專(zhuān)利名稱(chēng)：2-氨基喹啉類(lèi)化合物的制作方法
2-氨基喹啉類(lèi)化合物本發(fā)明涉及作為5-HT5A受體拮抗劑的2-氨基喹啉衍生物、它們的制備、含有它們 的藥物組合物和它們作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化合物可用于預(yù)防和/或治療抑郁、 焦慮癥、精神分裂癥、驚恐病、恐曠癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、疼痛、記憶障 礙、癡呆、進(jìn)食行為紊亂、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用的戒斷、運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森病、精 神疾病或胃腸疾病。具體來(lái)講，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，
權(quán)利要求
通式(I)化合物或其可藥用鹽其中A為 CH2 或 O ，R1為氫或烷基，R2為氫，雜環(huán)烷基， (CH2)a Ra，其中Ra為氫、烷氧基、羥基、氰基或NRiRii，其中Ri和Rii彼此獨(dú)立為氫、烷基或C(O)O 烷基，烯丙基， C(NH) S Rb，其中Rb為烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氰基烷基或鏈烯基， C(NRc)NRdRe，其中Rc、Rd和Re彼此獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，或其中Rd和Re與它們所結(jié)合的氮一起形成雜環(huán)烷基， C(O)Rf，其中Rf為烷基、 (CH2)b 環(huán)烷基、 (CH2)b O烷基、 (CH2)b 雜環(huán)烷基、 O 雜環(huán)烷基、 (CH2)b NRiiiRiv，其中Riii和Riv彼此獨(dú)立為氫、烷基、 C(O)O烷基、 (CH2)b 環(huán)烷基、 (CH2)a O烷基、雙環(huán)環(huán)烷基、雙環(huán)環(huán)烯基、 (CH2)b 雜環(huán)烷基、 (CH2)a O 雜環(huán)烷基、 (CH2)a NR’R”，其中R’和R”彼此獨(dú)立為氫、烷基或環(huán)烷基， C(S)NRvRvi，其中Rv和Rvi彼此獨(dú)立為H、烷基或環(huán)烷基， S(O)2NRviiRviii，其中Rvii和Rviii彼此獨(dú)立為H、烷基、 C(O)O烷基、亞烷基 O烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基， S(O)2 雜環(huán)烷基，R1與R2一起形成5 或6 元雜環(huán)烷基，R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氰基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、 O 亞烷基 O 烷基、羥基、氧代、氰基、硝基或NRixRx，其中Rix和Rx彼此獨(dú)立為H或烷基，a為1 6，b為0 6，n為1或2，并且其中雜環(huán)烷基為未取代的或者被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代烷基、羥基、羥基烷基、芐基、氧代、 C(O)O烷基、環(huán)烷基、亞烷基 O 烷基、 C(O)鹵代烷基、氰基烷基、亞烷基 S(O)2 烷基、 亞烷基 C(O)N(烷基)2、鹵素、鹵代烷基或烷氧基；并且其中環(huán)烷基為未取代的或者被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代烷基、羥基、羥基烷基、苯基、氧代、氰基烷基、 亞烷基 C(O)N(烷基)2、羥基烷基、鹵代烷基、鹵素或烷氧基。FPA00001207961600011.tif
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為氫。
3.權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R2為 氫，5-或6-元雜環(huán)烷基，-(CH2)a-Ra,其中Ra為氫、烷氧基、羥基、氰基或NRiRii,其中Ri和Rii彼此獨(dú)立為氫、烷基 或C(0)0-烷基， 烯丙基，-C(NH)-S-Rb,其中Rb為烷基、環(huán)烷基、商代烷基、羥基烷基、氰基烷基或鏈烯基， -C(NIT)NRdRe,其中IT、Rd和Re彼此獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、5-或6-元雜環(huán)烷基，或其 中Rd和Re與它們結(jié)合的氮一起形成5-或6-元雜環(huán)烷基， -C(O)Rf，其中 Rf 為焼基，-(CH2)b-環(huán)烷基， -(CH2)b-O 烷基，-(CH2)b-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基為5-或6-元單環(huán)或7_、8_或9-元雙環(huán)， -0-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基為5-或6-元單環(huán)、10-或11-元螺環(huán)雜環(huán)烷基， -(CH2)b-NRiiiRiv，其中 Riii 和 Riv 彼此獨(dú)立為 氫，焼基，-C (0)0 烷基， -(CH2)b-環(huán)烷基， -(CH2)a-O 烷基，-(CH2)a-NR' R”，其中R’和R”彼此獨(dú)立為氫、烷基或環(huán)烷基， 7-或8-元雙環(huán)環(huán)烷基或環(huán)烯基，-(CH2)b-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基為5-或6-元單環(huán)或7_、8_或9-元雙環(huán)， -(CH2) a-0-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基為5-或6-元單環(huán)， -C⑶NRvRvi,其中Rv和Rvi彼此獨(dú)立為H、烷基或環(huán)烷基，-S (O)2NRviiRvm，其中Rvii和Rviii彼此獨(dú)立為H、烷基、-C(O)O烷基、亞烷基-0烷基、環(huán) 烷基或5-或6-元雜環(huán)烷基，-S (0) 2-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基為5-或6-元單環(huán)或7-、8_或9-元雙環(huán)， -S (O)2-螺環(huán)雜烷基，其中所述螺環(huán)雜烷基為10-或11-元； a為1-6，優(yōu)選1-4， b為0-6，優(yōu)選0-4，并且其中雜環(huán)烷基為未取代的或者被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代烷基、羥基、羥基 烷基、芐基、氧代、-C(O)O烷基、環(huán)烷基、亞烷基-0-烷基、-C(O)商代烷基、氰基烷基、亞烷 基-S (0) 2_烷基、-亞烷基-C (0) N (烷基)2、鹵素、鹵代烷基或烷氧基；并且其中環(huán)烷基為未取代的或者被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代烷基、羥基、羥基烷 基、苯基、氧代、氰基烷基、-亞烷基-C (O)N(烷基)2、羥基烷基、鹵代烷基、鹵素或烷氧基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式I化合物，其中R3> R4> R5和R6獨(dú)立選自H、鹵素、烷基、鹵代烷氧基或-0-亞烷基-0-烷基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式I化合物，其中所述化合物選自 1-[2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-異丙基-脲， 1-環(huán)己基-3-[2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1-[2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-甲基-脲， 1-叔_ 丁基-3- [2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， [2-((R)_茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲，rac-Ι-異丙基-3- [2- (7-甲氧基-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉_6_基]-脲， (-)-1-異丙基-3- [2- (7-甲氧基-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， rac-Ι-異丙基-3-[2- (8-甲氧基_1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-喹啉_6_基]-脲， 1-[2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (2-甲氧基-乙基)_脲， 1- (2- 二甲基氨基-乙基)-3- [2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1- [2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-脲， 1-[2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (1-甲基-哌啶-4-基)-脲， 1-環(huán)丙基-3-[2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1-環(huán)丙基甲基-3- [2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基-3-[2-((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1-[2_(環(huán)丙基-甲基-氨基)_乙基]-3-[2-((R)_茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， rac-l-[2-(2,3- 二氫-苯并呋喃_3_基氨基)-喹啉-6-基]-3_(1_甲基-哌 啶-4-基)_脲，1-[2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-哌啶-4-基-脲， rac-1-[2- (7-甲氧基-茚滿(mǎn)基氨基)-喹啉-6-基]-3- (1-甲基-哌啶_4_基)-脲， 1- (1-環(huán)丙基_哌啶-4-基)-3- [2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1-[2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (1-異丙基-哌啶-4-基)-脲， l-[2-((R)_茚滿(mǎn)-1-基氨基)_喹啉-6-基]-3-[1-(2_甲氧基-乙基)_哌 啶-4-基]-脲，rac-1-(1-異丙基-哌啶-4-基)-3_[2-(7_甲氧基-茚滿(mǎn)基氨基)_喹 啉-6-基]-脲，rac-1- [1- (2-甲氧基-乙基)_哌啶_4_基]-3- [2- (7-甲氧基-茚滿(mǎn)基氨基)-喹 啉-6-基]-脲，rac-l-[l-(2-氟-乙基)-哌啶_4_基]_3-[2-(7_甲氧基-茚滿(mǎn)-1-基氨基)_喹 啉-6-基]-脲，rac-1-[2-(7-甲氧基-茚滿(mǎn)基氨基)_喹啉_6_基]_3-[1_(3，3，3-三氟-丙 基)-哌啶-4-基]-脲，l-[2-((R)_茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-[l-(2-甲基硫烷基-乙基)-哌 啶-4-基]-脲，rac-1-[2- (7-甲氧基-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (9-甲基-9-氮雜-雙環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基)-脲，rac-1-[2-(7-甲氧基-茚滿(mǎn)基氨基)-喹啉_6_基]-3_[1_(2-甲基硫烷基-乙 基)-哌啶-4-基]-脲，rac-l-[2-(7-甲氧基-茚滿(mǎn)-1-基氨基)_喹啉_6_基]-3-[1-(3，3，3-三氟-丙酰 基)-哌啶-4-基]-脲，rac-l-(l-環(huán)丙基-哌啶-4-基)-3_[2-(7_甲氧基-茚滿(mǎn)基氨基)_喹 啉-6-基]-脲，rac-1-α-環(huán)丙基-哌啶-4-基)-3-[2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘基氨 基)-喹啉-6-基]-脲，rac-1-[2- (8-甲氧基_1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (1-甲基-哌 啶-4-基)_脲，rac-l-[l-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-3-[2-(8_ 甲氧基 _1，2，3，4_ 四 氫-萘-1-基氨基)“喹啉-6-基]-脲，rac-1-[1- (2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-3-[2- (8-甲氧基 _1，2，3，4-四氫-萘-1-基 氨基)-喹啉-6-基]-脲，l-[2-((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)_喹啉-6-基]-3-[1-(3，3，3_三氟-丙基)_哌 啶-4-基]-脲，N' - {2-[(IR)-2，3-二氫-IH-茚-1-基氨基]喹啉_6_基}-N，N-二甲基磺酰胺， rac-N' -{2-[(7-甲氧基-2，3-二氫-IH-茚-1-基)氨基]喹啉-6-基}-N，N-二甲 基磺酰胺，N-{2-[(lR)-2，3-二氫-IH-茚-1-基氨基]喹啉-6-基}磺酰胺鹽酸鹽， 吡咯烷-1-磺酸[2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-酰胺， 3，3- 二氟-吡咯烷-1-磺酸[2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-酰胺， (2-甲氧基-乙基)-甲基-磺酸[2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)喹啉-6-基]-酰胺， 嗎啉-4-磺酸[2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-酰胺， 硫代嗎啉-4-磺酸[2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-酰胺， 1，4_ 二氧雜-8-氮雜-螺[4. 5]癸-8-磺酸[2-((R)_茚滿(mǎn)基氨基)_喹 啉-6-基]-酰胺，N-環(huán)丙基-N' -{2-[(IR)-2，3-二氫-IH-茚-1-基氨基]喹啉-6-基}-N-甲基磺酰胺，(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷_(kāi)5_磺酸[2-((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹 啉-6-基]-酰胺，(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷_(kāi)5_磺酸[2_(8_甲氧基_1，2，3，4_四 氫-萘-1-基氨基)“喹啉-6-基]-酰胺，rac-1-異丙基-3- [2- (7-甲氧基-4-甲基-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉_6_基]-脲， 1- [1- (2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-3- [2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， 1-((3-外)-8-環(huán)丙基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-3-[2-((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨 基)-喹啉-6-基]-脲，l-[2-((R)_茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-((3-外)-8_甲基_8_氮雜-雙環(huán) [3. 2. 1]辛-3-基)-脲，rac-1-[2- (5-氟-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-異丙基-脲，1-((3-外)-9-環(huán)丙基-9-氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)-3- [2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲，rac-1-[2- (5-氟-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (1-異丙基-哌啶_4_基)-脲， rac-Ι-異丙基-3- [2- (7-甲氧基-5-甲基-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉_6_基]-脲， rac-1-[2-(7-甲氧基-5-甲基-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉_6_基]-3-(1-甲基-哌 啶-4-基)_脲，1- (1-氰基甲基-哌啶-4-基)-3-[2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲，1-[2-((R)_茚滿(mǎn)-1-基氨基)_喹啉-6-基]-3-[1-(2_甲磺?；?乙基)_哌 啶-4-基]-脲，2-(4- {3- [2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲基}-哌啶-1-基)-N, N- 二 甲基-乙酰胺，1-[1-(2_羥基-乙基)-哌啶-4-基]-3-[2-((R)_茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-脲， [2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-氨基甲酸異丙基酯， rac-N- [2- (7-甲氧基-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-2- (4-甲基-哌嗪基)-乙 酰胺，rac-環(huán)丙烷甲酸[2- (7-甲氧基-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉_6_基]-酰胺， rac-環(huán)丙烷甲酸[2-(5-氟-茚滿(mǎn)-1-基氨基)_喹啉_6_基]-酰胺， rac-1-[2- (7-氟-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3-異丙基-脲， (1S，4S) -2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-5-磺酸[2- (7-甲氧基-茚滿(mǎn)-1-基 氨基)-喹啉-6-基]-酰胺，[2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-硫脲，rac-1-[2- (6-氟-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (1-異丙基-哌啶_4_基)-脲， rac-1-[2- (7-氟-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- (1-異丙基-哌啶_4_基)-脲， rac-環(huán)丙烷甲酸[2-(7-氟-茚滿(mǎn)-1-基氨基)_喹啉_6_基]-酰胺， N-[2-((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-N'，N" -二異丙基-胍， 1- [2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- ((3-外)-9-異丙基-9-氮雜-雙環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基)-脲，1- [2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- ((3-外)-8-異丙基-8-氮雜-雙環(huán) [3. 2. 1]辛-3-基)-脲，rac-N2- (7-甲氧基-茚滿(mǎn)-1-基)-喹啉_2，6- 二胺，rac-1-(1-異丙基-哌啶-4-基)-3_[2-(7_甲氧基-茚滿(mǎn)基氨基)_喹 啉-6-基]-1-甲基-脲，rac-1-(1-異丙基-哌啶-4-基)-3_[2-(4_甲氧基-2，3- 二氫-苯并呋喃_3_基氨 基)-喹啉-6-基]-脲，rac-1-[2- (4-乙氧基-2，3- 二氫-苯并呋喃_3_基氨基)-喹啉-6-基]-3- (1-異丙 基-哌啶-4-基)-脲，rac-1-((3-外)-8-異丙基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-3- [2- (7-甲氧基-茚 滿(mǎn)-1-基氨基)_喹啉-6-基]-脲，rac-1-((3-外)-8-異丙基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-3- [2- (7-甲氧基-茚 滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-1-甲基-脲，rac-l-[l-(2-羥基-乙基)-哌啶_4_基]-3-[2-(7-甲氧基-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹 啉-6-基]-脲，rac-l-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-哌啶-4-基]-3-[2-(7-甲氧基-茚滿(mǎn)-1-基氨 基)-喹啉-6-基]-1-甲基-脲，ra C-環(huán)丙烷甲酸[2- (4-甲氧基-2，3- 二氫-苯并呋喃_3_基氨基)-喹啉-6-基]-酰胺，rac-1-[2- (5-氟-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-3- [1- (2-羥基-乙基)-哌 啶-4-基]-脲，rac-1- [1- (2-羥基-乙基)-哌啶_4_基]-3- [2- (7-甲氧基-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹 啉-6-基]-1-甲基-脲，或N- [2- ((R)-茚滿(mǎn)-1-基氨基)-喹啉-6-基]-2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺。
6.制備式Ia化合物的方法
7.制備式Ib化合物的方法
8.可根據(jù)權(quán)利要求6或7任一種方法所獲得的式Ia或Ib化合物。
9.作為藥物的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式I化合物。
10.藥用組合物，該藥用組合物包含至少一種權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式I化合物和可 藥用的賦形劑。
11.權(quán)利要求10的藥用組合物，用于預(yù)防或治療下列疾病抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、 恐慌癥、恐曠癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進(jìn)食行為紊 亂、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用的戒斷、運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森病、精神疾病或胃腸疾病。
12.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式(I)化合物，用于預(yù)防或治療下列疾病抑郁、焦慮癥、 精神分裂癥、恐慌癥、恐曠癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、 進(jìn)食行為紊亂、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用的戒斷、運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森病、精神疾病或 胃腸疾病。
13.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式I化合物在生產(chǎn)藥物中的用途。
14.權(quán)利要求13的用途，其中所述藥物用于預(yù)防或治療抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、恐 慌癥、恐曠癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進(jìn)食行為紊亂、 性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用的戒斷、運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森病、精神疾病或胃腸疾病。
15.本文中上面所描述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為5-HT5A受體拮抗劑的2-氨基喹啉衍生物、它們的生產(chǎn)、含有它們的藥用組合物以及它們作為藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P25/00GK101959876SQ200980106274
公開(kāi)日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2009年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月5日
發(fā)明者C·雷默, J·威徹慢, L·斯杜沃德, O·羅切, S·科茨威斯基, T·沃爾特靈 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司