專利名稱：纈沙坦固體口服劑型以及制備該制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備配制的纈沙坦的藥物片劑制劑的熔融制粒方法。背景制備纈沙坦和產(chǎn)生制劑的方法包括美國專利第6，294，197號(Novartis)和 W0 2007/052307 (Lupin)中公開的干法壓制。纈沙坦(及其鹽或水合物形式)所用的制 備方法從干法壓制(US 6,294,197，Novartis) (WO 2007052307，Lupin)、干法混合(WO 2005041941，Zentiva)至濕法制粒(WO 2006066961, Krka)。濕法制粒應(yīng)用常規(guī)的濕法技 術(shù)，例如應(yīng)用水或非水溶劑的鍋法(pot)制粒。流化床制粒在EP 1674080，Krka中也有教 導(dǎo)。這些方法用于獲得組合產(chǎn)品，并且主要產(chǎn)生速釋產(chǎn)品。纈沙坦是以商標(biāo)Diovan 進(jìn)行商品銷售的，并且是該類藥物中全球銷量最大的 抗高血壓藥物。熔融法通常用于MR制劑，在升高的溫度下應(yīng)用蠟類和裝置例如夾套容器和擠壓 機(jī)。在制藥領(lǐng)域中，擠壓機(jī)用于制備固體分散劑和/或固體溶液劑，其需要至少部分熔融的 治療化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)熔融法的應(yīng)用可以用于制備IR熔融顆粒固體劑型，而無需將治療化 合物熔融。用于制備含微細(xì)粒徑的纈沙坦(作為原料)的修飾釋放(MR)、速釋(IR)制劑的 方法典型地需要必需的多步驟方法學(xué)，例如碾壓和濕法制粒。熔融法是干燥形式的團(tuán)聚方 法，其在本發(fā)明中用于MR和IR產(chǎn)品。因此，需要另外的制備纈沙坦的方法，該方法能夠通過應(yīng)用快速、有效并且干燥的 方法產(chǎn)生纈沙坦的IR和MR制劑，減少處理時間并且改善穩(wěn)定性。本發(fā)明通過應(yīng)用熔融制 粒技術(shù)滿足了該需求。本發(fā)明的特別有創(chuàng)造性的方面是應(yīng)用夾套容器或熔融擠壓機(jī)，以提 供熔融制粒制劑。發(fā)明概述在第一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于制備包含纈沙坦或其可藥用鹽的IR藥 物組合物的方法，該方法包括將纈沙坦或其可藥用鹽與稀釋劑混合，以形成預(yù)混合物；將蠟 在預(yù)熱的夾套容器中熔化；將預(yù)混合物加入至包含熔化的蠟的夾套容器中，以獲得均勻顆 粒；通過從夾套容器中取出顆粒將其冷卻；篩分冷卻的顆粒；將潤滑劑混合至冷卻的顆粒 中并且將其壓制成固體口服劑型，例如片劑。在特殊的方面，將崩解劑加入至預(yù)混合物中。在第二個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的第一個實(shí)施方案的方法制備的IR 固體口服劑型。在第三個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備包含纈沙坦或其可藥用鹽的MR藥物組合 物的方法，該方法包括(a)通過將纈沙坦或其可藥用鹽、親水易蝕組分和疏水組分作為整 體或單相同質(zhì)體系組合制備混合物；和(b)將混合物壓制成固體口服劑型，例如片劑。MR形 式不含迅速膨脹或崩解的試劑。在第四個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的第三個實(shí)施方案的方法制備的MR 固體口服劑型。詳述
本發(fā)明涉及制備纈沙坦或其可藥用鹽的IR和MR藥物組合物的方法以及通過這些 方法制備的劑型。本發(fā)明的方法的特征在于通過應(yīng)用夾套容器或熔融擠壓機(jī)制備的纈沙坦 或其可藥用鹽的熔融顆粒制劑。適用于本發(fā)明的纈沙坦或((S)-N-戊?；?N_{[2’ -(1H-四唑-5-基)_聯(lián) 苯-4-基]-甲基}-纈氨酸)可以從商業(yè)來源購買或者可以根據(jù)已知的方法制備。例如， 纈沙坦的制備在美國專利第5，399，578中描述，將其全部公開內(nèi)容并入本文作為參考。纈 沙坦可以以其游離形式和任何適合的鹽形式用于本發(fā)明的目的。纈沙坦的鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝物、類似物等、特別是纈沙坦的鈣鹽也包括 在本發(fā)明的范圍內(nèi)。鈣鹽和制備方法的詳細(xì)描述在出版的美國專利申請第2003/0207930 號中公開，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。本文所用的術(shù)語“藥物組合物”表示包含纈沙坦或其可藥用鹽的混合物，其施用于 哺乳動物(例如人)以預(yù)防、治療或控制感染哺乳動物的特別的疾病或病癥。本文所用的術(shù)語“可藥用的”表示那些混合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型，其在合理 的醫(yī)藥判斷范圍內(nèi)適合于與哺乳動物(特別是人)的組織接觸，沒有過度的毒性、刺激、過 敏反應(yīng)和其它疑難并發(fā)癥，與合理的益處/風(fēng)險比相當(dāng)。本文所用的術(shù)語“速釋”表示在口服攝入后的相對短時間、例如1小時、40分鐘、30 分鐘或20分鐘內(nèi)快速釋放大多數(shù)治療化合物、例如大于約50%、約60%、約70%、約80% 或約90%。對于速釋，特別有用的條件是在口服攝入后30分鐘內(nèi)釋放至少或等于約80% 的治療化合物。對于特別的治療化合物，特別的速釋條件是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所認(rèn)知的 或熟知的。本文所用的術(shù)語“修飾釋放”表示口服攝入后歷經(jīng)治療化合物含量的相對延長的 周期逐漸但連續(xù)或持續(xù)釋放。該釋放將持續(xù)一段時間并且可能持續(xù)至并且在藥物組合物到 達(dá)腸后。持續(xù)釋放還可以表示延遲釋放，其中當(dāng)藥物組合物到達(dá)胃時，治療化合物的釋放不 是立即開始，而是延遲一段時間，例如直至當(dāng)藥物組合物到達(dá)腸，當(dāng)升高的PH用于觸發(fā)治 療化合物從藥物組合物中釋放的時候。本發(fā)明的藥物組合物可以通過W0 03/004009 (Geneva)中公開的容器方法或者通 過TO 06/122021 (Novartis)中描述的熔融擠壓機(jī)來制備的，將二者的全部內(nèi)容并入本文
作為參考。通常，擠壓機(jī)包括固定圓筒內(nèi)的旋轉(zhuǎn)螺桿和位于圓筒一端的任選沖。沿著螺桿全 長，通過圓筒內(nèi)螺桿的旋轉(zhuǎn)而獲得原料(例如治療化合物、釋放阻滯物質(zhì)和任何其它所需 的賦形劑)的分配捏合。在概念上，擠壓機(jī)可以分成至少三個部分進(jìn)料部分；加熱部分和 計(jì)量部分。在進(jìn)料部分中，將原料例如從儲料漏斗中填充至擠壓機(jī)中。在加熱部分中，將原 料加熱至小于可壓性差的治療化合物的熔融溫度。加熱部分之后是計(jì)量部分，其中將混合 的原料通過任選的沖擠壓出特別的形狀，例如顆粒狀或條狀。本發(fā)明中特別有用的擠壓機(jī) 類型是單_、雙-和多-螺桿擠壓機(jī)，任選配置捏合槳。一旦獲得顆粒，通過加入其它常規(guī)賦形劑(其構(gòu)成藥物組合物的外相)可以將顆 粒配制成口服形式，例如固體口服劑型，例如片劑、丸劑、錠劑、膠囊形片劑、膠囊劑或小藥 囊。藥物組合物的外相還可以包含其它治療化合物。此類固體口服劑型，例如是單位口服 劑型。此類賦形劑的實(shí)例包括但不限于釋放阻滯劑、增塑劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、填充劑和稀釋劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以根據(jù)固體口服劑型特別需要的性質(zhì) 通過常規(guī)試驗(yàn)并且無任何過度負(fù)擔(dān)地選擇一種或多種上述賦形劑。所用的每種賦形劑的量 可以在本領(lǐng)域常規(guī)范圍內(nèi)變化。下列參考(將其并入本文作為參考)公開了用于配制口服 劑型的技術(shù)和賦形劑。參見TheHandbook of Pharmaceutical Excipients (藥物賦形劑 手冊)，第四版，Rowe 等人編輯，American Pharmaceuticals Association (美國藥學(xué)會) (2003)；和Remington :the Science and Practice of Pharmacy(藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐)，第20 版，Gennaro 編輯，Lippincott Williams & Wilkins (2003)。本發(fā)明的一個方面涉及制備纈沙坦的IR藥物制劑的方法，該方法包括將纈沙坦 或其可藥用鹽與稀釋劑混合，以形成預(yù)混合物；將蠟在預(yù)熱的夾套容器中熔化；將預(yù)混合 物加入至包含熔化的蠟的夾套容器中，以獲得均勻顆粒；通過從夾套容器中取出顆粒將其 冷卻；篩分冷卻的顆粒；將潤滑劑混合至冷卻的顆粒中并且壓制成固體口服劑型，例如片 劑。在一個特別的方面中，將崩解劑加入至預(yù)混合物中。纈沙坦的存在范圍可以是從約5至約90%的藥物發(fā)明、優(yōu)選從約5至約55%、更 優(yōu)選從約5至約45%并且最優(yōu)選從約10至約45%。適用于上述IR制劑的蠟類的實(shí)例包括但不限于山崳酸、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸 棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、蜂蠟和鯨蠟。烴類的實(shí)例包括但不限于微晶蠟 和石蠟。脂肪醇(即具有約14至約31個碳原子的更高分子量非揮發(fā)性醇)的實(shí)例包括但不 限于鯨賭醇，例如 Croda Corp. (Edison, NJ)的 CR0DAC0L C-70 ；硬脂醇，例如 Croda Corp. 的CR0DAC0L S-95 ；月桂醇；和肉豆蔻醇。脂肪酸(其可以具有約10至約22個碳原子)的 實(shí)例包括但不限于硬脂酸，例如Crompton Corp. (Middlebury, CT)的HYSTRENE 5016 ；癸 酸；棕櫚酸；月桂酸；和肉豆蔻酸。優(yōu)選鯨蠟醇和硬脂醇。蠟類可以以占組合物重量的約5% 至約75 %的量存在、優(yōu)選約5 %至約50 %并且甚至更優(yōu)選占組合物重量的約10 %至約35 % 并且最優(yōu)選占組合物重量的約20至約35%?？梢詰?yīng)用的稀釋劑包括但不限于微晶纖維素(MCC)、乳糖、甘露醇、磷酸鈣或任何 可藥用的。所做的選擇是基于(例如IR或MR)所需的溶出特性。稀釋劑可以以占組合物 重量的約5%至約75%的量存在、優(yōu)選占組合物重量的約10%至約60%。崩解劑可以是顆粒外的或顆粒內(nèi)的或兩者?？伤幱帽澜鈩┑膶?shí)例包括但不限于淀 粉；粘土 ；纖維素，例如MCC ；藻酸鹽；樹膠；交聯(lián)聚合物，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián) 聚維酮，例如 International Specialty Products (Wayne, NJ)的 P0LYPLASD0NE XL ；交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，例如FMC的AC-DI-S0L ；和交聯(lián)羧甲基纖維素鈣； 大豆多糖；和瓜爾膠。崩解劑可以以占組合物重量的約0%至約20%的量存在、優(yōu)選占組合 物重量的約0. 至約20%?？梢詰?yīng)用的助流劑包括但不限于滑石粉或膠體二氧化硅。助流劑可以以占組合物 重量的約0. 至約5%的量存在、優(yōu)選助流劑以占組合物重量的約0. 至約3%的量存在。潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉和硬脂酰醇富馬酸鈉。潤滑劑 可以以占組合物重量的約0. 至約5%的量存在、優(yōu)選占組合物重量的約0. 至約3% 的量存在。對于MR片劑，優(yōu)選的疏水組分是天然或合成來源的蠟類，例如蜂蠟、巴西棕櫚蠟、鯨蠟醇和硬脂醇。任選的是，其它釋放控制劑、例如纖維素(HPMC、EC或HPC)，但不限制于 纖維素，可以與蠟類組合。本發(fā)明的IR制劑包含約5%至約55%的纈沙坦或其可藥用鹽、優(yōu)選約5%至約約 35 %并且甚至更優(yōu)選約10 %至約45 % ；約20 %至約35 %的蠟；約25 %至約75 %的稀釋劑、 優(yōu)選約10至約60% ；約0%至約20%的崩解劑、優(yōu)選約.至約20%并且甚至更優(yōu)選約 5%至約20% ；約0%至約5%的助流劑、優(yōu)選約0. 至約3% ；以及約.至約5%的潤 滑劑、優(yōu)選約.1至約3%。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備包含纈沙坦或其可藥用鹽的MR藥物組合 物的方法，該方法包括(a)通過將纈沙坦或其可藥用鹽、親水易蝕組分和疏水組分作為整 體或單相同質(zhì)體系組合制備混合物；和(b)將混合物壓制成固體口服劑型，例如片劑。MR形 式不含迅速膨脹或崩解的試劑。該混合物可以任選包含其它可藥用賦形劑，并且該混合物在壓制成片劑之前可以 任選進(jìn)行潤滑。本發(fā)明的親水易蝕組分是可藥用賦形劑，其是喜水可溶/可膠凝劑。這些組分具 有如下性質(zhì)，例如能夠歷經(jīng)一段時間吸收外部液體并且溶解/侵蝕。典型的親水易蝕組 分包括羥丙基甲基纖維素；可溶性填充劑，例如乳糖；片劑崩解劑，例如交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉；粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮；樹膠，例如瓜爾膠和黃原膠。水溶性和/或可溶脹的親水聚合物的實(shí)例包括分子量大于400 (MW > 400)的固 體聚乙二醇、纖維素類(羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙 基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、羧聚乙烯、樹膠類 (阿拉伯膠、瓜爾膠、黃蓍膠和黃原膠)、聚氧化乙烯等。優(yōu)選高分子量纖維素衍生物作為親 水易蝕組分。疏水組分是可藥用賦形劑，其是水不溶的，并且歷經(jīng)一段時間不溶于水。典型的 疏水組分包括乙基纖維素、甲基丙烯酸聚合物和共聚物例如Rohm和Haas的EUDRAGIT NE 30D、脂肪酸及其酯類例如硬脂酸、山崳酸、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、山崳酸 甘油酯以及其它蠟類例如巴西棕櫚蠟。還包括高分子量脂肪醇類，例如鯨蠟醇等。優(yōu)選鯨 蠟醇和硬脂醇作為疏水組分。纈沙坦的存在范圍可以是從約0. 1至約99%的藥物發(fā)明、優(yōu)選從約5至約55%、 更優(yōu)選從約5至約45%并且最優(yōu)選從約10至約45%。親水易蝕組分典型地表示占制劑重量的約10%至約90%。優(yōu)選的是，親水易蝕組 分在制劑中的存在量為約30%至約70%重量。疏水組分典型地表示占制劑重量的約1 %至約30 %。優(yōu)選的是，疏水組分在制劑 中的存在量為約15%至約25%重量。典型的是，親水易蝕組分與疏水組分的比例范圍為約9 1至1 1。優(yōu)選的比例 范圍為約2 1至3 1。優(yōu)選的制劑包含約40%至約60%重量的纈沙坦，并且包含比例為約2 1至3 1 的親水易蝕組分和疏水組分。將纈沙坦、親水易蝕組分和疏水組分通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)混合。典型的是，將組分加入至 標(biāo)準(zhǔn)混合裝置中并且混合。通常將在室溫下為固體的疏水組分(例如蠟類)在混合操作前
7和/或過程中液化。在另一個實(shí)施方案中，將纈沙坦和親水易蝕組分通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)預(yù)混合，然后與疏 水組分組合。將預(yù)混合的組分與疏水組分通過多種技術(shù)組合，例如將疏水組分加入至包含 預(yù)混合的組分的混合裝置中。當(dāng)疏水組分是乙基纖維素或聚甲基丙烯酸聚合物或共聚物時 還可以應(yīng)用流化床技術(shù)并且該技術(shù)是特別適合的。通過將纈沙坦、親水易蝕組分和疏水組分組合產(chǎn)生的混合物典型的是整體或單相 同質(zhì)自由流動的粉末。在配制片劑時，通常典型地將自由流動的粉末混合物研磨或篩分，以 控制混合物的粒徑并且除去大的團(tuán)聚物。如果需要，可以將混合物在壓制成片劑前任選進(jìn)行潤滑。典型的潤滑劑包括硬脂酸鎂和硬脂酸。但是，疏水組分的存在通常使得無需另外 的潤滑。另外的潤滑劑通常占片劑制劑重量的0%至約6%。除了可壓性差的藥物、親水易蝕組分、疏水組分和任選的潤滑劑之外，本發(fā)明的制 劑可以包含另外的藥物賦形劑，例如調(diào)味劑、粘合劑和/或填充劑。本方法優(yōu)選在基本上無水的條件下進(jìn)行。纈沙坦的釋放速率是通過親水易蝕試劑和疏水試劑來控制的。因此，速釋制劑典 型地包含比例為約1 9至2 8的親水易蝕組分和疏水組分。增加親水易蝕組分的量將 延長纈沙坦的釋放速率。因此，持續(xù)釋放劑型典型地包含比例為約3 1至2 1的親水 易蝕組分和疏水組分。根據(jù)本發(fā)明制備的片劑在磷酸鹽緩沖液(pH 6. 8)、USP裝置II中獲得的溶出分布 如下時間(小時) ％溶出110-50430-80740-100本發(fā)明可應(yīng)用于舌下錠劑、含片、口服錠劑、栓劑和壓制片劑，后者旨在以單位劑 型吞服，并且根據(jù)開處的方案，在攝入后其在腸道內(nèi)緩慢且規(guī)律釋放固定百分?jǐn)?shù)的纈沙坦。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，親水易蝕組分是羥丙基甲基纖維素，并且疏水組分是 硬脂醇，其中親水試劑和疏水試劑的比例為約3 1至約2 1。最優(yōu)選的是，片劑包含約25-75%重量的纈沙坦、親水易蝕組分(其是羥丙基甲 基纖維素)和疏水組分(其是硬脂醇)，并且親水易蝕組分與疏水組分的重量比例范圍為 3 1 至約 2:1。在一個實(shí)施方案中，片劑可以包含約40至約60%重量的纈沙坦。通過給需要該治療的個體施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物，本發(fā)明的藥物 組合物可以用于治療高血壓、充血性心力衰竭、絞痛、心肌梗塞、動脈硬化、糖尿病腎病、糖 尿病性心肌病、腎功能不全、外周血管病、中風(fēng)、左心室肥大、認(rèn)知功能障礙、頭痛或慢性心 力衰竭。以下實(shí)施例用于說明，而不用于限制本文描述的本發(fā)明的范圍。實(shí)施例僅用于建 議實(shí)施本發(fā)明的方法。實(shí)施例1
8
項(xiàng)目號成分%mg/單位每批的量
1纈沙坦48. 5450055kg
2羥丙基甲基纖維素31. 0632039. 05kg
3硬脂醇19. 4120018. 15kg
4硬脂酸鎂0. 97101. 1kg
合計(jì)1001030113. 3kg 首先將纈沙坦應(yīng)用安裝有0. 050”蹄的Fit-mill以中等速度脫去團(tuán)塊。將脫去團(tuán) 塊的纈沙坦和羥丙基甲基纖維素(Methocel K100M Premium CR, Dow Chemical Company, MI)在340Qt. AMF Planetary Mixer中混合，并且混合10分鐘，以形成預(yù)混合物。將預(yù)混合 物轉(zhuǎn)移至圓筒中。在340Qt.AMF Planetary Mixer的預(yù)加熱的夾套碗中加入硬脂醇并且使 之熔化，在不小于65°C的夾套溫度下形成澄清液體。在熔化的蠟中加入預(yù)混合物并且混合 直至獲得均勻的顆粒，同時在不小于65°C的夾套溫度下加熱。將顆粒轉(zhuǎn)移至墊有Kraft紙 的托盤中并且冷卻至溫度為25°C-30°C。將冷卻的顆粒應(yīng)用低能量篩分/研磨裝置(例如 安裝有1. 5mm篩的Glatt Quick篩)篩分。潤滑是應(yīng)用硬脂酸鎂在30cu. ft. Gemco Blender 中進(jìn)行的。將獲得的最終混合物應(yīng)用Manesty Unipress Diamond、應(yīng)用改進(jìn)的橢圓形工具 壓制成片劑。獲得的片劑的硬度為10-18S⑶。在磷酸鹽緩沖液(PH 6. 8)、USP裝置II中獲得的 §出分布(平均值，n = 6)如下
時間(小時) ％溶出
131. 7
464. 2
780. 1
實(shí)施例2
項(xiàng)目號成分 %mg/單位每批的量
1含有0.5%硬脂酸鎂的纈沙坦 48.8502. 540. 0kg
2羥丙基甲基纖維素 28.829723. 76kg
3硬脂醇 21.422017. 6kg
4膠體二氧化硅 0. 330. 24kg
5硬脂酸鎂 0. 77. 50. 6kg
合計(jì)100103082. 4kg
將含有0. 5%硬脂酸鎂的纈沙坦與羥丙基甲基纖維素(MethocelK100M Premium
CR,Dow Chemical Company,MI)在 PMA 300Fielder High Shear 中混合，以形成預(yù)混合物。 將預(yù)混合物轉(zhuǎn)移至圓筒中。在340Qt. AMFPlanetary Mixer的預(yù)加熱的夾套碗中加入硬脂 醇并且使之熔化，在不小于65°C的夾套溫度下形成澄清液體。在熔化的蠟中加入預(yù)混合物 并且混合直至獲得均勻顆粒，同時在不小于65°C的夾套溫度下加熱。將顆粒轉(zhuǎn)移至墊有 Kraft紙的托盤中并且冷卻至溫度為25°C -30°C。將冷卻的顆粒應(yīng)用低能量篩分/研磨裝 置(例如安裝有93篩的Quadro Co-Mill)篩分。預(yù)潤滑和潤滑是分別應(yīng)用膠體二氧化硅 和硬脂酸鎂在Patterson-Kelley Blender中進(jìn)行的。將獲得的最終混合物應(yīng)用Manesty Unipress Diamond、應(yīng)用改進(jìn)的橢圓形工具壓制成片劑。獲得的片劑的硬度為10-18SCU。項(xiàng)目號成分%mg/1纈沙坦71. 45002羥丙基甲基纖維素10. 6743硬脂醇17. 01194膠體二氧化硅0. 21. 45硬脂酸鎂0. 85. 6合計(jì)100700
片劑的溶出分布與 Glucophagee XR 500mg(Bristol-Myers Squibb, NJ)的匹配。在磷酸鹽緩沖液(pH 6. 8)、USP裝置II中獲得的溶出分布(平均值，n = 6)如 下時間(小時)％溶出131. 5463. 5780. 9實(shí)施例3 (速釋制劑)項(xiàng)目號 成分%mg/單位將纈沙坦與羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat606，Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.， Japan)在500mL玻璃燒杯中、在不銹鋼鏟的幫助下混合。將硬脂醇在玻璃燒杯中熔化。在 熔化的蠟中加入預(yù)混合物并且混合直至獲得均勻顆粒，同時在不小于65°C的溫度下加熱。 將顆粒轉(zhuǎn)移至Kraft紙上并且冷卻至溫度為25 V -30°C。將冷卻的顆粒應(yīng)用#20篩篩分。 預(yù)潤滑和潤滑是分別應(yīng)用膠體二氧化硅和硬脂酸鎂在玻璃燒杯中應(yīng)用不銹鋼鏟進(jìn)行的。將 獲得的最終混合物應(yīng)用Carver液壓機(jī)壓制成片劑。獲得的片劑的硬度為8SCU。
下時間(分鐘)％溶出1543. 93076. 14597. 160100.2實(shí)施例4 (速釋制劑)項(xiàng)目號 成分g/單位1纈沙坦50.0 5002微晶纖維素 32.0 3203硬脂醇17.0 1704膠體二氧化硅 0.225硬脂酸鎂0.8 8
合計(jì)1001000
在磷酸鹽緩沖液(PH 6. 8)、USP裝置II中獲得的溶出分布(平均值，n = 3)如
將纈沙坦與微晶纖維素在500mL玻璃燒杯中、在不銹鋼鏟的幫助下混合。將硬脂 醇在玻璃燒杯中熔化。在熔化的蠟中加入預(yù)混合物并且混合直至獲得均勻顆粒，同時在不 小于65°C的溫度下加熱。將顆粒轉(zhuǎn)移至Kraft紙上并且冷卻至溫度為25°C -30°C。將冷卻的顆粒應(yīng)用20號篩篩分。預(yù)潤滑和潤滑是分別應(yīng)用膠體二氧化硅和硬脂酸鎂在玻璃燒杯 中應(yīng)用不銹鋼鏟進(jìn)行的。將獲得的最終混合物應(yīng)用Carver液壓機(jī)壓制成片劑。獲得的片 劑的硬度為8S⑶。在磷酸鹽緩沖液(pH 6. 8)、USP裝置II中獲得的溶出分布(平均值，n = 3)如 下時間(分鐘)％溶出575. 615100.4應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)本發(fā)明結(jié)合其詳細(xì)描述被描述時，以上描述旨在說明，而不限制 本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍是通過下列權(quán)利要求的范圍定義的。其它方面、優(yōu)點(diǎn)和修飾在 權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
1權(quán)利要求
制備纈沙坦的MR藥物制劑的方法，該方法包括以下步驟(a)通過將纈沙坦、疏水組分和任選親水組分組合制備混合物；和(b)將混合物壓制成固體口服劑型片劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中固體口服劑型是片劑。
3.權(quán)利要求1的方法，該方法進(jìn)一步包括在將混合物壓制成片劑前將任選的潤滑劑與 混合物混合。權(quán)利要求1的方法，該方法進(jìn)一步包括在將混合物壓制成片劑前將任選的可藥用賦形 劑與混合物混合。
4.權(quán)利要求1的方法，其中該方法是在基本上無水的條件下進(jìn)行的。
5.權(quán)利要求1的方法，其中親水易蝕組分選自羥丙基甲基纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、瓜爾膠和黃原膠、聚乙二醇(MW > 400)、纖維素、羥甲基纖維素、 羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、 甲基纖維素、羧聚乙烯、阿拉伯膠、黃蓍膠和聚氧化乙烯。
6.權(quán)利要求7的方法，其中親水易蝕組分是羥丙基甲基纖維素。
7.權(quán)利要求1的方法，其中疏水組分選自乙基纖維素、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、月旨 肪酸及其酯類、蠟類和高分子量脂肪醇類。
8.權(quán)利要求1的方法，其中疏水組分選自Rohm和Haas的EUDRAGITNE 30D、硬脂酸、 山崳酸、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯、巴西棕櫚蠟和鯨蠟醇。
9.權(quán)利要求8的方法，其中疏水組分選自鯨蠟醇和硬脂醇。
10.權(quán)利要求1的方法，其中纈沙坦占制劑重量的約0.至約99%。
11.權(quán)利要求1的方法，其中親水易蝕組分占制劑重量的約10%至約90%。
12.權(quán)利要求1的方法，其中疏水組分占制劑重量的約10%至約30%。
13.權(quán)利要求1的方法，其中親水易蝕組分與疏水組分的比例為9 1至1 1。
14.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)的混合物包含約5%至約55%重量的纈沙坦，并 且親水易蝕組分與疏水組分的比例為2 1至3 1。
15.權(quán)利要求2的方法，其中潤滑劑占混合物重量的約0%至約6%。
16.制備纈沙坦的速釋藥物制劑的方法，該方法包括以下步驟(a)將纈沙坦與稀釋劑 混合以形成預(yù)混合物；(b)將蠟在預(yù)熱的夾套容器中熔化并且將預(yù)混合物加入至容器中， 獲得均勻顆粒；(c)冷卻顆粒；和(d)將混合物壓制成固體口服劑型。
17.權(quán)利要求16的方法，其中固體口服劑型是片劑。
18.權(quán)利要求16的方法，包含約5至約55%重量的纈沙坦。
19.權(quán)利要求16的方法，包含約40至約55%重量的纈沙坦。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的方法制備的藥物片劑。
21.藥物片劑，該藥物片劑包含5%至約90%重量的纈沙坦；約5%至約75%重量的稀 釋劑；和約5%至約75%的蠟。
22.權(quán)利要求16的方法，其中稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇和磷酸鈣。
23.權(quán)利要求16的方法，其中蠟選自山崳酸、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、 山崳酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、蜂蠟和鯨蠟。烴類的實(shí)例包括但不限于微晶蠟和石蠟。脂肪 醇、即具有約14至約31個碳原子的高分子量非揮發(fā)性醇的實(shí)例包括但不限于鯨蠟醇，例如 Croda Corp. (Edison,NJ)的CR0DAC0L C-70 ；硬脂醇，例如Croda Corp.的CR0DAC0L S-95 ；月桂醇；和肉豆蔻醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備包含纈沙坦的速釋和持續(xù)釋放的藥物制劑的熔融制粒方法。
文檔編號A61K9/22GK101951902SQ200980106173
公開日2011年1月19日 申請日期2009年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月28日
發(fā)明者A·塔亞爾達(dá), A·馬塔魯, R·F·瓦格納 申請人:諾瓦提斯公司