2- [4-羥基-3-(羥基甲基)-苯基] 乙基}氨基)丙基]苯基}脲N-芐基-N ‘ - {4- [ (2R，S) -2- ({(2R，S) -2-羥基-2- [4-羥基-3-(羥基甲基)-苯基] 乙基}氨基)丙基]苯基}脲N-芐基-N' -[3-((2R，S)-2-{[(2R，S)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1，2-二氫喹 啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯基]脲N-{3-[(2R，S)-2-({(2R，S)-2-羥基-2_[4_ 羥基-3-(羥基甲基)苯基]-乙基}氨 基)丙基]苯基}-N' -(2-甲氧基芐基)脲N-(2，6-二甲氧基芐基)-N' -{3-[(2R，S)-2-({(2R)-2-羥基-2_[4_ 羥基-3-(羥基 甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}脲N-[3-((2R，S)-2-{[(2R，S)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1，2-二氫喹啉-5-基)乙 基]氨基}丙基)苯基]-N' -(2-甲氧基芐基)脲N-芐基-N' -{3-[2-({(2R，S)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]-乙基} 氨基)乙基]苯基}脲N-芐基-N ‘ - [3- (2- {[ (2R，S) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基) 乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧 _1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(2-甲氧基芐基)脲N- (4-氟芐基)-N ‘ - [3- (2- {[ (2R，S) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧-1，2- 二氫喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(2-苯基乙基)脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(3-苯基丙基)脲N-{3-[2-({(2R，S)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}-氨基)乙基] 苯基}-N' -(3-苯基丙基)脲N-(二苯基甲基)-N' -[3-(2-{[(2R，S)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1，2-二氫喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N'-苯基脲N-I-金剛烷(adamantyl) -N' -[3_ (2- {[ (2R，S) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧-1，2- 二 氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-(2，6-二氯芐基)-N' -[3-(2-{[(2R，S)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1，2-二氫喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-聯(lián)二苯基-2-基-N' -[3-(2-{[(2R，S)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1，2-二氫喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-環(huán)己基-N ‘ - [3- (2- {[ (2R，S) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基) 乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(4-苯基丁基)脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(4-甲氧基苯基)脲N-聯(lián)二苯基-4-基-N' -[3-(2-{[(2R，S)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1，2-二氫喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-(l-金剛烷(adamantyl)甲基)-N ‘ _[3_ (2_ {[ (2R，S)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-氧-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [3- (2- {[ (2R，S) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(3-含苯氧基苯基)脲N- [3- (2- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基]-氨基} 乙基)苯基]-N' -(3-苯基丙基)脲N- (二苯基甲基)-N ‘ - [3- (2- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧-1，2- 二氫喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-聯(lián)二苯基-2-基-N' -[3-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基 _2_ 氧-1，2- 二氫喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-聯(lián)二苯基-2-基-N ‘ - {3- [2- ({(2R) -2- [3-(甲酰氨基)-4-羥基苯基]-2-羥基-乙 基}氨基)乙基]苯基}脲N-聯(lián)二苯基-2-基-N' -[3-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基 _2_ 氧-1，2- 二氫喹4啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯基]脲，(同分異構(gòu)物A)N-聯(lián)二苯基-2-基-N' -{3-[2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯 基]-乙基}氨基)丙基]苯基}脲，(同分異構(gòu)物B)N-聯(lián)二苯基-2-基-N' -{3-[2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯 基]-乙基}氨基)丙基]苯基}脲，(同分異構(gòu)物A)N-聯(lián) 二苯基-2-基-N ‘ - [3- (2- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧-1，2- 二氫喹 啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯基]脲，(同分異構(gòu)物B)N- (4-叔丁基芐基)-N ‘ - [3- (2- {[ (2R，S) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧-1，2- 二氫-喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-聯(lián) 二苯基-2-基-N ‘ - [4- (2- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧-1，2- 二氫喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N- [4- (2- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧_1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基]氨基}-乙 基)苯基]-N' -(3-苯基丙基)脲N- (二苯基甲基)-N ‘ - [4- (2- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧-1，2- 二 氫-喹 啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]脲N-I-金剛烷(adamantyl)-N' - {3_[2_ ({(2R) _2_ 羥基-2_[4_ 羥基 _3_ (羥基甲基) 苯基]-乙基}氨基)丙基]苯基}脲，a同分異構(gòu)體N-聯(lián)二苯基-2-基-N’ - [3- (- {[2-羥基-2- (8-羥基-2-氧-1，2- 二氫喹啉_5_基)-乙 基]氨基}2-2甲基丙基)苯基]脲 和藥物可接受鹽和其溶劑化物。
13.—藥物組成，其含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物和藥 物可接受載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組成，其中，組成進(jìn)一步包含治療有效量的一種或多 種其它治療劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組成，其中，其他治療劑是皮質(zhì)類固醇，抗膽堿性 (antichlolinergic)制劑，或 PDE4 抑制劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)所述的藥物組成，其中，組成為用于吸入給予的制定 成的配方。
17.—組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種如權(quán)利 要求14或15所述的治療劑。
18.將根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物用于治療與β2腎上腺素能受體活性 有聯(lián)系的病理學(xué)的狀況或疾病。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中，病理學(xué)的狀況或疾病選自于肺病。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中，肺病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中，病理學(xué)的狀況或疾病選自于由早產(chǎn)，青光 眼，腦神經(jīng)失調(diào)，心臟紊亂和炎癥組成的組中。
22.將根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物用于制造用于治療根據(jù)權(quán)利要求 18-21中任一項(xiàng)所述的病理學(xué)的狀況或疾病的藥劑。
23.一用于治療患根據(jù)權(quán)利要求18-21中任一項(xiàng)所述的病理學(xué)的狀況或疾病的患者方法，其包含給予所述患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其進(jìn)一步包含給予治療有效量的一種或多種根據(jù)權(quán) 利要求14或15所述的治療劑。
25.一調(diào)節(jié)β 2腎上腺素能受體活性的方法，其包括用調(diào)節(jié)的量的根據(jù)權(quán)利要求1-12 中任一項(xiàng)所述的化合物刺激β2腎上腺素能受體。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種分子式(I)的化合物其中R1為選自-CH2OH，-NHCOH中的基團(tuán)，且R2為氫原子；或R1連同R2一起形成基團(tuán)-NHC(O)CH＝CH-，其中，氮原子束縛于在帶有R1的苯環(huán)中的碳原子，且碳原子束縛于在帶有R2的苯環(huán)中的碳原子；R3a和R3b獨(dú)立地選自由氫原子和C1-4烷基基團(tuán)組成的組中；n是選自于0-6的整數(shù)；R4選自由任選地被取代的單環(huán)的或多環(huán)的C3-10環(huán)烷基基團(tuán)，任選地被取代的單環(huán)的C5-10芳基基團(tuán)和甲基基團(tuán)組成的組中，所述甲基基團(tuán)是用一個(gè)或多個(gè)選自C5-10芳基和C5-10芳氧基基團(tuán)的取代基取代的，其中，單環(huán)的或多環(huán)的C3-10環(huán)烷基和單環(huán)的C5-10芳基基團(tuán)是獨(dú)立地用一個(gè)或多個(gè)選自鹵族原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C5-10芳基和C5-10芳氧基基團(tuán)的取代基任選地取代的，或一藥物可接受鹽或溶劑化物或其立體異構(gòu)體。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101939291SQ200980105117
公開日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2009年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月28日
發(fā)明者丹尼爾·佩雷斯克雷斯波, 卡洛斯·普格杜蘭, 拉婭·索萊費(fèi)烏, 瑪麗亞·普拉基尼奧內(nèi)斯, 瑪麗亞伊莎貝爾·克雷斯波克雷斯波 申請(qǐng)人:奧米羅有限公司