專利名稱：新穎劑量與配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿地尼亞(aclidinium)的新穎劑量以及使用阿地尼亞治療呼吸 系統(tǒng)疾病(尤其是氣喘以及慢性阻塞性肺病)的方法與配方。
背景技術(shù)：
阿地溴銨(aclidiniumbromide)為(3R) - (2_ 羥基 _2，2_ 二噻吩 _2_ 基乙酰氧 基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物(即描述于例如W00104118號專 利申請中)。雖然該化合物已知為長效性抗膽堿藥物，且對于治療呼吸系統(tǒng)疾病有所幫助， 然而其最適當(dāng)?shù)膭┝咳陨形幢唤衣丁?br>
發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)今研究結(jié)果中意外發(fā)現(xiàn)，在治療成人的呼吸系統(tǒng)疾病，尤其是氣喘以及慢性阻 塞性肺病方面，最有效使用阿地尼亞的方式是利用吸入方式在一次用藥中，給予每一定量 標(biāo)稱劑量(metered nominal dose)約200微克的阿地尼亞；通常在單一用藥中，給予每日 定量標(biāo)稱劑量約200微克的阿地尼亞；例如約180微克的吸入器發(fā)出劑量(emitted dose), 以及約60微克的微粒劑量(Fine Particle dose)(相對應(yīng)于阿地溴銨的重量)。因此，本發(fā)明在第一實施例中提供了一種供吸入的藥劑組成物，包含干粉型態(tài) 的阿地尼亞(aclidinium)的藥理學(xué)上可接受的鹽(例如阿地溴銨)，并與一藥理學(xué)上 可接受的干粉載體(例如乳糖顆粒)相混合；其(i)包括一相當(dāng)于約200微克阿地溴銨 (aclidinium bromide)的阿地尼亞單一定量標(biāo)稱劑量，或(ii)于多劑量干粉吸入裝置中， 以計量提供一相當(dāng)于約200微克阿地溴銨的阿地尼亞定量標(biāo)稱劑量。此組成物可每日給予 一次或多次，較佳每日給予一次或二次。在第二實施例中，本發(fā)明提供一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的方法，適用于有需要的病 患，其中該呼吸系統(tǒng)疾病是選自于例如氣喘或慢性阻塞性肺??；該方法包括給予一劑量，通 常為每日給予一次或每日給予二次的阿地尼亞劑量，例如給予阿地溴銨(相當(dāng)于約200微 克定量標(biāo)稱劑量的阿地溴銨)，例如包括給予如前文中所述的藥劑組成物。本發(fā)明也提供在 制造藥劑過程中阿地尼亞的使用，例如于前述方法中的使用。阿地尼亞可當(dāng)作單一治療藥物而加以給予，也可與一種或多種附加的抗發(fā)炎和 /或氣管擴張藥物合并使用(例如皮質(zhì)類固醇、PDEIV抑制劑以及β 2促效劑)，例如佛 莫特洛(formoterol)、沙美特洛(salmeterol)、布地奈德(budesonide)以及莫美他松 (mometasone) 0本發(fā)明也提供有如前文所述的方法以及藥劑組成物；該方法還包括給予有 效量的前述附加藥物，該藥劑組成物則還包括前述的附加藥物。
具體實施例方式—般而言，阿地尼亞是與一陰離子X相結(jié)合，而以鹽的形式給予，其中X為藥學(xué)上 可接受的單價或多價酸的陰離子。χ通常是取自于一無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸以及磷酸)或一有機酸(例如甲磺酸、醋酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸或順丁烯二酸)。 所述阿地尼亞較佳為阿地溴銨的形式。阿地尼亞較佳以干粉形式給予，并與一適當(dāng)?shù)妮d體(例如乳糖粉末)相結(jié)合，以適 于吸入。舉例而言，在一實施例中，阿地尼亞為阿地溴銨，并與乳糖粉末相混合?？墒褂帽景l(fā)明所述的配方與方法治療的呼吸系統(tǒng)疾病或病癥通常為氣喘、急性或 慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管性過度敏感或鼻炎，尤其是氣喘或 慢性阻塞性肺病，且主要為慢性阻塞性肺病。關(guān)于活性藥物的劑量方面，本文中所使用的“約”是指落入如歐洲與美國藥典所定 義的加/減35%的可接受變異變量的正常限值內(nèi)；或指落入由現(xiàn)今最嚴(yán)格要求所定義的較 佳的可接受變異變量的正常限值內(nèi)(即美國食品及藥物管理局的指南草案中關(guān)于吸入器 的規(guī)定的加/減25%的范圍)；或是特別指落入用于配送系統(tǒng)中定量劑量準(zhǔn)確度的范圍內(nèi) (例如加/減10% )。因此，“約200微克”的定量標(biāo)稱劑量，是指為200微克的一目標(biāo)劑量 標(biāo)的，該目標(biāo)劑量的變異變量是落入配送系統(tǒng)中可接受的限值內(nèi)(例如美國與歐洲藥典所 定義的可接受變異變量加/減35% )；或較佳是指為150至250微克的目標(biāo)劑量(如現(xiàn)今 最嚴(yán)格要求所定義的較佳的可接受變異變量，即美國食品及藥物管理局的指南草案中關(guān)于 吸入器的規(guī)定)；或最佳是指為170至230微克的目標(biāo)劑量(于吸入器的定量劑量準(zhǔn)確度 的范圍內(nèi))。發(fā)出劑量以及微粒劑量(微粒劑量=發(fā)出劑量中低于5微米的截止氣動臨界值 (cut off aerodynamic threshold)的阿地溴銨微克數(shù))也具有相同的變量值，且與定量劑 量成比例；因此，對于發(fā)出劑量來說，舉例而言，約200微克的定量標(biāo)稱劑量(加/減35%) 相當(dāng)于約180微克的發(fā)出劑量(加/減35%)，且相當(dāng)于60微克的微粒劑量(加/減35%)。配方的包裝方式可為適用于單位劑量配送者或適用于多劑量配送者。于多劑量配 送的情況下，該配方可預(yù)先定量或于使用時再定量。因此，干粉吸入器可依此分成三種類 型(a)單一劑量裝置；(b)多單位劑量裝置；以及(c)多劑量裝置。配方通常包括本發(fā)明中用于吸入的化合物的粉末混合物，以及一適當(dāng)?shù)姆勰┗?(載體物質(zhì))(例如乳糖或淀粉)；其中該載體物質(zhì)較佳使用乳糖。包含于每一膠囊或儲存 匣中的每一種有療效的活性成份，通常是介于2微克至400微克之間。或，該活性成份也可 能以未使用賦形劑的方式呈現(xiàn)。關(guān)于第一種類型的單一劑量吸入器，制造者秤出單一劑量后，將其置入小容器內(nèi)； 其中所述小容器大多為硬質(zhì)膠囊。自一分離的盒體或容器內(nèi)取出一顆膠囊，將膠囊插入吸 入器的容納區(qū)域內(nèi)。隨后，利用針體或切割刀片將該膠囊打開或穿孔，使部份的吸入蒸氣 得以穿透膠囊而得以傳送粉末，或經(jīng)由吸入時所產(chǎn)生的離心力而將粉末由膠囊內(nèi)經(jīng)該穿孔 排出。在吸入后，必須再次將空膠囊自該吸入器移除。通常，膠囊的插入或移除都必須拆 解該吸入器，而此等操作方式對某些病患而言，是相當(dāng)困難且麻煩的。此外，關(guān)于裝載吸入 粉末硬質(zhì)膠囊的使用方面，仍具有下述其它缺點(a)、對于周邊空氣中濕氣的抵抗能力差； (b)、對于暴露于極端相對濕度下的膠囊而言，將膠囊打開以及穿孔都會造成膠囊的碎裂或 凹陷等問題；(C)、可能會吸入膠囊碎片。此外，對于為數(shù)不少的膠囊吸入器而言，也有報告 指出曾發(fā)生不完全排出的情況。
如W092/03175專利申請所述，一些膠囊吸入器是設(shè)有一匣體，個別的膠囊可自該 匣體傳送至一容納室，并于該容納室內(nèi)將膠囊加以穿孔并排空。其它膠囊吸入器則設(shè)置有 具有膠囊室的旋轉(zhuǎn)式匣體，所述膠囊室可被帶至與氣道相對應(yīng)的位置，而將藥劑釋放(例 如TO91/02558以及GB2242134專利申請)。這些膠囊吸入器包括多單位劑量吸入器以及泡 囊吸入器，這些吸入器僅能于一盤體或條體上供給有限數(shù)量的單位劑量。相較于膠囊吸入器而言，泡囊吸入器對于濕氣的防潮能力較佳。此外，藉由貫穿表 面與泡箔或剝除表面泡箔，則可接觸到粉末。當(dāng)使用泡條體以取代一盤體時，劑量數(shù)目雖可 隨的增加，但對于病患而言，空條體的更換仍為不便。因此，該類裝置通常與整合于其內(nèi)的 劑量系統(tǒng)都為可拋棄式者，其中整合于其中的劑量系統(tǒng)則包括有運輸條體以及打開泡囊的 技術(shù)。于多劑量吸入器中，并未包含有已預(yù)先測定數(shù)量的粉末配方。這些吸入器是由一 較大的容器以及一必須由病患操作的劑量量測結(jié)構(gòu)所組成。該容器所承載的多劑是藉由體 積排量，從大的粉末團塊分離而得。所述劑量量測結(jié)構(gòu)有多種類型，包括可旋轉(zhuǎn)膜(例如 EP0069715 專利申請所述)或盤體(例如 GB2041763、EP0424790、DE4239402 以及 EP0674533 等專利申請所述)、可旋轉(zhuǎn)圓筒(例如EP0166^4、GB2165159以及W092/09322等專利申請 所述)以及可旋轉(zhuǎn)的平截頭體(Frustum)(例如W092/00771專利申請所述)；前述所有類 型的結(jié)構(gòu)都具有空腔，且必須以容器內(nèi)的粉末將該空腔加以填滿。其它多劑量裝置則具有 測量用滑道(如US5201308或W097/00703等專利申請所述)或測量用活塞；其中該活塞具 有局部或環(huán)繞周圍的凹陷，藉以將一定容積的粉末自該容器內(nèi)移轉(zhuǎn)至一投藥腔或一空氣導(dǎo) 管(例如EP0505321、W092/04068以及1092/049 等專利申請所述)。對于多劑量吸入式裝置而言，劑量測量的可重復(fù)性為主要考慮點的一。一般而言， 由于劑量測量杯或空腔的填入過程主要是受到重力的影響，因此填裝的粉末配方必須能展 現(xiàn)良好且穩(wěn)定的流動性質(zhì)。對于重新填裝的單一劑量以及多單位劑量吸入器而言，使用者 可以確保劑量量測準(zhǔn)確度以及可重復(fù)性。然而于另一方面，對于多劑量吸入器而言，由于可 包含的劑量數(shù)目較高，因此較少在操作時僅裝填一劑量。由于進入多劑量裝置內(nèi)的吸入蒸氣通常是直接穿過劑量測量空腔，且由于為大體 積剛性的多劑量吸入器的劑量量測系統(tǒng)無法被該吸入蒸氣所攪動，因此粉末團塊僅自該空 腔內(nèi)被帶出，而于排出時僅有少量粉末會自該團塊脫離。因此，有必要具有單獨存在的分解裝置(disintegration means)。然而，在實施 時，這些分解裝置并非總是被設(shè)計為吸入器的一部份。由于多劑量裝置內(nèi)的劑量數(shù)目較多， 因此在不影響到裝置內(nèi)的剩余劑量的情形下，必須將粉末附著于空氣導(dǎo)管與該解聚裝置 (de-agglomeration means)的內(nèi)壁上的情形降至最低，和/或必須能定時清理這些部份。 一些多劑量吸入器擁有可拋棄式藥品承載容器，當(dāng)攫取預(yù)定數(shù)目的劑量后，該容器將可被 更換(例如W097/00070;3)。對于這些具有可拋棄式藥品承載容器的半永久的多劑量裝置而 言，須更為嚴(yán)格地防止藥品的積聚。在一較佳實施例中，阿地尼亞是經(jīng)由一由呼吸致動、多劑量、干粉吸入器加以給 予，而計量給予200微克的阿地尼亞定量標(biāo)稱劑量的每日劑量。為達此目的，所提供的更 佳的吸入裝置為Genuair (原稱為Novolizer SD2FL)，或提供有如描述于W097/000703、 W003/000325或W003/061742等專利申請中者；前述專利申請的內(nèi)容于此引入本文中參考。
除使用于干粉吸入器外，本發(fā)明的組成物也可以霧氣形式，利用推進氣體或使用 所謂霧化器(atomizer)或噴霧器(nebulizer)，將含有藥理學(xué)上具活性的藥物的溶液或懸 浮液于高壓下噴灑，藉以產(chǎn)生含有可吸入顆粒的噴霧。供以吸入方式給予的藥物的顆粒大小，較佳控制于一特定范圍內(nèi)。供吸入氣管系 統(tǒng)內(nèi)的最佳顆粒大小通常為1至10微米，較佳為2至5微米。當(dāng)吸入顆粒時，大小超過20 微米的顆粒將難以到達小氣道內(nèi)。為達到上述顆粒大小，可利用習(xí)知的方法(例如微粉化 或超臨界流體技術(shù))，將所產(chǎn)生的活性成份顆粒加以縮小。此外，可利用氣流分級或篩選方 式，分離出為要求的顆粒大小的部份顆粒。所述顆粒較佳為結(jié)晶狀。由于被微粉化的粉末的流動性較差，且有極端聚積傾向，因此將難以使受到微粉 化的粉末達到高劑量的可重復(fù)性。為增加干粉組成物的效率，于吸入器內(nèi)的顆粒大小應(yīng)較 大，但當(dāng)進入呼吸道時的顆粒大小則應(yīng)較小。因此，通常需要使用賦形劑(例如單、雙或多 醣，或醣醇)，其中一般被使用者包括有乳糖、甘露醇或葡萄糖。賦形劑的顆粒大小通常遠(yuǎn) 大于本發(fā)明中所述的吸入藥劑的顆粒大小。當(dāng)使用乳糖作為賦形劑時，其通常為乳糖顆粒， 較佳為結(jié)晶阿伐(alpha)乳糖單水合物，其平均顆粒大小例如介于20至1000微米的范圍 內(nèi)，較佳介于90至150微米的范圍內(nèi)。中位顆粒大小(median particle size)與平均 顆粒大小約略相等；所述中位顆粒大小是指一直徑值，其中50%顆粒具有較大的等效直徑 (equivalent diameter)，另外50%的顆粒則具有一較小的等效直徑。因此，于所屬技術(shù)領(lǐng) 域內(nèi)，平均顆粒大小通常是指等效d50。顆粒大小分布對于流動性質(zhì)以及塊體密度等都可 能造成影響。由此，為描述一顆粒大小直徑的特征，除使用d50外，也可使用其它等效直徑， 例如dlO以及d90。dlO的等效直徑是指其中10%顆粒具有一較小的直徑，因此其余90% 的顆粒則較粗。d90的等效直徑則是指其中90%顆粒具有一較小的直徑。在一實施例中， 使用于本發(fā)明配方中的乳糖顆粒，其dlO為90至160微米，其d50為170至270微米，而其 d90則為290至400微米。適合使用于本發(fā)明中的乳糖物質(zhì)在市面都可購得，例如由DMW Internacional 所購得者(Respitose GR-001、RespitoseSV-001、Respitose SV-003)；由 Meggle 所購 得者(Capsulac 60, Inhalac 70、Capsulac 60 INH)；以及由 Borculo Domo 所購得者 (Lactohale 100-200、Lactohale 200-300 以及 Lactohalel00-300)。乳糖顆粒與阿地尼亞的重量比率將視所使用的吸入裝置而定，但其比率通常為 5 1至 200 1，例如 50 1 至 150 1，如 60-70 1。在一較佳實施例中，在投藥時，阿地尼亞是以阿地溴銨的干粉配方形式存在，并與 乳糖混合，其中阿地尼亞與乳糖的重量比率為1 100至1 150，藉此可適用于一干粉吸 入器而加以投藥。其中，所述阿地尼亞顆粒的平均顆粒直徑為介于2至5微米，其直徑例如 小于3微米；而乳糖顆粒的dlO為90至160微米，d50為170至270微米，而d90則為290 至400微米。關(guān)于附加的活性藥物，例如β 2促效劑、PDE IV抑制劑、皮質(zhì)類固醇、白三烯D4拮 抗劑、egfr-激酶抑制劑、p38激酶抑制劑或NKl受體促效劑等，都可使用于本發(fā)明的方法與 配方。舉例而言，在此文中所述的本發(fā)明所提供的阿地尼亞配方，還包括一種或多種具有有 效量的附加的活性藥物；例如，還包括具有有效量的β 2促效劑和/或PDE IV抑制劑和/ 或皮質(zhì)類固醇。本發(fā)明也提供如文中所提到的用于治療呼吸系統(tǒng)疾病(例如氣喘或慢性阻塞性肺病)的方法，該方法包括給予如文中所述的阿地尼亞配方，且還包括同時給予具有 有效量的一種或多種附加的活性藥物，例如還包括具有有效量的β 2促效劑和/或PDE IV 抑制劑和/或皮質(zhì)類固醇。適合與本發(fā)明的阿地尼亞共同使用的β2促效劑包括以下物質(zhì)例如 阿福特羅(arformoterol)、班布特羅(bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、 布澤特羅(broxaterol)、卡布特羅(carbuterol)、克倫特羅(clenbuterol)、多 培沙明(dopexamine)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、海索那 林(hexoprenaline)、異 丁特羅(ibuterol)、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺 素(isoprenaline)、左沙丁 胺醇(Ievosalbutamol)、瑪布特羅(mabuterol)、美洛君 (meluadrine)、間羥異丙基腎上腺素(metaprotenerol)、諾洛米羅(nolomirole)、奧 西那林(orciprenaline)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅 (reproterol) ,MfhM (ritodrine) >(rimoterol) > ^ T1 Il (salbutamol) > 沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特羅(salmeterol)、sibenadet、sotenerot、磺酰特羅 (sulfonterol)、特布他林(terbutaline)、噻拉米特(tiaramide)、妥洛特-加龍省 羅(tulobuterol)、GSK-597901、米維特羅(milveterol)、GSK-678007、GSK-642444、 GSK-159802、LAS100977 (5-{O，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-I(R)-羥 乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)_ 酮)、HOKU-81、KUL-1248、卡莫特羅(carmoterol)、茵達特 羅(indacaterol)以及5-[2_(5，6_ 二乙基因達_2_基氨基)_1_羥乙基]_8_羥-IH-喹 啉-2-酮、4-羥-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]氨基}乙 基]-2 (3H)-苯駢噻唑酮、1- (2-氟-4-羥苯基)-2- W- (1-苯并咪唑基)-2-甲基-2- 丁 氨基]乙醇、1-[344_甲氧基芐胺基)-4-羥苯基]-244-(1-苯并咪唑基)-2-甲 基-2- 丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羥-3-側(cè)氧基-4H-1，4-苯并惡嗪-8-基]-2-[3-(4-N, N- 二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2Η-5-羥-3-側(cè)氧基-4Η_1，4_苯并 惡嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2Η-5-羥-3-側(cè) 氧基-4H-1，4-苯并惡嗪-8-基]-2-[3-(4-n-丁氧苯基)-2-甲基_2_丙氨基]乙醇、 1-[2H-5-羥-3-側(cè)氧基-4H-1，4-苯并惡嗪_8_基]-2- {4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三 唑-3-基]-2-甲基-2- 丁氨基}乙醇、5-羥-8-(1-羥-2-異丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯 并惡嗪-3- (4H)-酮、1- (4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-三級-丁氨基)乙醇以及 1- (4-乙氧甲酰氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(三級-丁氨基)乙醇等物質(zhì)的消旋物、鏡像 異構(gòu)物、非鏡像異構(gòu)物以及其混合物、以及上述物質(zhì)于藥理學(xué)上兼容的酸加成鹽。與本發(fā)明一并使用的β 2促效劑較佳包括以下藥物例如阿福特羅、班布特羅、比 托特羅、布澤特羅、卡布特羅、克倫特羅、多培沙明、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特 羅、異丙腎上腺素、左沙丁胺醇、瑪布特羅、美洛君、諾洛米羅、奧西那林、吡布特羅、丙卡特 羅、(R，R)福莫特羅、瑞普特羅、利托君、里模特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、sibenadet、磺酰特 羅、特布他林、妥洛特-加龍省羅、GSK-597901、米維特羅、LAS100977 (5-(2-{[6-(2, 2-^ 氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-10 )-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1 )-酮)、1(皿-1248、 卡莫特羅以及茵達特羅等物質(zhì)的消旋物、鏡像異構(gòu)物、非鏡像異構(gòu)物以及其混合物、以及上 述物質(zhì)于藥理學(xué)上兼容的酸加成鹽。由于本發(fā)明的M3拮抗劑為具有長效作用者，因此該M3拮抗劑較佳與長效型β 2促效劑(也被稱為LABA)共同使用。所述共同使用的藥物可每日給予一次或二次。所述LABA較佳為福莫特羅、沙美特羅以及GSK-597901、米維特羅、 LAS100977 (5- (2- {[6- (2，2- 二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基} -1 (R)-羥乙基)-8-羥 基喹啉-2 (IH)-酮)、KUL-1248、卡莫特羅以及茵達特羅等物質(zhì)的消旋物、鏡像異構(gòu)物、非 鏡像異構(gòu)物以及其混合物、以及上述物質(zhì)于藥理學(xué)上兼容的酸加成鹽。更佳為沙美特羅、 福莫特羅、LAS100977(542-{l6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}_1(R)_羥 乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)_酮)以及QAB-149。最佳為沙美特羅、福莫特羅以及 1^5100977(542-{16-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基} _1 (R)-羥乙基)_8_羥基 喹啉-2 (IH)-酮)，尤其為沙美特羅羥萘甲酸鹽(salmeterol xinafoate)、富馬酸福莫特羅 (formoterol fumarate)以及 LAS100977 (5-{O，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨 基}-1 (R)-羥乙基)-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮)。舉例來說，本發(fā)明提供有一供吸入的藥劑組成物，其包含干粉型態(tài)阿地尼亞的藥 理學(xué)上可接受的鹽(例如溴鹽)，并與一藥理學(xué)上可接受的干粉載體(例如乳糖顆粒)以及 富馬酸福莫特羅相混合，(i)包括一相當(dāng)于約200微克阿地溴銨的阿地尼亞單一定量標(biāo)稱 劑量以及約5至25微克(例如6、8. 5、12、18或M微克，例如12微克)富馬酸福莫特羅的 單一定量標(biāo)稱劑量，或(ii)于一多劑量干粉吸入裝置，以計量提供一相當(dāng)于約200微克阿 地溴銨的阿地尼亞定量標(biāo)稱劑量以及約5至25微克(例如6、8. 5、12、18或M微克，例如 12微克)富馬酸福莫特羅的定量標(biāo)稱劑量。供吸入方式給予的藥劑組成物包括阿地尼亞以及一 β 2促效劑，每日可給予一次 或多次；其中該β 2促效劑例如為福莫特羅或LAS100977 (5- (2- {[6- (2，2- 二氟-2-苯基乙 氧基)己基]氨基}_1 (R)-羥乙基)-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮)。較佳每日給予一次或兩 次。適合與本發(fā)明的阿地尼亞共同使用的PDE 4抑制劑包括以下物質(zhì)苯芳群二馬 來酸鹽(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶堿(denbufylline)、 洛利普南(rolipram)、西潘茶堿(cipamfylline)、札達維林(zardaverine)、阿羅茶堿 (arofylline)、非明司特(filaminast)、泰魯斯特(tipelukast)、妥非司特(tofimilast)、 吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普南(mesopram)、鹽酸屈他 維林(drotaverine hydrochloride)、利米其jf特(Iirimilast)、羅氟司特(roflumilast) > 西洛司特(cilomilast)、歐果米司特(oglemilast)、艾樸瑞米司特(apremilast)、 6-[2-(3，4_ 二乙氧苯基)噻唑-4-基]砒啶-2-羧酸(替托米司特、"Tetomilast)、 (R)-(+)-4-[2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]砒啶(CDP-840)、N-(3， 5-二氯-4-砒啶基)-2-[1-(4_氟芐基)-5-羥基-IH-吲哚-3-基]-2-含氧乙酰胺 (GSK-842470)、9- (2-氟芐基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N- (3，5- 二 氯-4-砒啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺(D-4418)、N_[9_甲基-4-側(cè)氧基-1-苯基-3， 4,6,7-四氫吡咯[3，2，l-jk][l，4]苯重氮基-3( -基]砒啶-4-甲酰胺、3_[3_(環(huán)戊 氧基)-4-甲氧基苯基]-6-(乙氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤氯化氫(V-11294A),6-[3-(N, N-二甲基胺甲?；?苯磺?；鵠-4-(3-甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺氯化氫 出51(-256066)、4-[6，7-二乙氧基-2，3-二 (羥甲基)奈-1-基]_H2_甲氧基乙基)砒 啶-2 (IH)-酮01-440)、(-)-反式-2-[3' - [3-(N-環(huán)丙基胺甲?；?-4-側(cè)氧基-1，4-二氫-1,8-奈啶-1-基]-3-氟聯(lián)苯-4-基]環(huán)丙甲酸(MK-0873)、CDC-801、UK-500001、 BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基_4_ 二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷1_酮、 順[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-醇、5(S)-[3-(環(huán)戊 氧基)-4-甲氧基苯基]-3 (S)-(3-甲基芐基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、0N0-6126(Eur Respir J 2003，22 (Suppl. 45) =Abst 2557)以及于 PCT 專利申請公布號為 W003/097613、 W02004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693 與 WO 2005/123692 的專利申請中所主 張的化合物。適合與本發(fā)明的阿地尼亞共同使用的皮質(zhì)類固醇以及糖質(zhì)腎上腺皮質(zhì)素包 括以下物質(zhì)潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、德 沙美松(dexamethasone)、西貝酸德沙美松(dexamethasone cipecilate)、奈非可 特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、 布地奈德(budesonide)、二 丙酸貝克美松(beclomethasone dipropionate)、氧化可 體松(hydrocortisone)、醋酸曲安縮松(triamcinolone acetonide)、醋酸氟輕松 (fluocinolone acetonide)、氟輕松(fluocinonide)、新戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、甲基潑尼松龍乙丙酸酯(methylprednisolone ac印onate)、軟脂酸 德 M 豐公(dexamethasone palmitoate)、 # 禾0 Si 豐公(tipredane), M1 it W 豐公 Il 丙酉旨(hydrocortisone aceponate)、波尼卡酉旨(prednicarbate)、 二丙酸阿氣米 松(alclometasone dipropionate)、丙酸布替可特酉旨(Butixocort propionate)、 RPR-106541、鹵美他松(halometasone)、磺庚甲基潑尼松龍(methylprednisolone suleptanate)、莫美他松糠酸酉旨(mometasone furoate)、禾丨J 美索龍(rimexolone)、法 呢酸潑尼松龍酯(prednisolone farnesylate)、環(huán)索奈德(ciclesonide)、迪普羅酮 丙酸酉旨(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糖酸 氟替卡松(fluticasone furoate)、1 倍他索丙酸酉旨(halobetasol propionate)、氯 替撥諾(loteprednol etabonate)、倍他米松 丁酸丙酸酉旨(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、潑尼松(prednisone)、德沙美松磷酸鈉 (dexamethasone sodium phosphate)、曲安奈德(triamcinolone)、倍他米松戊酸 酉旨(betamethasone 17-valerate)、倍他米豐公(betamethasone)、倍他米豐公二丙酸酉旨 (betamethasone dipropionate)、21_ 氯-11 貝他-羥-17 阿爾發(fā) _[2_(甲基巰基)乙酰 氧基]-4-孕烯-3，20-雙酮、去異丁?；h(huán)所奈德(Desisobutyrylciclesonide)、醋酸 氧化可體松(hydrocortisone acetate)、氧化可體松琥拍酸鈉(hydrocortisone sodium succinate) > NS-126>(prednisolone sodium phosphate) > SIS1^ ^T 體松(hydrocortisone probutate)、撥尼松龍間石黃基苯甲酸鈉(prednisolone sodium metasulfobenzoate)以及丙酸氯倍他索(clobetasol proprinate)，尤其為布地奈德以及 莫美他松。舉例來說，本發(fā)明提供有一供吸入的藥劑組成物，其包含干粉型態(tài)阿地尼亞的藥 理學(xué)上可接受的鹽(例如溴鹽)，并與一藥理學(xué)上可接受的干粉載體(例如乳糖顆粒)以及 富馬酸福莫特羅相混合，(i)包括一相當(dāng)于約200微克阿地溴銨的阿地尼亞單一定量標(biāo)稱 劑量以及約 100 至 900 微克(例如 100、110、200、220、300、330、400、440、800 或 880 微克， 例如200至450微克，如220或440微克)的莫美他松糠酸酯單一定量標(biāo)稱劑量，或(ii)于一多劑量干粉吸入裝置，以計量提供一相當(dāng)于約200微克阿地溴銨的阿地尼亞定量標(biāo)稱 劑量以及約 100 至 900 微克(例如 100、110、200、220、300、330、400、440、800 或 880 微克，
例如200至450微克，如220或440微克)的莫美他松糠酸酯定量標(biāo)稱劑量。供吸入方式給予的藥劑組成物包括阿地尼亞以及一皮質(zhì)類固醇(例如莫美他松 糠酸酯)，每日可給予一次或多次。較佳每日給予一次或兩次。本發(fā)明也提供有一藥劑組成物，包括阿地尼亞、如前文所定義的β 2促效劑以 及如前文所定義的皮質(zhì)類固醇。其中，0 2促效劑較佳為^^100977(542-{!6-(2，2-二 氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}_1 (R)-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1Η)_酮)以及福莫特 羅；而皮質(zhì)類固醇則較佳為莫美他松糠酸酯。由此三者合并的組成物適于每日給予一或二 次。實施例1方法對于患有中度至重度的長期COPD的病患中，在四周內(nèi)隨機接受雙盲試驗 (double blind)、每日給予一次阿地尼亞O5、50、100、200或400微克)加以治療、給予安慰 劑或給予公開標(biāo)識的噻托(tiotropium)18微克。肺功能測量(spirometric measurement) 的實施如下于第一次投藥后22至M小時以及隨后每周實施，以及于第1天投藥后0. 5至 6小時以及第四周(第四天)實施。結(jié)果ITT母體包括有460位病患。于第四日，于下表中列有與阿地尼亞劑量呈 相關(guān)性增加的FEVl谷值(trough FEV1)。第四日FEVl谷值基準(zhǔn)值平均改變
權(quán)利要求
1.一種供吸入的藥劑組成物，包含干粉型態(tài)阿地尼亞(aclidinium)的藥理學(xué)上可接 受的鹽，并與一藥理學(xué)上可接受的干粉載體相混合，提供有一相當(dāng)于約200微克阿地溴銨 (aclidinium bromide)的阿地尼亞定量標(biāo)稱劑量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥劑組成物，為單一劑量干粉配方樣態(tài)，包括有一相當(dāng)于約 200微克阿地溴銨的阿地尼亞單一定量標(biāo)稱劑量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥劑組成物，為多劑量干粉配方樣態(tài)，供以一多劑量干粉吸 入裝置投藥，而計量提供一相當(dāng)于約200微克阿地溴銨的阿地尼亞定量標(biāo)稱劑量。
4.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的藥劑組成物，其中該阿地尼亞的藥理學(xué)上可接受的 鹽為阿地溴銨。
5.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的藥劑組成物，其中該藥理學(xué)上可接受的載體為乳糖 顆粒。
6.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的藥劑組成物，其中阿地尼亞與載體的重量比率為 1 50 至 1 150。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥劑組成物，其中阿地尼亞與載體的重量比率為1 100至 1 150。
8.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的藥劑組成物，其中該阿地尼亞的平均顆粒直徑是介 于2至5微米。
9.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的藥劑組成物，其中該載體顆粒的dlO為90至160微 米，d50為170270微米，d90則為290至400微米。
10.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的藥劑組成物，還包括具有一有效量的一種或多種 附加的活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)是選自于由以下物質(zhì)所組成的群組β 2促效劑、PDE IV抑制 劑以及皮質(zhì)類固醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥劑組成物，其中該附加的活性物質(zhì)是選自于由以下物質(zhì) 所組成的群組自由態(tài)或為藥理學(xué)上可接受的鹽的形態(tài)的佛莫特洛(formoterol)、沙美特 洛(salmeterol)、布地奈德(budesonide)以及莫美他松(mometasone)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥劑組成物，其中該附加的活性物質(zhì)為富馬酸福莫特羅 (formoterol fumarate)，其于每一劑量中的含量約為5至25微克。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥劑組成物，其中該附加的活性物質(zhì)為莫美他松糠酸酯 (mometasone furoate)，其于每一定量標(biāo)稱劑量中的含量約為100至900微克。
14.一種用于治療患有呼吸系統(tǒng)疾病且需要被治療的病患的方法，其中呼吸系統(tǒng)疾病 為氣喘或慢性阻塞性肺病，該方法則是包括每日給予一次相當(dāng)于約200微克阿地溴銨的阿 地尼亞定量標(biāo)稱劑量。
15.一種用于治療具有呼吸系統(tǒng)疾病且需要被治療的病患的方法，其中呼吸系統(tǒng)疾病 為氣喘或慢性阻塞性肺病，該方法則包括每日給予二次相當(dāng)于約200微克阿地溴銨的阿地 尼亞定量標(biāo)稱劑量。
16.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的方法，包括給予根據(jù)權(quán)利要求1至13項中任一項所 述的藥劑組成物。
17.根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項所述的方法，還包括給予具有一有效量的一種或多 種附加的活性物質(zhì)，該活性藥物是選自于由以下物質(zhì)所組成的群組β 2促效劑、PDE IV抑制劑以及皮質(zhì)類固醇。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中該附加的活性物質(zhì)是選自于由以下物質(zhì)所組 成的群組自由態(tài)或為藥理學(xué)上可接受的鹽的形態(tài)的佛莫特洛(formoterol)、沙美特洛 (salmeterol)、布地奈德(budesonide)以及莫美他松(mometasone).
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中該附加的活性物質(zhì)為富馬酸福莫特羅 (formoterol fumarate)，其于每一定量標(biāo)稱劑量中的含量約為5至25微克。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中該附加的活性物質(zhì)為莫美他松糠酸酯 (mometasone furoate)，其于每一定量標(biāo)稱劑量中的含量約為100至900微克。
21.為自由態(tài)或為藥理學(xué)上可接受的鹽的形態(tài)的阿地尼亞的使用，其是使用于制造根 據(jù)權(quán)利要求14至20中任一項所述的方法中所給予的用藥。
22.為自由態(tài)或為藥理學(xué)上可接受的鹽的形態(tài)的阿地尼亞的使用，其是使用于制造根 據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的藥劑組成物。
23.為自由態(tài)或為藥理學(xué)上可接受的鹽的形態(tài)的阿地尼亞，供使用于根據(jù)權(quán)利要求14 至20中任一項所述方法中。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的配方是供使用于根據(jù)權(quán)利要求14至20項中 任一項所述的方法中。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至13項中任一項中所述的配方，供使用于治療選自于氣喘以及慢 性阻塞性肺病的一的呼吸系統(tǒng)疾病。
26.一種多劑量干粉吸入裝置，被配置為當(dāng)被致動時，計量地給予一相當(dāng)于約200微 克阿地溴銨的阿地尼亞定量標(biāo)稱劑量。
全文摘要
一種供吸入的藥劑組成物，包括干粉型態(tài)的阿地尼亞(aclidinium)的藥理學(xué)上可接受的鹽，并與一藥理學(xué)上可接受的干粉載體相混合，且提供有一相當(dāng)于約200微克阿地溴銨(aclidinium bromide)的阿地尼亞定量標(biāo)稱劑量。
文檔編號A61K31/46GK102083417SQ200980105118
公開日2011年6月1日 申請日期2009年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月13日
發(fā)明者岡薩洛·德米克爾塞拉, 羅莎·拉瑪克卡薩多 申請人:奧米羅有限公司