專利名稱：穩(wěn)定的含多西紫杉醇的單液藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的含多西紫杉醇(docetaxel)的注射用單液藥用組合物。 多西紫杉醇是一種已被用作為抗癌藥物的半合成類毒素衍生物。多西紫杉醇的 分子式表示為4-乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20_環(huán)氧-1，7 β，10 β-三羥基-9-氧 代-紫杉-11"烯-13 α -基(2R，3S) _3_叔丁氧基羰基氨基_2_羥基_3_苯丙酸酯
(4-acetoxy-2α -benzoyloxy-5β，20-epoxy-l，7 β ,10 β -trihydroxy-9-oxo-tax-ll_en_ 13 α -yl (2R，3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenyl propionate)，其化
學(xué)結(jié)構(gòu)由下式1示出。多西紫杉醇的實(shí)驗(yàn)式被表示為C43H53NO14,它是白色或發(fā)白色的粉末， 已知多西紫杉醇是高度脂溶性且難溶于水的藥物，其在水中的溶解度為6-7μ g/mL。式 1韓國(guó)注冊(cè)專利No. 136722公開了一種組合物，該組合物適用于注射且基本不含有 乙醇，還含有溶解于表面活性劑中的不溶于水的紫杉烷(taxane)衍生物，所述表面活性劑 選自由聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物所組成的組中。近年來(lái)可從AventiS購(gòu)得多西紫杉醇(商品名為Taxotere )，其技術(shù)基礎(chǔ)基于韓 國(guó)注冊(cè)專利No. 136722。根據(jù)該注冊(cè)專利，為了治療癌癥，必須給予合適量的有效成分，但有 效成分在注射液中的濃度低，所以造成其用量大，這就會(huì)使患者在注射治療中可能面臨過(guò) 敏性休克或酒精中毒的風(fēng)險(xiǎn)。因此，該注冊(cè)專利聲稱需要基本完全除去在制備含多西紫杉 醇的注射組合物的步驟中包含的乙醇。但是，應(yīng)用商購(gòu)的TaxoteiO 需要混合兩種組分(13%的乙醇稀釋溶液和濃縮的 多西紫杉醇溶液)從而制得預(yù)混合溶液?；旌虾蟮娜芤褐卸辔髯仙即嫉臐舛葹?0mg/ml，通 常用帶刻度的注射器吸取合適的量后注入250ml含有0. 9%生理鹽水或5%葡萄糖溶液的 液包(sap bag)或小瓶?jī)?nèi)。當(dāng)需要用的多西紫杉醇的量超過(guò)200mg時(shí)，推薦使用的多西紫 杉醇的最終稀釋濃度不超過(guò)0. 74mg/ml。在Taxotere 給藥時(shí)確實(shí)使用了含乙醇的溶液進(jìn)行注射，但并沒(méi)有關(guān)于在實(shí)際的 臨床實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行大量注射治療時(shí)，由于乙醇含量引起的過(guò)敏性休克或酒精中毒的風(fēng)險(xiǎn)的報(bào) 道。因此，與現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中的描述不同的是，乙醇(作為含多西紫杉醇注射制劑的
背景技術(shù)：
3注射用溶劑)的含量不會(huì)影響注射制劑的安全性。目前商購(gòu)的Taxotere 存在的問(wèn)題是給藥方法十分復(fù)雜，該方法包括首先混合 濃縮藥物與稀釋溶液以制備預(yù)混合溶液，然后用0.9%的生理鹽水將預(yù)混合溶液稀釋，制 得預(yù)混合稀釋液后的4小時(shí)內(nèi)對(duì)得到的預(yù)混合稀釋液進(jìn)行約1小時(shí)的滴注。Taxotere 的另一缺點(diǎn)在于，需要小心地將混合了稀釋溶液的濃縮藥物顛倒45秒，而不進(jìn)行攪拌，這 樣得到的溶液中可能形成氣泡，因此需要將該溶液靜置5分鐘以使氣泡排出。鑒于上述制 得的預(yù)混合溶液僅能在2-8°C或室溫下穩(wěn)定儲(chǔ)存8小時(shí)，因此需要用灌注液(perfusion solution)來(lái)對(duì)預(yù)混合溶液進(jìn)行稀釋。如上文所描述地，直接使用灌注液對(duì)多西紫杉醇制劑Taxotere (其技術(shù)基礎(chǔ)基 于韓國(guó)注冊(cè)專利No. 136722)進(jìn)行稀釋，會(huì)使Taxotere 變成膠凝相(gelled phase)。因此， 多西紫杉醇制劑存在制備過(guò)程繁瑣和不方便的問(wèn)題，例如為了用Taxotere 進(jìn)行給藥，需要 用13%的乙醇稀釋溶液進(jìn)行第一次稀釋，還要用灌注液進(jìn)行再稀釋。在這種情況下，存在的 問(wèn)題是由于第一次稀釋后的溶液的穩(wěn)定性低，因此該溶液在室溫或冷藏溫度下僅能儲(chǔ)存 有限的8小時(shí)。韓國(guó)注冊(cè)專利No. 607391公開了一種含多西紫杉醇和環(huán)糊精的水溶性固體藥用 組合物及其水溶液，其中，多西紫杉醇被用作胃腸外制劑(parenteralpr印arations)。但該 現(xiàn)有技術(shù)專利的不足在于所用多西紫杉醇與環(huán)糊精的重量比超過(guò)了 1 50，這就要使用 大量的昂貴的環(huán)糊精，會(huì)極大地增加生產(chǎn)成本。而且由于需要通過(guò)凍干法來(lái)制備含多西紫 杉醇的水溶性固體，因此還存在制備過(guò)程十分復(fù)雜的問(wèn)題。此外，韓國(guó)注冊(cè)專利No. 330316公開了一種含有紫杉烷衍生物和表面活性劑的注 射組合物，所述表面活性劑選自由聚山梨醇酯、環(huán)氧乙烷的醚酯、和脂肪酸甘油酯的醚酯所 組成的組中，其中，該注射組合物包括兩部分，這兩部分用來(lái)制備含有5重量％以下的乙醇 的溶液和含有紫杉烷衍生物的注射液，其中，稀釋劑選自由有機(jī)化合物和氯化鈉所組成的 組中，稀釋劑的含量為6重量％ (基于表面活性劑的總重)，在有機(jī)化合物具有羥基或胺基 官能團(tuán)且分子量低于200的情況下，當(dāng)含有乙醇的溶液與水溶液進(jìn)行混合時(shí)，有機(jī)化合物 能防止膠凝相的形成或能破壞膠凝相。此外，國(guó)際公布NO.W006/133510描述了一種含多 西紫杉醇、聚乙二醇和不溶性溶劑的注射用液體組合物，其中，該組合物的PH為2. 5-7。但 這種液體組合物不穩(wěn)定，也即，相關(guān)化合物的含量會(huì)在一個(gè)月加速儲(chǔ)存測(cè)試(accelerated 1-month storagetest)中大幅的增加(如本申請(qǐng)說(shuō)明書的對(duì)比例中的描述)，因而隨后再 用灌注液對(duì)該組合物進(jìn)行稀釋并靜置較長(zhǎng)一段時(shí)間后會(huì)形成沉淀。除此之外，本領(lǐng)域中已經(jīng)針對(duì)多西紫杉醇進(jìn)行了大量研究。如韓國(guó)注冊(cè)專利 No. 401119公開了一種含有不飽和磷脂和少量的其它陰性磷脂(negativ印hospholipid) 的藥用組合物，其中，紫杉類(taxoid)活性成分穩(wěn)定且高度濃縮，還有美國(guó)專利公開 No. 2006-188566公開了一種制備含表面穩(wěn)定劑的多西紫杉醇納米顆粒的方法。另外，美國(guó) 專利公開No. 2006-67952公開了一種用低容量(low-capacity)油制備注射用多西紫杉醇 水包油乳液的方法，以及美國(guó)專利公開No. 2007-82838公開了一種用穩(wěn)定劑(如血清蛋白) 來(lái)改進(jìn)含有難溶于水的藥物(如多西紫杉醇)的納米顆粒懸浮液在給藥前進(jìn)行稀釋時(shí)的穩(wěn) 定性。多西紫杉醇是一種毒性較高的藥物，故其使用量非常小。所以，為了能安全地給藥多西紫杉醇，需要制備易于處理并適于進(jìn)行精確給藥多西紫杉醇的注射制劑。本發(fā)明的發(fā)明人嘗試對(duì)含多西紫杉醇的注射制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行改進(jìn)，并研發(fā)出一 種給藥該注射制劑的方法，發(fā)現(xiàn)含多西紫杉醇的單液注射藥用組合物能產(chǎn)生效果，這是由 于其長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性得到了極大的提高，可以直接使用該組合物而無(wú)需加入中間稀釋液。 因此，本發(fā)明在上述事實(shí)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了完善。

發(fā)明內(nèi)容
由此，本發(fā)明旨在解決現(xiàn)有技術(shù)中的這些問(wèn)題，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種含 多西紫杉醇的注射用單液組合物，通過(guò)提高含多西紫杉醇的注射制劑的穩(wěn)定性使該組合物 能直接使用而無(wú)需加入中間稀釋液，本發(fā)明還提供了一種給藥該注射制劑的方法。下面將詳細(xì)地描述本發(fā)明的示例性實(shí)施方式。為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題，所述單液多西紫杉醇注射組合物應(yīng)該滿足以下要 求首先，應(yīng)該將難溶于水的多西紫杉醇溶解；其次，其中溶解了多西紫杉醇的組合物的穩(wěn)定性應(yīng)該得到保證，以及第三，用灌注液進(jìn)行稀釋的過(guò)程中，所述注射組合物應(yīng)該具有優(yōu)異的稀釋穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種含多西紫杉醇的注射用單液藥用組合物，該 組合物含有(A)多西紫杉醇及其藥用可接受鹽；(B)表面活性劑，該表面活性劑選自由聚山 梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物所組成的組中；(C)溶劑，該溶劑含有無(wú) 水乙醇，且無(wú)水乙醇在注射液中的濃度為100-800mg/ml，以及(D) pH調(diào)節(jié)劑，其用量適于將 液體組合物的PH調(diào)節(jié)至5或更低。根據(jù)本發(fā)明的含多西紫杉醇的單液藥用組合物便于進(jìn)行給藥，并由于可以不加入 中間稀釋液而直接稀釋和使用該藥用組合物，該藥用組合物具有比其中混合了濃縮藥物和 稀釋溶液的預(yù)混合溶液更優(yōu)異的穩(wěn)定性。具體來(lái)說(shuō)，由于乙醇能防止藥物發(fā)生分解，因此本 藥用組合物具有顯著提高的藥用穩(wěn)定性和優(yōu)異的長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性，從而能提供比傳統(tǒng)制劑 更多樣的優(yōu)勢(shì)。另外，因?yàn)閭鹘y(tǒng)制劑中含有高粘度的表面活性劑而不能進(jìn)行獨(dú)立給藥。但 是根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物為乙醇與表面活性劑的混合物，其粘度低，因而能獨(dú)立給藥。本發(fā)明組合物中的多西紫杉醇包括所有類型，例如酐、水合物、多晶型物、衍生物 和前藥。以酐為例，組合物中的多西紫杉醇的濃度為5-80mg/ml，優(yōu)選為10-30mg/ml。根據(jù)本發(fā)明一種示例性實(shí)施方式，用作增溶劑的表面活性劑選自由聚山梨醇 酯(如吐溫80 )、聚氧乙烯二醇酯(如Emulphor )和聚氧乙烯蓖麻油衍生物(如 Cremophore ELP )等所組成的組中。此外，根據(jù)本發(fā)明一種示例性實(shí)施方式的溶劑包括無(wú)水乙醇，可以將其用來(lái)溶解 多西紫杉醇并降低最終制劑的粘度。具體來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)制劑含有高粘度的表面活性劑，故不能進(jìn)行單獨(dú)給藥，但根據(jù)本發(fā) 明的組合物是乙醇與表面活性劑的混合物，其粘度低所以可以進(jìn)行單獨(dú)給藥。為了向患者 進(jìn)行給藥而用灌注液來(lái)稀釋所述組合物時(shí)，由于乙醇能起到防止膠凝的作用，因此加入乙 醇能促進(jìn)組合物的稀釋。但過(guò)量使用乙醇可能使藥物發(fā)生分解并引起酒精中毒的癥狀，所 以需要將乙醇的用量調(diào)節(jié)至合適劑量。本發(fā)明的組合物中的溶劑濃度為100-800mg/ml。此時(shí)，若溶劑的濃度低于根據(jù)本發(fā)明一種示例性實(shí)施方式的溶劑的濃度，該溶劑會(huì)降低稀釋 穩(wěn)定性，但過(guò)高的溶劑濃度又會(huì)導(dǎo)致藥物分解和酒精中毒的癥狀。根據(jù)本發(fā)明一種示例性實(shí)施方式的pH調(diào)節(jié)劑選自由檸檬酸、延胡索酸、乳酸、錫 酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、乙酸、酒石酸、草酸、磷酸、和鹽酸所組成的組中，且優(yōu)選使用檸檬酸作 為PH調(diào)節(jié)劑。根據(jù)本發(fā)明，用聚山梨醇將多西紫杉醇溶解在無(wú)水乙醇中時(shí)，該組合物的pH約為 7. 0，在室溫下儲(chǔ)存15天或加速儲(chǔ)存15天后，多西紫杉醇的含量明顯減少，多西紫杉醇的相 關(guān)化合物的含量增加。因此，應(yīng)該通過(guò)使用PH調(diào)節(jié)劑來(lái)將本發(fā)明組合物的pH基本調(diào)節(jié)到 5或更低，優(yōu)選為3-5。按以下步驟可以很容易地制備本發(fā)明的組合物1)將多西紫杉醇溶解于無(wú)水乙醇中，并通過(guò)加入pH調(diào)節(jié)劑使其完全溶解。2)混 合得到的溶液并攪拌，同時(shí)向該溶液中緩慢地加入增溶劑直到得到均勻的溶液。3)將得到 的混合物進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾后置于玻璃小瓶?jī)?nèi)。如上所述地，根據(jù)本發(fā)明的注射用單液藥用組合物是這樣一種注射制劑，即使在 多西紫杉醇被制備為含乙醇的藥用組合物的情況下也能防止藥物發(fā)生分解，并且還能表現(xiàn) 出優(yōu)異的長(zhǎng)期藥用儲(chǔ)存穩(wěn)定性。此外，因?yàn)楸舅幱媒M合物可以直接進(jìn)行稀釋和使用，無(wú)需加 入中間稀釋液，因此易于用其進(jìn)行給藥。
具體實(shí)施例方式下面將對(duì)本發(fā)明的示例性實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)的描述。但應(yīng)該理解的是，在此提出的描述僅為用于闡述的優(yōu)選實(shí)施例，而非對(duì)本發(fā)明的 范圍產(chǎn)生限制。實(shí)施例1-8 對(duì)本發(fā)明的含多西紫杉醇的液體制劑進(jìn)行制備將200mg的多西紫杉醇(無(wú)水)完全溶解于無(wú)水乙醇中，基于下表1中所列的組 分及含量，進(jìn)一步加入酸使其溶解。然后，將得到的溶液進(jìn)行混合并攪拌，同時(shí)向該溶液中 緩慢地加入增溶劑直到得到均勻的溶液。將最終溶液通過(guò)0. 22 μ m的過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾后， 置于玻璃小瓶中以制備含多西紫杉醇的單液注射劑，分別用于實(shí)施例1-8中。表 1
單位mg實(shí)施例 1實(shí)施例 2實(shí)施例 3實(shí)施例 4實(shí)施例 5實(shí)施例 6實(shí)施例 7實(shí)施例 8多西紫杉醇 (無(wú)水)200200200200200200200200聚山梨醇酯80 (吐溫80 )5200-520052005200520052005200聚氧乙烯35蓖麻油 (Cremophore ELP )-5200------無(wú)水乙醇39003900191080003900390039003900檸檬酸20202020--1030乙酸----20---乳酸-----20--
6
對(duì)比例1-9 對(duì)多西紫杉醇制劑講行制備按照下表2中所列的組分及含量來(lái)制備多西紫杉醇制劑，分別用于對(duì)比例1-9。具體來(lái)說(shuō)，將商購(gòu)得到的產(chǎn)品Taxotere 用于對(duì)比例2中；依韓國(guó)注冊(cè)專利 No. 136722中的記載來(lái)對(duì)其進(jìn)行制備將多西紫杉醇溶解于無(wú)水乙醇中，向所得溶液中加 入聚山梨醇酯80，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中使得到的溶液在30°C下蒸發(fā)2小時(shí)以除去無(wú)水乙醇。表2
單位mg對(duì)比 例1對(duì)比 例2對(duì)比 例3對(duì)比 例4對(duì)比 例5對(duì)比 例6對(duì)比 例7對(duì)比 例8對(duì)比 例9多西紫杉醇 (無(wú)水)200200200200200200200200200聚山梨醇酯80 (吐溫80 )-52005200520052005200520052005200聚氧乙烯35蓖麻油 (Cremophore ELP )聚乙二醇15羥基硬脂 酸酉旨(Macrogol 15 hydroxystearate ) (Solutol HS )5200PEG 300--3900------PEG 400---3900-3900---N-甲基吡咯烷酮 (Pharmasolv)----3900----無(wú)水乙醇3900----3900190039003900檸檬酸20-20202020--5乙酸乳酸實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1 表面活性劑在本發(fā)明的多西紫杉醇組合物中的作用分別在室溫下和加速儲(chǔ)存條件(40°C，相對(duì)濕度(RH)為75% )下，測(cè)定表面活性 劑對(duì)實(shí)施例1和實(shí)施例2以及對(duì)比例1中制得的含多西紫杉醇注射劑的穩(wěn)定性造成的影 響。用高效液相色譜(HPLC)系統(tǒng)在下列條件下對(duì)所制得的溶液中的多西紫杉醇及其 相關(guān)化合物的含量進(jìn)行分析。1)流動(dòng)相0. 02M的乙酸鈉緩沖液(pH調(diào)節(jié)至4. 5)乙腈=60 402)柱子=Hypersil MOS 15cmX4. 6mm，5 μ m，C8 或其等效柱3)波長(zhǎng)230nm4)流速1.0ml/分鐘5)加入量20 μ 1為了測(cè)量多西紫杉醇的含量，取IOmg的多西紫杉醇(無(wú)水)作為測(cè)試樣品置于 IOOml容量瓶中，用20ml的乙腈將其溶解，然后定量成為流動(dòng)相，將其用作測(cè)試樣品。另外， 精確取出IOmg的標(biāo)準(zhǔn)多西紫杉醇(無(wú)水)，按照與測(cè)試樣品相同的方式進(jìn)行制備。將得到 的溶液作為標(biāo)準(zhǔn)溶液使用。為了對(duì)相關(guān)化合物進(jìn)行分析，取IOmg的多西紫杉醇(無(wú)水)作
7為測(cè)試樣品置于IOml的容量瓶中，用2ml的乙腈將其溶解，然后定量成為流動(dòng)相，將其用作 測(cè)試樣品。通過(guò)5ml注射液稀釋等量(IOmg)的多西紫杉醇(無(wú)水)來(lái)測(cè)量制得溶液的pH，根 據(jù)肉眼觀察到的顏色和沉淀的變化對(duì)其形態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果列于下表3中。表 權(quán)利要求
一種含多西紫杉醇的單液注射藥用組合物，該藥用組合物含有(A)多西紫杉醇及其藥用可接受鹽；(B)表面活性劑，該表面活性劑選自由聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物所組成的組中；(C)溶劑，該溶劑含有無(wú)水乙醇，且無(wú)水乙醇在注射液中的濃度為100 800mg/ml，以及(D)pH調(diào)節(jié)劑，該pH調(diào)節(jié)劑的量適于將所述液體組合物的pH調(diào)節(jié)至5或更低。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含多西紫杉醇的單液注射藥用組合物，其中，該組合物的PH 范圍為3. 0-5. 0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含多西紫杉醇的單液注射藥用組合物，該組合物中含有多西 紫杉醇、聚山梨醇酯、無(wú)水乙醇和檸檬酸，其中檸檬酸的量適于將該組合物的PH調(diào)節(jié)至5或 更低。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含多西紫杉醇的注射用單液藥用組合物。該組合物含有(A)多西紫杉醇及其藥用可接受鹽；(B)表面活性劑，該表面活性劑選自由聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物所組成的組中；(C)溶劑，該溶劑含有無(wú)水乙醇，且無(wú)水乙醇在注射液中的濃度為100-800mg/ml，以及(D)pH調(diào)節(jié)劑，其用量適于將液體組合物的pH調(diào)節(jié)至5或更低。用該組合物作為注射制劑時(shí)，由于該組合物為單液相，因此可以在灌注液中直接對(duì)該組合物進(jìn)行稀釋而無(wú)需加入中間稀釋液。此外，由于該組合物的藥用穩(wěn)定性得到了顯著提高，因此該組合物適于有效地給藥多西紫杉醇。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101959501SQ200980106498
公開日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2009年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月29日
發(fā)明者元東翰, 劉武姬, 張善瑀, 車奉晉, 金楨薰 申請(qǐng)人:東亞制藥株式會(huì)社