專利名稱：鋅/甲氧芐啶結(jié)合治療的制作方法
鋅/甲氧芐啶結(jié)合治療
背景技術(shù)：
上呼吸道病毒感染或許是人類當(dāng)中最為普遍的傳染方式。多種藥劑與急性病毒呼 吸道感染(VRTI)有關(guān)，包括細(xì)小核糖核酸病毒(鼻病毒最為普通)、冠狀病毒、呼吸道合胞 病毒(RSV)、流行性感冒A和B、副流感病毒和腺病毒。急性VRTI的臨床癥狀從輕度的疾病 例如感冒到嚴(yán)重的、有可能危及生命的情況，例如嚴(yán)重的甲型流感感染。VRTI的重要性是巨大的。從工作或?qū)W習(xí)中降低的生產(chǎn)率和丟失的時間，拜訪醫(yī)療 保健服務(wù)提供者、和處方藥的劑量這些方面來說，有關(guān)VRTI存在相當(dāng)大的代價。最近的數(shù) 據(jù)表明在美國每年用于VRTI的總費用為250億美元[Fendrick AM等，Value in Health 2001 ；4 :412]。在美國每年大約發(fā)生5億起VRTI事件，有8千4百萬訪問了臨床醫(yī)生[如 上述文獻(xiàn)]。不適當(dāng)使用抗生素是VRTIs影響的另一重要因素。從而顯著地增加了管理成 本以及增加了耐抗生素細(xì)菌的流行。此外，在美國下次的流行性感冒大流行估計將導(dǎo)致89，000到207，000人死亡、 314，000到734，000人住院治療、1千8百萬到4千2百萬門診病人就醫(yī)和2千萬到4千7 百萬的附加疾病(Fendrick AM，2001)。高危病人(人口的15% )將占所有死亡人數(shù)的大 約84%。經(jīng)濟影響估計在713億到1665億美元之間，排除掉商業(yè)和社會的中斷(Meltzer MI 等，EmergingInfectious Diseases 5 :659_671 ； 1999)。目前，使用接種疫苗來防止傳染病和節(jié)約成本。需要攝取60%才是經(jīng)濟可行的。 其不是容易達(dá)到的而且在疫苗有效所需的時間內(nèi)是不太可能的，特別是需要雙劑量疫苗的 情況下。因此，當(dāng)病毒襲擊時需要一種有效的治療方式，即能夠容易地實施、快速地起作用 以及在較短的時間內(nèi)終止疾病。鋅已經(jīng)被用來治療普通感冒(Turner R B，等，Clin Infect Dis 2000,31 1202-1208)。當(dāng)鋅得濃度達(dá)到0. 05mMol (毫摩爾)時可以影響病毒的復(fù)制，但是一般認(rèn)為只 有當(dāng)疾病開始的24小時內(nèi)才是有效的(George A. Eby. Handbook for Curing the Common Cold, George Eby Research, Austin, Texas USA,19949-24)。甲氧芐啶是一種細(xì)菌二氫葉酸還原酶的有效代謝抑制劑，以及對于具有耐藥性 例如通常所使用的內(nèi)酰胺類抗生素的菌株是一種高活性的抗菌劑(MFresta，等， Antimicrob. Agents Chemother. 40(12) 1996,2865)。甲氧節(jié)啶是一種嘧啶的衍生物，可以 競爭性地抑制阻礙對于DNA形成有重要性的胸苷的合成的二氫葉酸還原酶的產(chǎn)生，而且能 夠有效改變細(xì)胞膜。因此，甲氧芐啶是用來削弱病毒通過內(nèi)吞作用粘附于細(xì)胞壁的候選物。 嘧啶和嘧啶衍生物被認(rèn)為能夠抑制病毒的傳播(E De Clercq, NatureReviews, December 2006，Vol 5，1015-1025)。已經(jīng)報道甲氧芐啶與銅、鎘和鋅金屬離子的金屬復(fù)合物顯示出抗菌活性(B. Simo 等·，Journal of Inorganic Biochemistry，81 (2000)，275-283)。已經(jīng)建議抗菌劑 的制備含有包括其他的甲氧芐啶的多種試劑(作為例子參見美國專利US6，911，525、 US6, 518，252、美國專利申請公布號2004/0071757和20040071757)，但是沒有文獻(xiàn)明確地公開甲氧芐啶-鋅的組合。呼吸道病毒是一種RNA病毒，在具有復(fù)制過程所需的氨基酸的核糖體中復(fù)制。抑 制這樣的傳輸可以阻礙病毒的復(fù)制。在亞臨床方式中干擾DNA功能將對病毒產(chǎn)生影響而非 對人體細(xì)胞。該處理方式將阻止病毒復(fù)制以及可以克服突變株的潛在發(fā)展而導(dǎo)致的更加困 難的處置(參見E De Clercq，2006，報道了這樣一種組合治療，其可能具有潛在的副作用和 代價)。迄今為止，沒有這樣的組合治療已被報道。

發(fā)明內(nèi)容
一種簡單地處理，能夠容易地和廉價地用來治療病毒感染特別是呼吸道病毒感 染，能夠在短時間內(nèi)全部、甚至是部分的恢復(fù)，是無價的，并不僅僅是因為能使病人康復(fù)而 且能夠阻止感染機會增加的可能性。因此，本發(fā)明的第一方面提供一種包含鋅和甲氧芐啶的抗病毒組合物。令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，包含鋅和甲氧芐啶的抗病毒組合物，在治療中度和重度呼吸道 病毒感染、減少病狀和死亡率方面，被證明是高效的，且無論是在疾病過程的任何時間施行 都是有效的，可以縮短病程。鋅和甲氧芐啶的組合有希望用來防止大流行性感冒感染以及 其帶來的破壞性后果，還可以減少流行病的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。在一具體實施方式
中，該組合物含有鋅和甲氧芐啶的混合物。有創(chuàng)造力的鋅和甲氧芐啶的組合物，對若干不同種類的病毒感染是令人吃驚地有 效的，例如，急性病毒呼吸道感染包括細(xì)小核糖核酸病毒例如鼻病毒、冠狀病毒、呼吸道合 胞病毒、流感病毒，諸如例子，流行性感冒A和B、副流感病毒、腺病毒或心臟、肌肉、肝臟和 皮膚中一種或一種以上的病毒感染。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，具有數(shù)個活性目標(biāo)位置。 例如除了上下呼吸系統(tǒng)空氣通道和肺，有創(chuàng)造力方法還可以用于其它器官的病毒感染例 如心臟、肌肉、肝臟和皮膚。發(fā)現(xiàn)有創(chuàng)造力的組合物在結(jié)束流行性感冒及其亞類和/或縮短 病程方面是有效的。優(yōu)選受體為人類或哺乳動物，更優(yōu)選為人類。在受體活體內(nèi)該組合物具有抗病毒 效果。在一具體實施方式
中，提供包含鋅和甲氧芐啶的組合物，其中鋅和甲氧芐啶的重 量比在大約1 3到1 7之間。在另一具體實施方式
中，組合物含有大約0. 1到200mg的鋅和大約50到大約1000
毫克的甲氧芐啶。組合物可以含有不同數(shù)量的鋅和甲氧芐啶，取決于臨床適應(yīng)性和受體所需的組合 物量，只要維持鋅和甲氧芐啶的重量比在大約1 3到1 7之間。例如鋅和甲氧芐啶的組合物可以包含的重量比為大約0. l-5mg的鋅大約 0. 5-28mg的甲氧芐啶，或18mg的鋅82mg的甲氧芐啶，或72mg的鋅328mg的甲氧芐啶，或 150mg的鋅650mg的甲氧芐啶，或0. 18mg的鋅lmg的甲氧芐啶，或大約16_200mg的鋅大 約50-1000mg的甲氧芐啶，或大約0. l-200mg的鋅大約50_1000mg的甲氧芐啶。例如鋅和甲氧芐啶的組合物可以包含大約0. l-5mg的鋅和大約0. 5_28mg的甲 氧芐啶，或18mg的鋅和82mg的甲氧芐啶，或72mg的鋅和328mg的甲氧芐啶，或150mg的鋅和650mg的甲氧芐啶，或0. 18mg的鋅和lmg的甲氧芐啶，或大約16_200mg的鋅和大約 50-1000mg的甲氧芐啶，或大約0. l-200mg的鋅和大約50_1000mg的甲氧芐啶。例如鋅的總量在0. lmg、0. 5mg、lmg、5mg、22. 5mg、50mg、lOOmg、150mg 和 250mg 之 間，甲氧芐啶的總量在 lmg、5mg、10mg、25mg、80mg、160mg、100mg、200mg、500mg 和 lOOOmg 之
間，可以給予受體每日兩倍的量2到5天。上述鋅/甲氧芐啶的濃度比率可以改變以適應(yīng) 所有的年齡(嬰兒、兒童、成人和老人)，包括免疫了的受體。在進(jìn)一步的實施方式中，組合物可以進(jìn)一步的包含一個或多個輔劑、緩沖劑、賦 形劑、載體、基料、粘合劑、包覆材料、止痛劑、維生素、甜味劑、延長釋放液和附加的治療劑。組合物可以通過口服或注射方式給予受體，而且可以和任何一種或組合結(jié)合 藥_釋放聚合體、基料、珠粒、微膠囊或其他的固體藥_釋放溶劑；藥_釋放微小定時_釋放 藥丸或迷你-藥片；壓縮藥物輸送溶液；控釋粘合劑；多層片或其他的多層或者多組分的劑 型。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，口服抗病毒組合物顯然可以選擇性地通過腸衣包覆形式服 用。對于同樣的病情，該組合物可以進(jìn)一步地包含一種或多種活性治療劑。當(dāng)有創(chuàng)造 力的組合物與針對相同病情的第二種活性治療劑聯(lián)合使用時，它們可以方便地單獨或組合 給藥，以單一或多劑量的，順序地或同時地，通過相同的給藥途徑，或通過不同的途徑。藥片可以包含同活性成分混合的無毒藥物-可接受賦形劑，其適合于制造藥片。 賦形劑可以為例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；?；捅懒?劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、白明膠或刺槐；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬 脂酸或滑石。藥片可以是未包覆的或可以通過已知的方法包覆而延遲在胃腸道的崩裂和吸收 從而在較長的時間內(nèi)提供一種持續(xù)的作用。例如可以使用時間延遲材料例如單硬脂酸甘 油酯或甘油基二硬脂酸。它們也可以使用美國專利4，356，108,4, 166，452和4，265，874所 描述的方法包覆，在此引入作為參考，從而形成控制釋放的滲透治療藥片。用于口服的劑型可以為硬的膠囊，其中活性成分與惰性稀釋劑混合，例如碳酸 鈣、磷酸鈣或高嶺土，或軟的膠囊，其中活性成分與水或油性介質(zhì)混合，例如花生油、液體石 蠟或橄欖油。組合物可以配制為可注射的液體、延長釋放的藥物、煙霧劑、凝膠、藥丸、膠囊、菱 形、漱口劑、滴鼻劑、眼液、糖漿、可分解的藥片、腸衣包覆片劑、皮膚外敷劑或貼劑。根據(jù)本發(fā)明的鋅/甲氧芐啶混合物組合物給藥，可以通過若干種途徑給藥，例如 口服、直腸、鼻、肺、局部(包括臉頰和舌下)或皮膚、透過皮膚起作用的、腦池內(nèi)的、腹膜內(nèi) 的、陰道的和腸胃外的(包括皮下的、肌肉的、鞘內(nèi)的、靜脈內(nèi)的和真皮內(nèi)的)途徑。評估優(yōu) 選的路線取決于總體的情況和需治療的受體年齡、需治療的情況的本質(zhì)和所選擇得活性成 分。對于局部應(yīng)用，噴霧、乳膏劑、軟膏、膠狀物、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼片、植入管、懸 浮溶液等，可以考慮包含本發(fā)明的化合物。為了該應(yīng)用目的，局部應(yīng)用還包括漱口劑和漱口 水。組合物可以含有藥物可接受的一種或多種鋅、甲氧芐啶以及鋅和甲氧芐啶混合物 的鹽。
藥物可接受的鋅和甲氧芐啶的鹽組合物可以包括對映體、多形體、溶劑化物、水合 物以及它們的組合。同時也考慮了鋅或者甲氧芐啶的前體藥物。本發(fā)明也涵蓋了基于鋅和甲氧芐啶混合物的衍生物。在有創(chuàng)造力的組合物中，術(shù)語“藥物可接受的鹽”是指對病人沒有危害的鹽。這 樣的鹽包括藥物可接受的酸添加鹽、藥物可接受的金屬鹽、銨和烷基化銨鹽、無機的酸鹽 和有機酸鹽。進(jìn)一步地藥物可接受的無機酸或有機酸添加鹽的例子包括列舉在J. Pharm. Sci. 1977，66，2上的藥物可接受鹽。根據(jù)本發(fā)明的鋅/甲氧芐啶混合物組合物可以用藥物可接受載體或稀釋劑以及 任何其他的已知輔劑和賦形劑來配制，按照傳統(tǒng)的方法配制例如披露在Remington :The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition,Gennaro,Ed. ,Mack Publishing Co., Easton, PA,1995。組合物可以進(jìn)一步地包含緩沖體系、防腐劑、強壯劑、螯合劑、穩(wěn)定劑和表面活性 劑，這些對與本領(lǐng)域技術(shù)人員都是熟知的。為了方便起見可參考Remington :The Science and Practice of Pharmacy,20th edition，2000。根據(jù)有創(chuàng)造力的方法，鋅和甲氧芐啶可以在體外結(jié)合然后對受體給藥。有創(chuàng)造力 的組合物可以通過混合鋅和甲氧芐啶來制備，在對受體所需的給藥之前提供一混合物。鋅 和甲氧芐啶可以在聯(lián)合在一起之前或者之后微粉化。換句話說，鋅和甲氧芐啶可以在治療 期間任一時刻按照順序分別地給藥(例如一種跟在另外一種之后給藥)。本發(fā)明也涵蓋了基于鋅和甲氧芐啶的復(fù)合物。同樣地?fù)Q句話說，有創(chuàng)造力的組合物可以包含鋅和甲氧芐啶的復(fù)合物，其中復(fù)合 物可以是鋅和甲氧芐啶通過多種分子間鍵合形成的絡(luò)鹽。例如在本發(fā)明中的鋅和甲氧芐啶的復(fù)合物，通過以大約1 3到大約1 7的重 量比混合甲氧芐啶和水溶性的鋅鹽來制備，其在水性溶劑中進(jìn)行，例如水或含有1到10% w/w乙醇的水溶液，其對甲氧芐啶和水溶性鋅鹽的可溶性不發(fā)揮負(fù)面影響，允許在1分鐘到 1小時的時間內(nèi)在4°C到37°C的溫度范圍內(nèi)溶解。復(fù)合物可以是化合物(絡(luò)鹽、復(fù)鹽、鹽以及有機金屬化合物等)，通過鋅和甲氧芐 啶之間的結(jié)合形成或者兩者的混合物其中以其他的聯(lián)系形式存在而形成?？赡艽嬖跓o法形 成復(fù)合物的甲氧芐啶和/或鋅。可以控制由本發(fā)明的組合物所引起的水溶液的pH值，從而使得甲氧芐啶和鋅的 生物活性不受影響，可以將PH值調(diào)節(jié)為弱酸性的、中性的或弱堿的。鋅鹽可以是C14H18N403. ZnS04、C14H18N403. Zn014H22C12、Zn06H10C4. Zn014H22C12、C14H18N403. Zn014H22C12及其衍生物中的一種或多種。鋅鹽可以包含一個或多個硫酸鋅、醋酸鋅和葡糖酸鋅。水溶性的鋅鹽可以包括鋅和無機酸的鹽、鋅和有機酸的鹽。無機酸的可以包括例 如鹽酸、硫酸或硝酸。有機酸可以包括例如脂肪族羧酸或芳香酸。組合物可以包含一個或多個如下面所示的結(jié)構(gòu)1-14或其衍生物。列舉在下面表格1中的結(jié)構(gòu)1到14顯示出交替的立體化學(xué)表現(xiàn)，表現(xiàn)出鋅和甲氧 芐啶如何結(jié)合在本發(fā)明的一個或多個鋅/甲氧芐啶組合物上。化合物可以處于穩(wěn)定的相互 不影響狀態(tài)和/或相互作用的狀態(tài)。鋅在組合物中可以與甲氧芐啶分子的不同的位置關(guān)聯(lián)或者鍵合到任何聯(lián)合有和沒有存在于折疊分子的側(cè)鏈上，而且以游離的狀態(tài)存在于兩個或 更多的甲氧芐啶化合物分子之間，例如如下面的表格1所示說明。本發(fā)明的另一方面是提供一種用來治療受體的病毒感染的含有鋅和甲氧芐啶的 抗病毒組合物。本發(fā)明的第三方面是提供一種用來制造治療受體的病毒感染的藥劑的含有鋅和 甲氧芐啶的抗病毒組合物用的應(yīng)用。組合物向受體給藥可以每日一次、兩次、三次或四次。顯然個體劑量的選擇和給藥 的頻率要根據(jù)年齡和疾病的程度來決定，理想劑量的確定可以求助于臨床征象，其為本領(lǐng) 域技術(shù)人員所了解的。有創(chuàng)造力的途徑也可考慮在鋅和甲氧芐啶組合物中含有延長釋放組分。本發(fā)明的 組合物及其應(yīng)用也可采用治療有效劑量的鋅和甲氧芐啶，配制成持續(xù)或延長釋放組合物或 劑型。如果結(jié)合有緩?fù)磩┭娱L釋放組分將會是特別有效的。鋅和甲氧芐啶的持續(xù)釋放復(fù)合物，可以通過將按照重量比為大約1 3到大約 1 7的比例結(jié)合的鋅和甲氧芐啶復(fù)合物粉末分散到可降解的聚合物溶液中，根據(jù)本領(lǐng)域 所已知的方法。如此持續(xù)釋放制劑可以有效地制備成適合于注射的水懸浮液，利用一種通 常使用的分散劑，例如Tween 80 。作為替換，持續(xù)釋放復(fù)合物可以制備為口服膠囊、顆粒、 粉末、液體懸浮液等?；钚缘某煞挚梢詮某掷m(xù)釋放組合物中釋放出，輸送到胃部、腸腔、血液或其他的受 體活動目標(biāo)區(qū)域，以持續(xù)治療的水平持續(xù)至少大約6小時，或至少大約8小時，至少大約 12小時，或至少18小時，或大約24小時或更多的時間內(nèi)。無論是立即釋放組合物還是持 續(xù)釋放組合物將產(chǎn)生治療水平的鋅/甲氧芐啶組合物，通過向受體給以要求數(shù)量的藥，例 如 0. lmg、0. 5mg、lmg、5mg、22. 5mg、50mg、lOOmg、150mg 或 250mg 的鋅，以及 lmg、5mg、10mg、 25mg、80mg、160mg、100mg、200mg、500mg、或lOOOmg甲氧芐啶，在至少大約6小時的期間內(nèi)， 至少大約12小時的期間內(nèi)，至少大約18小時的期間內(nèi)或直到24小時或更長的期間內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的持續(xù)釋放組合物，0%到20%的活性的成分在0到2小時內(nèi)釋放和輸 送，20%到50%的活性的成分在大約2到12小時內(nèi)釋放和輸送，50%到85%的活性的成分 在大約3到20小時內(nèi)釋放和輸送，大于75%的活性化合物在大約5到18小時內(nèi)釋放和輸 送。甲氧芐啶和鋅基本上是水溶性的，可以容易地微粒化而不降低甲氧芐啶和鋅組合 的活性。如果甲氧芐啶和鋅組合微?；轿⑿〉闹睆降脑?，延長-釋放制劑將在確保穩(wěn)定 性的情況下可大規(guī)模地制造，而且在加工過程中不使甲氧芐啶變質(zhì)，同時也還可以提高甲 氧芐啶和鋅的滯留從而改善釋放性質(zhì)。制備對于本發(fā)明有用的控釋體系的方法包括但是并不局限于此，結(jié)晶、濃縮、共 結(jié)晶、沉淀、共同沉淀、乳化、分散、高壓均質(zhì)、封裝、噴霧干燥、微膠囊包裹、凝聚、相分離、溶 劑蒸發(fā)制備微球體、擠出和超臨界流體工藝?？蓞⒖嘉墨I(xiàn)Handbook of Pharmaceutical Controlled Release (Wise, D. L. , Marcel Dekker, New York,2000)禾口 Drug and thePharmaceutical Sciences vol 99 :Protein Composition and Delivery(MacNally, E. J. , ed. Marcel Marcel Dekker, New York,2000)。甲氧芐啶和鋅組合物粉末對于大規(guī)模地制備持續(xù)_釋放制劑是有用的。例如，所
8獲得的甲氧芐啶和鋅的復(fù)合物可作為粉末，平均粒徑小于10 PM。其中將復(fù)合物分散于包含可生物降解聚合物的有機溶劑中，具有微小直徑的粒子 對于獲得可接受的復(fù)合物滯留和延長釋放的比是有用的。例如復(fù)合物在持續(xù)-釋放制劑 中的滯留比優(yōu)選超過大約90%，甲氧芐啶和鋅的最初破裂優(yōu)選小于大約50%。甲氧芐啶和 鋅組合物在本發(fā)明的持續(xù)-釋放制劑中的含量可以大約為0. 1% (w/w)到大約40% (w/w) 可生物降解的聚合物可以為微溶于或不溶于水的高分子量聚合物，例如脂族聚酯 (比如均聚物、共聚物或它們的混合物)、羥基二羧酸羥基三羧酸、聚_ a -氰基丙烯酸酯、聚 氨基酸比如聚伽馬苯甲基-L-谷氨酸。聚合種類可以為無規(guī)、嵌段或接枝。本發(fā)明的第四方面是在病毒感染期間的任何時候為受體提供一種所需的治療方 法，其中使用鋅和甲氧芐啶向受體給藥。該治療包括鋅或甲氧芐啶的混合物同時給藥、或鋅 和甲氧芐啶按照順序連續(xù)給藥、或使用鋅和甲氧芐啶的復(fù)合物向受體給藥。特別地，本發(fā)明 對受體的病毒性呼吸道感染或上下呼吸系統(tǒng)病毒感染提供了一種治療方法。該治療方法可 以進(jìn)一步地包括使用鋅和甲氧芐啶為急性病毒呼吸道感染給藥，例如細(xì)小核糖核酸病毒、 例如鼻病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、流流感病毒甲型及乙型、副流感病毒和腺病毒。本發(fā)明的第五個方面，提供了一種試劑盒包括i)此處所描述的抗病毒的組合 物；ii) 一個或多個疏水有機載體、有機極性溶劑、軟化劑、表面活性劑；至少一種選自延遲 釋放劑、生物黏附制劑、凝膠劑、成膜劑、相變劑、水及其混合物的聚合添加劑；以及選擇性 地使用說明。有創(chuàng)造力的如此處理提供了一種治療試劑盒，用來提供有效劑量的抗病毒試劑。 可以在多種不同的臨床中應(yīng)用，以及可以用來治療不同器官的病毒感染例如肺、氣道、心 臟、肝臟、肌肉、皮膚(例如皰疹感染)。試劑盒還可以加入滴眼劑、滴鼻劑或其它的常用給 藥藥物組合物?？梢韵胂罂梢蕴峁┯刑厥庖蟮奶厥庠噭┖?，其活化劑濃度是可以變化的，鋅和 甲氧芐啶每天達(dá)到最大效果而沒有毒性?？梢詾樘厥獾呐R床群體或臨床應(yīng)用提供可變的或常規(guī)的試劑盒。試劑盒可以選擇性地包括不同的療程，例如具有可變的鋅濃度覆蓋逐日的病程， 例如在第一天具有高濃度然后隨著病程的發(fā)展減少。試劑盒可以是容器的形式以容納含有至少鋅和甲氧芐啶的產(chǎn)品。


附圖1-顯示了在病毒性呼吸道感染研究中16個病人的年齡和性別的范圍。附圖2-顯示了在病毒性呼吸道感染研究中16個病人的流行性感冒并發(fā)癥的范圍。附圖3-顯示了鋅和甲氧芐啶組合物的劑量反應(yīng)曲線(Tri-Z)。附圖4-圖標(biāo)顯示了在治療病毒上呼吸道感染中治療方式溫度的變化，使用鋅和 甲氧芐啶組合物(Tri-Z)與單獨使用鋅、甲氧芐啶或維生素C相比較。附圖5-圖標(biāo)顯示了疾病天數(shù)與治療方式。附圖6-顯示了病毒感染疾病持續(xù)時間相對于治療方式。附圖7-顯示了開始治療之前的疾病天數(shù)與不同治療方式的關(guān)系。
權(quán)利要求
1.一種抗病毒組合物，其特征在于，含有鋅和甲氧芐啶。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于其中鋅和甲氧芐啶的重量比在大約1 3 到1 7之間。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于其中組合物含有大約0.Img到200mg 的鋅和大約50mg到大約IOOOmg的甲氧芐啶。
4.如前面任意權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于進(jìn)一步含有輔劑、賦形劑、緩沖 劑、載體、基料、粘合劑、包覆材料、止痛劑、維生素、甜味劑、延長釋放液和附加的治療劑中 的一個或多個。
5.如前面任意權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于其中組合物可配制為延長釋放的藥 物、可注射的液體、煙霧劑、凝膠、藥丸、膠囊、菱形、漱口劑、滴鼻劑、眼液、糖漿、可分解的藥 片、腸衣包覆片劑、皮膚外敷劑或皮膚滲透貼劑。
6.如前面任意權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于其中組合物含有藥物可接受的鹽為 鋅鹽、甲氧芐啶鹽以及鋅和甲氧芐啶混合物的鹽中的一個或多個。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于其中鋅鹽是C14H18N4O3.ZnSO4, C14H18N4O3. ZnO14H22C12, ZnO6H10C4. ZnO14H22C12, C14H18N4O3. ZnO14H22C12 及其衍生物中的一種或多種。
8.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于其中鋅鹽為硫酸鋅、醋酸鋅和葡糖酸鋅中 的一個或多個。
9.如前面任意權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于含有一個或多個如此所述的結(jié)構(gòu)式 1-14或其衍生物。
10.如前面任意權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于用來治療受體的病毒感染。
11.如前面任意權(quán)利要求所述的組合物的應(yīng)用，其特征在于制成藥劑用來治療受體的病毒感染。
12.如權(quán)利要求10所述的組合物或權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于其中病毒感染 為病毒性呼吸道感染、急性病毒呼吸道感染、細(xì)小核糖核酸病毒、鼻病毒、冠狀病毒、呼吸 道合胞病毒、流感病毒，副流感病毒、腺病毒、心臟病毒感染、肌肉病毒感染、肝臟病毒感染 和皮膚病毒感染中的一種或一種以上的病毒感染。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物或應(yīng)用，其特征在于其中病毒感染為流行性感冒A或 流行性感冒B。
14.病毒感染的一種治療方法，其特征在于該方法包括根據(jù)受體所遭受的病毒感染使 用一種含有鋅和甲氧芐啶的組合物用藥。
15.如權(quán)利要求14所述的治療方法，其特征在于其中該治療包括使用鋅或甲氧芐啶的 混合物給藥、鋅和甲氧芐啶按照順序連續(xù)給藥、或使用鋅和甲氧芐啶的復(fù)合物向受體給藥。
16.如權(quán)利要求14或15任一所述的治療方法，其特征在于其中病毒感染是病毒性呼吸 道感染，包括細(xì)小核糖核酸病毒、鼻病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、流行性感冒A和B、副 流感病毒或腺病毒。
17.—種試劑盒其特征在于包括i)前面任意權(quán)利要求所述的抗病毒的組合物；ii) 一個或多個疏水有機載體、有機極性溶劑、軟化劑、表面活性劑；至少一種選自延長釋放劑、 生物黏附制劑、凝膠劑、成膜劑、相變劑、水及其混合物的聚合添加劑；以及選擇性地使用說明。
18.一種抗病毒組合物，其特征在于基本上如此處的描述。
19.一種抗病毒組合物的應(yīng)用，其特征在于基本上如此處的描述。
20.一種治療方法，其特征在于基本上如此處的描述。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有鋅和甲氧芐啶的組合物，特別是重量比在大約1∶3到大約1∶7，及一種含有甲氧芐啶和鋅的持續(xù)-或延長-釋放的制劑，和一種可生物降解的聚合物，提供了一種臨床用組合物，其可延長釋放一段時間。
文檔編號A61K31/505GK101998856SQ200980107413
公開日2011年3月30日 申請日期2009年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月3日
發(fā)明者馬格蒂·埃爾-哈巴 申請人:馬格蒂·埃爾-哈巴