專利名稱：：治療炎性疼痛的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于預防和/或治療炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀的抗CGRP抗體，且涉及使用抗CGRP抗體治療和/或預防炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀的方法。
背景技術(shù)：
：炎性過程是響應組織損傷或外來物質(zhì)的存在而被激活的一系列復雜的生物化學和細胞事件，其導致腫脹和疼痛(Levine和Taiwo，1994，TextbookofPain,45-56)關(guān)節(jié)炎疼痛是最常見的炎性疼痛。類風濕性疾病是發(fā)達國家中最常見的慢性炎性病癥之一并且類風濕性關(guān)節(jié)炎是失能(disability)的常見病因。類風濕性關(guān)節(jié)炎的確切病因還不清楚，但目前的假設表明，遺傳和微生物因素都可能是重要的(Grerman&Jayson,1994,TextbookofPain，397-407)。據(jù)估計大概1600萬美國人患有有癥狀的骨關(guān)節(jié)炎(OA)或退行性關(guān)節(jié)病，他們中的大多數(shù)年齡在60歲以上，并且隨著群體年齡的增加，這一數(shù)值預期增加至4千萬，從而使得這成為巨大的公共衛(wèi)生問題(Houge&MerSfelder，2002，AnnPharmacother.，36，679-686；McCarthy等人，1994，TextbookofPain，387-395)。大多數(shù)患有骨關(guān)節(jié)炎的患者由于伴隨的疼痛而尋求醫(yī)療照顧。關(guān)節(jié)炎對社會心理的和身體的機能具有重大影響并且已知為晚年失能的首要原因。強直性脊柱炎也是風濕性疾病，其引起脊柱和骶髂關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎。其從終生發(fā)生的間歇性發(fā)作的背痛變化至攻擊脊柱、周圍關(guān)節(jié)和其他身體器官的嚴重慢性疾病。另一種類型的炎性疼痛是包括與炎性腸病(IBD)相關(guān)的疼痛的內(nèi)臟疼痛。內(nèi)臟疼痛是與內(nèi)臟(其包括腹腔的器官)相關(guān)的疼痛。這些器官包括性器官、脾和消化系統(tǒng)的部分。與內(nèi)臟相關(guān)的疼痛可分成消化內(nèi)臟疼痛和非消化內(nèi)臟疼痛。通常遇到的引起疼痛的胃腸(GI)病癥包括功能性腸紊亂(FBD)和炎性腸病(IBD)。此類GI病癥包括目前只能適度控制的廣泛疾病狀態(tài)，對于FBD，其包括胃食管反流、消化不良、腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome,IBS)和功能性腹痛綜合征(FAPS)以及，對于IBD，其包括克羅恩病(Crohn'sdisease)、回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎，其全都經(jīng)常地產(chǎn)生內(nèi)臟疼痛。其他類型的內(nèi)臟疼痛包括與痛經(jīng)、膀胱炎和胰腺炎相關(guān)的疼痛和骨盆疼痛。存在對鑒定干擾炎性疼痛過程的關(guān)鍵步驟和特別地用于治療和/或預防關(guān)節(jié)炎疼痛和/或關(guān)節(jié)炎疼痛的癥狀的新型藥物活性化合物的急切醫(yī)學需要。令人驚訝地，我們已發(fā)現(xiàn)，抗CGRP抗體的施用在炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎疼痛，特別地骨關(guān)節(jié)炎疼痛的預防和/或治療中是有效的。CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中用作神經(jīng)遞質(zhì)的37個氨基酸的神經(jīng)肽。其以高親和力結(jié)合CGRP受體，降鈣素受體樣受體(CRLR)，從而激活腺苷酸環(huán)化酶和蛋白激酶A產(chǎn)生。已顯示通過中央穿透脊柱施用的小分子選擇性CGRP拮抗劑在神經(jīng)病性和傷害性疼痛病況的治療中是有用的(Adwanikar等人，Pain2007)，這表明脊髓中內(nèi)源性CGRP的去除具有鎮(zhèn)痛效應。此外，已顯示抗CGRP抗血清的鞘內(nèi)施用在關(guān)節(jié)炎的嚙齒類動物模型中減少傷害性行為(Kuraishi，Y.，等人Neurosci.Iett(1998)92，325-329)。6令人驚訝地，我們已發(fā)現(xiàn)，當外周施用時，抗CGRP抗體的施用，對于外周作用部位，在炎性疼痛，特別地骨關(guān)節(jié)炎疼痛的預防和/或治療中是有效的。該外周施用途徑提供了優(yōu)于對鞘內(nèi)或通過脊柱施用抗體(更高危險和不方便的過程)的需要的顯著有利方面。發(fā)明概述本發(fā)明提供了抗CGRP拮抗劑抗體用于制造藥劑的用途，所述藥劑用于預防和/或治療炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀，其中藥劑經(jīng)制備用于外周施用。本發(fā)明還提供了預防和/或治療個體中的炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀的方法，該方法包括給所述個體外周施用治療有效量的抗CGRP拮抗劑抗體。在一個實施方案中，抗CGRP拮抗劑抗體在施用后在外周起作用。附圖概述圖1骨關(guān)節(jié)炎疼痛模型。以1和10mg/kg靜脈內(nèi)(lml/kg，IV)施用抗體G2以及，以10mg/kg，IV施用無效抗體(nullantibody)(不結(jié)合CGRP)作為陰性對照。兩種抗體都溶解在含有PBS+0.01%Tween20的媒介物溶液中。塞來考昔(Celecoxib)在本研究中用作陽性對照。將其懸浮于0.5%甲基纖維素和0.025%Tween-20中，以30mg/kg通過經(jīng)口喂食(lml/kg)進行施用，在整個研究期間每天施用2次。在藥理學研究開始(第0天)后第2、3、7和10天評估疼痛應答，以全盲方式進行評估。數(shù)據(jù)是每組6只大鼠的平均值士SEM。*p<0.05和ρ<0.01，與基線值相比較(GraphPadPrism中的Dunnett's檢驗)。在圖中，從左至右，條塊1=基線，條塊2-5=無效抗體，條塊6-9=lmg/mlG2，條塊10-13=10mg/mlG2，條塊14-17=塞來考昔30mg/ml。圖2證明抗體Gl抑制α-CGRP與CGRPl受體結(jié)合的結(jié)合測定數(shù)據(jù)。圖3a在IV施用10mg/kg后，通過抗IgGELISA測量的抗CGRP濃度的血清水平(ug/ml)對時間。圖3b在IV施用10、30、100mg/kg后，通過抗IgGELISA測量的抗CGRP濃度的血清水平(ug/ml)對時間。圖4使用C末端CGRP片段(CGRP25-37)進行的丙氨酸掃描。親和力的變化以親和力的損失倍數(shù)表示，并且其顯示抗CGRP抗體Gl結(jié)合人α-CGRP的C末端區(qū)域。圖5利用Biacore進行的溶液競爭CGRP，CGRP片段或在序列上與CGRP相關(guān)的肽用于確定Gl的特異性。圖6來自人、食蟹猴、大鼠、小鼠、狗和兔子的CGRP序列。物種之間的非保守殘基以下劃線標示，Gl的表位以粗體標示。圖7顯示Gl抑制皮膚中的神經(jīng)源性潮紅(neurogenicflare)(始于處理后90分鐘)的數(shù)據(jù)。通過靜脈內(nèi)施用來施用Gl(lml/kg)。數(shù)據(jù)來自每組6-8或13只大鼠。*p=0.05，=0.01，與各時間點上的媒介物(磷酸緩沖鹽溶液)處理組相比較(AVOVA)。表1在25°C下測量的抗人α-CGRP的抗CGRP抗體的Kd和IC50[muMab7E9=Gl的鼠前體。其對于大鼠β-CGRP的Kd=InM。RN4901=鼠類工具(murinetool)，其識別與Gl相同的表位但在大鼠中顯示相同的親和力和選擇性(β-CGRPKd=17ηΜ)；Gl=從muMab7E9人源化的抗體(對于大鼠βCGRP的Kd=0.InM)]。表2利用Biacore測量的Gl結(jié)合親和力。發(fā)明描述一般技術(shù)除非另外指出，否則本發(fā)明的實施將使用分子生物學(包括重組技術(shù))、微生物學、細胞生物學、生物化學和免疫學的常規(guī)技術(shù)，所述技術(shù)在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力之內(nèi)。此類技術(shù)在文獻中得到了詳盡的解釋，所述文獻例如，MolecularCloningALaboratoryManual,第2版(Sambrook等人，1989)ColdSpringHarborPress；OligonucleotideSynthesis(Μ.J.Gait,ed.,1984)；MethodsinMolecularBiology,HumanaPress；CellBiology:ALaboratoryNotebook(J.E.Cellis,ed.,1998)AcademicPress；AnimalCellCulture(R.I.Freshney,ed.,1987)；IntroductiontoCellandTissueCulture(J.P.Mather禾口P.Ε·Roberts,1998)PlenumPress；CellandTissueCulture!LaboratoryProcedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,禾口D.G.Newell,eds.,1993-1998)J.Wiley禾口Sons;MethodsinEnzymology(AcademicPress,Inc.)；HandbookofExperimentalImmunology(D.M.Weir禾口C.C.Blackwel1,eds.)；GeneTransferVectorsforMammalianCells(J.M.Miller禾口Μ·P.Calos,eds.,1987)；CurrentProtocolsinMolecularBiology(F.Μ.Ausubel等人’eds.,1987)；PCR:ThePolymeraseChainReaction,(Mullis等人’eds.,1994)；CurrentProtocoIsinImmunology(J.E.Coligan等人’eds.,1991)；ShortProtocolsinMolecularBiology(Wiley禾口Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway禾口P.Travers，1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies:apracticalapproach(D.Catty.,ed.,IRLPress,1988-1989)；Monoclonalantibodies-.apracticalapproach(P.Shepherd禾口C·Dean，eds.,OxfordUniversityPress,2000)；Usingantibodies:alaboratorymanual(E.Harlow禾口D.Lane(ColdSpringHarborLaboratoryPress,1999)；TheAntibodies(M.Zanetti禾口J.D.Capra,eds.,HarwoodAcademicPublishers,1995)；以及CancerPrinciplesandPracticeofOncology(V.T.DeVita等人，eds.,J.B.LippincottCompany,1993)。定義“抗體”是能夠通過位于免疫球蛋白分子的可變區(qū)中的至少一個抗原識別部位特異性結(jié)合靶例如碳水化合物、多核苷酸、脂質(zhì)、多肽等的免疫球蛋白分子。如本文中所使用的，該術(shù)語不僅包括完整的多克隆或單克隆抗體，而且還包括其片段(例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、dAb)、單鏈抗體(ScFv)、其突變體、嵌合抗體、雙價抗體(diabody)、包含抗體部分的融合蛋白以及包含抗原識別部位的免疫球蛋白分子的任何其他修飾構(gòu)型?？贵w包括任何類型的抗體，例如IgG、IgA或IgM(或其亞類)，并且抗體不必是任何特定類型。取決于其重鏈的恒定區(qū)的抗體氨基酸序列，免疫球蛋白可被分配至不同類型。存在5個主要類型的免疫球蛋白IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且這些類型中的數(shù)個可進一步細分為亞類(同種型)，例如，IgGUIgG2、IgG3、IgG4、IgAl和IgA2。相應于不同類型的免疫球蛋白的重鏈恒定結(jié)構(gòu)域分別稱為α、δ、ε、Y和μ。不同類型的免疫球蛋白的亞基結(jié)構(gòu)和三維構(gòu)型是熟知的。“Fv"是包含完整抗原識別和結(jié)合部位的抗體片段。在雙鏈Fv類別中，該區(qū)域由緊密、非共價結(jié)合的一個重鏈可變結(jié)構(gòu)域和一個輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的二聚體組成。在單鏈Fv類別中，一個重鏈可變結(jié)構(gòu)域與一個輕鏈可變結(jié)構(gòu)域可通過柔性的肽連接體共價連接，以便輕鏈和重鏈可以以類似于雙鏈Fv類別中的二聚體結(jié)構(gòu)的二聚體結(jié)構(gòu)結(jié)合。正是通過8該構(gòu)型，各可變結(jié)構(gòu)域的3個CDR相互作用，從而確定VH-VL二聚體的表面上的抗原結(jié)合特異性。然而，甚至單個可變結(jié)構(gòu)域(或只包含特異于抗原的3個⑶R的Fv的一半)也具有識別和結(jié)合抗原的能力，雖然通常以比完整結(jié)合部位更低的親和力結(jié)合。Fab片段還包含輕鏈的恒定結(jié)構(gòu)域和重鏈的第一恒定結(jié)構(gòu)域(CHl)。Fab'片段與Fab片段相異在于重鏈CHl結(jié)構(gòu)域的羧基末端上少數(shù)殘基(包括來自抗體鉸鏈區(qū)的一個或多個半胱氨酸)的添加。F(ab)2片段是包含通過鉸鏈區(qū)的二硫鍵連接的2個Fab片段的二價片段?？贵w可具有一個或多個結(jié)合部位(以與抗原結(jié)合)。如果存在多于一個的結(jié)合部位，則結(jié)合部位可以彼此相同或可以不同。例如，天然發(fā)生的免疫球蛋白具有兩個相同的結(jié)合部位，單鏈抗體或Fab片段具有一個結(jié)合部位，而就序列和/或抗原/表位識別而言，“雙特異性”或“雙功能”抗體(雙價抗體)具有兩個不同的結(jié)合部位?！胺蛛x的抗體”是(1)不與在其天然狀態(tài)中與其相伴的天然結(jié)合成分(包括其他天然結(jié)合的抗體)結(jié)合的抗體，⑵不含來自相同物種的其他蛋白質(zhì)的抗體，⑶由來自不同物種的細胞表達的抗體，或(4)非天然發(fā)生的抗體?！皢慰寺】贵w”是指均質(zhì)性抗體群體，其中單克隆抗體由參與抗原的選擇性結(jié)合的氨基酸(天然發(fā)生的和非天然發(fā)生的)組成。單克隆抗體的群體是高度特異性的，其抗單個抗原部位(antigenicsite)。術(shù)語“單克隆抗體”不僅包括完整的單克隆抗體和全長單克隆抗體，而且還包括其片段(例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、單鏈(ScFv)、其突變體、包含抗體部分的融合蛋白、以及包含結(jié)合抗原所需的特異性和能力的抗原識別部位的免疫球蛋白分子的任何其他修飾構(gòu)型。關(guān)于抗體的來源或其產(chǎn)生的方式(例如，通過雜交瘤、噬菌體選擇、重組表達、轉(zhuǎn)基因動物等)，不希望受到限制。如本文中所使用的，“人源化的"抗體是指非人(例如鼠)抗體的形式，其為包含來源于非人免疫球蛋白的最小序列的特定嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(例如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗體的其他抗原結(jié)合子序列)。在極大程度上，人源化的抗體是其中來自受者的互補決定區(qū)(CDR)的殘基被來自非人物種(供者抗體)例如小鼠、大鼠或兔子的具有期望的特異性、親和力和生物學活性的CDR的殘基置換的人免疫球蛋白(受者抗體)。在一些情況下，人免疫球蛋白的Fv構(gòu)架區(qū)(FR)殘基被相應的非人殘基置換。此外，人源化的抗體可包含在受者抗體和引入的CDR或構(gòu)架序列中都未發(fā)現(xiàn)但被包括以進一步改進和最優(yōu)化抗體性能的殘基。一般地，人源化的抗體將包含基本上所有的至少一個，通常二個可變結(jié)構(gòu)域，其中所有或基本上所有的CDR區(qū)相應于非人免疫球蛋白的CDR區(qū)并且所有或基本上所有的FR區(qū)是人免疫球蛋白共有序列的FR區(qū)。人源化抗體最佳地還將包括免疫球蛋白恒定區(qū)或結(jié)構(gòu)域(Fe)(通常人免疫球蛋白的恒定區(qū)或結(jié)構(gòu)域)的至少一部分?？贵w可具有如W099/58572中所描述的修飾的Fc區(qū)域。人源化抗體的其他形式具有相對于原始抗體進行了改變的一個或多個⑶R(l、2、3、4、5、6個)，其也稱為“衍生自，，原始抗體的一個或多個⑶R的一個或多個⑶R。如本文中所使用的，“人抗體”是指具有相應于由人產(chǎn)生的抗體的氨基酸序列的氨基酸序列的抗體，和/或已使用本領(lǐng)域內(nèi)已知的或本文中公開的用于制備人抗體的任何技術(shù)進行制備。人抗體的該定義包括包含至少一個人重鏈多肽或至少一個人輕鏈多肽的抗體。一個這樣的實例是包含鼠輕鏈和人重鏈多肽的抗體。人抗體可使用本領(lǐng)域內(nèi)已知的9各種技術(shù)來產(chǎn)生。在一個實施方案中，人抗體選自噬菌體文庫，其中該噬菌體文庫表達人抗體(Vaughan等人，1996，NatureBiotechnology,14:309_314；Sheets等人，1998，PNAS,(USA)956157-6162；Hoogenboom和Winter,1991,J.Mol.Biol.，227381；Marks等人，1991,J.Mol.Biol.，222:581)。還可通過將人免疫球蛋白基因座導入其中內(nèi)源免疫球蛋白基因已部分或完全被滅活的轉(zhuǎn)基因動物例如小鼠來制備人抗體。該方法描述于美國專利5，545，807；5，545，806；5，569，825；5，625，126；5，633，425和5，661，016中。備選地，還可通過永生化產(chǎn)生抗靶抗原的抗體的人B淋巴細胞(此類B淋巴細胞可從個體回收或可已在體外進行了免疫)來制備人抗體。參見，例如，Cole等人，MonoclonalAntibodiesandCancerTherapy,AlanR.Liss,p.77(1985)；Boerner等人，1991,J.Immunol.,147(1)86-95；和美國專利5，750，373。單鏈抗體(scFc)是其中VL和VH區(qū)域經(jīng)由使它們能夠制備為單個蛋白質(zhì)鏈的合成的連接體配對形成單價分子的抗體(Bird等人Science，242=423-426(1988)和Huston等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:5879_5883(1988))。雙價抗體是其中VH和VL結(jié)構(gòu)域表達在單個多肽鏈上且使用連接體的二價、雙特異性抗體，所述連接體太短以至于不允許相同鏈上的2個結(jié)構(gòu)域之間形成配對，從而迫使結(jié)構(gòu)域與另一條鏈的互補結(jié)構(gòu)域配對并且產(chǎn)生兩個抗原結(jié)合部位?！扒逗峡贵w"是指其中重鏈和輕鏈的各氨基酸序列的一部分與來源于特定物種或?qū)儆谔囟愋偷目贵w中的相應序列同源，然而鏈的其余區(qū)段與另一種抗體中的相應序列同源的抗體。一般地，在此類嵌合抗體中，輕鏈和重鏈的可變區(qū)模擬來源于一個哺乳動物物種的抗體的可變區(qū)，而恒定部分與來源于另一個物種的抗體中的序列同源。此類嵌合形式的一個明顯的有利方面是例如，可變區(qū)可通過使用可容易獲得的雜交瘤或B細胞(其來自非人宿主生物)容易地從目前已知的來源產(chǎn)生，并且恒定區(qū)來源于例如人細胞制備物。在可變區(qū)具有易于制備的有利方面并且特異性不受其來源影響的同時，來源于人的恒定區(qū)，與來自非人來源的恒定區(qū)相比，當注射抗體時較不可能引起人受試者的免疫應答。然而，該定義不限于該具體的實例?！肮δ苄訤c區(qū)域”具有天然序列Fc區(qū)域的至少一個效應子功能。示例性“效應子功能”包括Clq結(jié)合；補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fc受體結(jié)合；抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)；吞噬作用(phagocytosis)；細胞表面受體(例如，B細胞受體；BCR)的下調(diào)等。此類效應子功能通常需要Fc區(qū)域與結(jié)合結(jié)構(gòu)域(例如抗體可變結(jié)構(gòu)域)組合，并且可使用本領(lǐng)域內(nèi)已知的用于評估此類抗體效應子功能的各種測定來進行評估?！疤烊恍蛄蠪c區(qū)域”包括與天然發(fā)現(xiàn)的Fc區(qū)域的氨基酸序列同一的氨基酸序列?！白儺怓c區(qū)域”包括與天然序列Fc區(qū)域的氨基酸序列相異在于至少一個氨基酸修飾，但仍然保持天然序列Fc區(qū)域的至少一個效應子功能的氨基酸序列。優(yōu)選，變異Fc區(qū)域，與天然序列Fc區(qū)域或與親本多肽的Fc區(qū)域相比較，在天然序列Fc區(qū)域或在親本多肽的Fc區(qū)域中具有至少一個氨基酸置換，例如大約1至大約10個氨基酸置換，優(yōu)選大約1至大約5個氨基酸置換。在本文中，變異Fc區(qū)域優(yōu)選與天然序列Fc區(qū)域和/或與親本多肽的Fc區(qū)域具有至少大約80%的序列同一性，更優(yōu)選與其具有至少大約90%的序列同一性，更優(yōu)選與其具有至少大約95%的序列同一性。如本文中所使用的，“抗體依賴性細胞介導的細胞毒性”和“ADCC”是指細胞介導的反應，其中表達Fc受體(FcR)的非特異性細胞毒性細胞(例如天然殺傷(NK)細胞、嗜中性粒細胞和巨噬細胞)識別靶細胞上結(jié)合的抗體，隨后引起靶細胞裂解。目的分子的ADCC活性可使用體外ADCC測定例如美國專利5，500,362或5，821，337中描述的測定來評估?？捎糜诖祟悳y定的效應子細胞包括外周血單核細胞(PBMC)和NK細胞。備選地或另外地，目的分子的ADCC活性可以例如在動物模型例如Clynes等人，1998，PNAS(USA),95:652_656中公開的動物模型中進行體內(nèi)評估。如本文中所使用的，“Fc受體"和“FcR”描述結(jié)合抗體的Fc區(qū)域的受體。優(yōu)選的FcR是天然序列人FcR。此外，優(yōu)選的FcR是結(jié)合IgG抗體的FcR(γ受體)，其包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亞類的受體，包括此類受體的等位基因變體和可變剪接形式。FcyRII受體包括FcγRIIA(〃激活性受體〃)和FcyRIIB("抑制性受體")，其具有相似的氨基酸序列(主要不同在于其細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域)。FcR綜述于Ravetch和Kinet，1991，Ann.Rev.Immunol.，9457-92；Capel等人，1994，Immunomethods，425-34；禾口deHaas等人，1995，J.Lab.Clin.Med.,126:330_41?！癋cR，，還包括新生兒受體FcRn，其負責母源IgG至胎兒的轉(zhuǎn)移(Guyer等人，1976，J.Immunol.，117587；禾口Kim等人，1994，J.Immunol.,24249)?！把a體依賴性細胞毒性”和“CDC”是指在補體存在的情況下靶的裂解。補體活化途徑通過補體系統(tǒng)的第一組分(Clq)與和相關(guān)抗原復合的分子(例如抗體)的結(jié)合來起始。為了評估補體活化，可進行CDC測定，例如Gazzano-Santoro等人，J.Immunol.Methods,202=163(1996)中描述的測定。如本文中所使用的，術(shù)語“G1”和“抗體G1”可互換使用，其是指由具有保藏號ATCC-PTA-6867和ATCC-PTA-6866的表達載體產(chǎn)生的抗體。重鏈和輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列示于SEQIDNo.1和2中?？贵wGl的CDR部分(包括Chothia和KabatCDR)以圖表的形式描述于W02007/054809(其內(nèi)容以其全文通過弓丨用合并入本文)的圖5中。編碼重鏈和輕鏈可變區(qū)的多核苷酸示于SEQIDNo.9和10中?？贵wGl的特征描述于W02007/054809的實施例中，其全部內(nèi)容通過引用合并入本文。Gl是人源化單克隆阻斷性抗體(blockingantibody)(IgG2)，其阻斷神經(jīng)肽CGRP(a和b)的結(jié)合和活性以及由CGRP釋放引起的其神經(jīng)源性血管舒張作用。Gl是來源于鼠抗CGRP拮抗劑抗體前體(稱為muMAb7E9，如在使用從用人和大鼠CGRP免疫的小鼠制備的、與鼠漿細胞瘤細胞融合的脾細胞的篩選中鑒定的)的IgG2Δa單克隆抗CGRP拮抗劑抗體。通過將muMAb7E9來源的輕鏈和重鏈的⑶R移植入最接近的人種系序列，然后將至少1個突變導入各CDR和將2個構(gòu)架突變導入VH中來產(chǎn)生Gl。將兩個突變導入Gl的Fc結(jié)構(gòu)域以抑制人Fc受體激活。已顯示Gl和muMab7E9識別相同表位。如本文中所使用的，術(shù)語“G2”和“抗體G2”可互換使用，其是指抗大鼠CGRP小鼠單克隆抗體，如WongHC等人Hybridoma12:93-106(1993)中所描述的。重鏈和輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列示于SEQIDNo.19和20。編碼重鏈和輕鏈可變區(qū)的多核苷酸示于SEQIDNo.27和28。在SEQIDNo.21至26中提供了抗體G2的CDR部分。已顯示G2與Gl識別相同的表位。如本文中所使用的，抗體的"免疫特異性"結(jié)合是指在抗體的抗原結(jié)合部位與該抗體識別的特定抗原之間發(fā)生的抗原特異性結(jié)合相互作用(即，抗體在ELISA或其他免疫測定中與蛋白質(zhì)反應，并且不與不相關(guān)的蛋白質(zhì)發(fā)生可檢測的反應)。11“特異性結(jié)合”或“優(yōu)先結(jié)合”(在本文中可互換使用)抗體或多肽的表位是本領(lǐng)域內(nèi)熟知的術(shù)語，并且測定此類特異性或優(yōu)先結(jié)合的方法在本領(lǐng)域內(nèi)也是熟知的。如果分子更頻繁、更快、以更長的持續(xù)時間和/或更大的親和力與特定的細胞或物質(zhì)反應或結(jié)合(與其和另外的細胞或物質(zhì)的反應或結(jié)合相比)，則該分子被認為展示“特異性結(jié)合”或“優(yōu)先結(jié)合”。如果抗體以更大的親和力、親合力、更容易地和/或以更長的持續(xù)時間結(jié)合靶(與其和其他物質(zhì)的結(jié)合相比)，則所述抗體“特異性結(jié)合”或“優(yōu)先結(jié)合”靶。通過閱讀該定義，還應理解例如，特異性或優(yōu)先結(jié)合第一靶的抗體(或部分或表位)可以或可以不特異性或優(yōu)先結(jié)合第二靶。因此，“特異性結(jié)合”或“優(yōu)先結(jié)合”不一定需要(雖然其可包括)專一結(jié)合。通常，但非必須地，結(jié)合是指優(yōu)先結(jié)合。術(shù)語“多肽”、“寡肽”、“肽”和“蛋白質(zhì)，，在本文中可互換使用，其是指任何長度的氨基酸聚合物。聚合物可以是線性的或分枝的，其可包含修飾的氨基酸，并且其可被非氨基酸中斷。該術(shù)語還包括已被天然修飾或通過干預(intervention)修飾的氨基酸聚合物；例如，二硫鍵的形成、糖基化、脂質(zhì)化、乙?；?、磷酸化或任何其他操作或修飾，例如與標記成分的綴合。還包括在該定義中的是例如包含一個或多個氨基酸類似物(包括例如，非天然氨基酸等)以及本領(lǐng)域內(nèi)已知的其他修飾的多肽。應理解，因為本發(fā)明的多肽基于抗體，因此多肽可以以單鏈或結(jié)合的鏈的形式存在?！岸嗪塑账帷被颉昂怂帷?，如在本文中可互換使用的，是指任何長度的核苷酸聚合物，且包括DNA和RNA。核苷酸可以是脫氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修飾的核苷酸或堿基，和/或它們的類似物，或可由DNA或RNA聚合酶整合入聚合物的任何底物。多核苷酸可以包含修飾的核苷酸例如甲基化的核苷酸和它們的類似物。如果存在，可在聚合物組裝之前或之后賦予對核苷酸結(jié)構(gòu)的修飾。核苷酸序列可被非核苷酸成分中斷。在聚合后，多核苷酸還可被進一步修飾，例如通過與標記成分綴合來修飾。修飾的其他類型包括例如“加帽”，用類似物置換一個或多個天然發(fā)生的核苷酸，核苷酸間修飾例如使用不帶電荷的連接(例如，甲基膦酸酯、磷酸三酯、磷酸酰胺酯(phosphoamidate)、氨基甲酸酯等)的修飾和使用帶電荷的連接(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)的修飾，含有懸垂部分例如蛋白質(zhì)(例如，核酸酶，毒素，抗體，信號肽，多聚L賴氨酸等)的修飾，使用插入劑(例如，吖啶、補骨脂素等)的修飾，包含螯合劑(例如，金屬、放射性金屬、硼、氧化金屬等)的修飾，含有烷化劑(alkylator)的修飾，具有修飾的連接(例如，α端基異構(gòu)(anomeric)核酸等)的修飾，以及多核苷酸的未修飾形式。此外，通常存在于糖中的任何羥基可以例如被膦酸基團、磷酸基團置換，由標準保護基團保護，或被活化以產(chǎn)生與另外的核苷酸的另外的連接，或可被綴合至固體支持物。5和3’末端OH可被磷酸化或可用1至20個碳原子的有機加帽基團部分或胺置換。其他羥基還可被衍生至標準保護基團。多核苷酸還可包含本領(lǐng)域內(nèi)公知的核糖或脫氧核糖的類似物形式，包括例如2'-0-甲基_、2'-0-烯丙基、2'-氟-或2'-疊氮基-核糖、碳環(huán)糖類似物、α-端基異構(gòu)糖、差向異構(gòu)(epimeric)糖例如阿拉伯糖、木糖或來蘇糖、吡喃糖、呋喃糖、景天庚酮糖、無環(huán)類似物和無堿基核苷類似物例如甲基核苷。一個或多個磷酸二酯連接可被備選連接基團置換。此類備選連接基團包括但不限于，其中磷酸酯被P(0)S(“硫代(thioate)”)、P(S)S(“二硫代”)、“(0)NR2(“酰胺化”)、P(0)R、P(0)OR'、CO或CH2(“formacetal”)置換的實施方案，其中各R或R'獨立地是H或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基(1-20個C)(任選地包含醚(-0-)連接)、芳基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或araldyl。多核苷酸中并非所有連接必須是相同的。上述描述適用于本文中提及的所有多核苷酸，包括RNA禾口DNA?？贵w的“可變區(qū)”是指單獨的或組合的抗體輕鏈可變區(qū)或抗體重鏈可變區(qū)。重鏈和輕鏈的可變區(qū)各自由通過3個互補決定區(qū)(CDR)(也稱為高變區(qū))連接的4個構(gòu)架區(qū)(FR)組成。各鏈中的⑶R通過FR緊密地結(jié)合在一起并且，與來自另一條鏈的⑶R—起，促成了抗體的抗原結(jié)合部位的形成。存在至少兩個用于確定CDR的技術(shù)(1)基于跨物種序列變異性的方法(艮口，Kabat等人SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,(第5版，1991，NationalInstitutesofHealth,BethesdaMD))；禾口(2)基于抗原一抗體復合物的晶體學研究的方法(Chothia等人(1989)Nature342877；Al-Iazikani等人(1997)J.Molec.Biol.273:927-948))。如本文中所使用的，CDR可以指通過任一方法或通過兩種方法的組合確定的⑶R?？贵w的“恒定區(qū)”是指單獨的或組合的抗體輕鏈恒定區(qū)或抗體重鏈恒定區(qū)。如本文中所使用的，“抗CGRP拮抗劑抗體”(可互換地稱為“抗CGRP抗體”)是指能夠結(jié)合CGRP并且抑制CGRP生物學活性和/或下游途徑的抗體。抗CGRP拮抗劑抗體包括阻斷、拮抗、抑制或減少(包括顯著地)CGRP生物學活性的抗體。為了本發(fā)明的目的，應明確地理解，術(shù)語“抗CGRP拮抗劑抗體”包括所有之前鑒定的術(shù)語、名稱以及功能狀態(tài)和特征，由此CGRP本身，CGRP生物學活性或生物學活性的結(jié)果在任何有意義的程度上基本上被消除、減少或中和。本文中提供了抗CGRP拮抗劑抗體的實例。如本文中所使用的，“大體上純的”是指這樣的材料，其為至少50%純的(即，不含污染物)，更優(yōu)選至少90%純的，更優(yōu)選至少95%純的，更優(yōu)選至少98%純的，更優(yōu)選至少99%純的。“宿主細胞”包括個體細胞或細胞培養(yǎng)物，其可以是或已經(jīng)是用于多核苷酸插入物的整合的載體的受者。宿主細胞包括單個宿主細胞的后代，并且由于天然、意外或故意突變的原因，后代可以不必與原始親本細胞完全相同(在形態(tài)學上或在基因組DNA互補物上)。宿主細胞包括用本發(fā)明的多核苷酸體內(nèi)轉(zhuǎn)染的細胞。如本文中所使用的，“治療”是用于獲得有益或期望的臨床結(jié)果的方法。為了本發(fā)明的目的，有益或期望的臨床結(jié)果包括但不限于下列中的一個或多個炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀的任何方面的改善或減輕。為了本發(fā)明的目的，有益或期望的臨床結(jié)果包括但不限于下列中的一個或多個包括疼痛和/或與炎性疼痛相關(guān)的癥狀的緩解、減輕的嚴重度。藥物、化合物或藥物組合物的“有效量”是足以產(chǎn)生有益或期望的結(jié)果包括臨床結(jié)果例如痛覺的減輕或減少的量?？梢砸砸淮位蚨啻问┯脕硎┯糜行Я?。為了本發(fā)明的目的，藥物、化合物或藥物組合物的有效量是足以治療、改善、減少炎性疼痛或與炎性疼痛相關(guān)的癥狀的強度和/或預防炎性疼痛或與炎性疼痛相關(guān)的癥狀的量。如在臨床背景中所理解的，可以結(jié)合或可以不結(jié)合另一種藥物、化合物或藥物組合物來獲得藥物、化合物或藥物組合物的有效量。因此，可在施用一種或多種治療劑的背景中考慮“有效量”，并且如果與一種或多種其他試劑結(jié)合，獲得或可獲得期望的結(jié)果，則單個試劑可被認為是以有效量提供。在一個實施方案中，“經(jīng)制備用于”在本文中是指藥劑以劑量單位等形式存在，其經(jīng)合適地包裝和/或標記用于外周施用。炎性疼痛和/或與炎性疼痛相關(guān)的癥狀的“日益減少的發(fā)病率”是指任何不斷減輕的嚴重度(其可包括不斷減少的對通常用于此類病癥的其他藥物和/或治療的需要和/或不斷減少的(暴露至)所述藥物和/或治療的量)、持續(xù)時間和/或頻率?！案纳啤毖仔蕴弁春?或與炎性疼痛相關(guān)的癥狀是指當與不施用抗CGRP拮抗劑抗體相比較時，一種或多種炎性疼痛的癥狀和/或與炎性疼痛相關(guān)的癥狀的減輕或好轉(zhuǎn)?！案纳啤边€包括癥狀持續(xù)時間的縮短或減少。“緩和”炎性疼痛和/或與炎性疼痛相關(guān)的癥狀是指用根據(jù)本發(fā)明的抗CGRP拮抗劑抗體治療的個體或個體的群體中，炎性疼痛的一個或多個不期望的臨床表現(xiàn)的程度減輕。如本文中所使用的，“延遲”炎性疼痛的發(fā)展意指推遲、阻止、減緩、遲滯、穩(wěn)定和/或延緩炎性疼痛和/或與炎性疼痛相關(guān)的癥狀的進展。取決于疾病的歷史和/或待治療的個體，該延遲可以是不同的時間長度。如對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是很明顯的，充分或顯著的延遲事實上可包括預防，因為個體不發(fā)展炎性疼痛。“延遲”癥狀的發(fā)展的方法是這樣的方法，當與不使用該方法相比較時，其在給定的時幀內(nèi)減少發(fā)展癥狀的可能性和/或在給定的時幀內(nèi)減少癥狀的程度。此類比較通?；谂R床研究(使用統(tǒng)計學上顯著的受試者數(shù)量)?！吧飳W樣品”包括從個體獲得的各種樣品類型，并且可用于診斷或監(jiān)控測定。該定義包括生物來源的血液和其他液體樣品、固體組織樣品例如活檢樣本或組織培養(yǎng)物或來源于其的細胞以及其后代。該定義還包括在它們獲得后以任何方式進行了操作(例如通過用試劑處理、增溶或就某些成分例如蛋白質(zhì)或多核苷酸進行富集，或為了切片而包埋在半固體或固體基質(zhì)中)的樣品。術(shù)語“生物學樣品”包括臨床樣品，并且還包括培養(yǎng)中的細胞、細胞上清液、細胞裂解物、血清、血漿、生物學液體和組織樣品。“個體”或“受試者”是脊椎動物，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人。哺乳動物包括但不限于，家畜(例如牛)、運動動物(sportanimal)、寵物(例如貓、狗和馬)、靈長類動物、小鼠和大鼠。如本文中所使用的，“載體"是指能夠遞送并且優(yōu)選在宿主細胞中表達一個或多個目的基因或序列的構(gòu)建體。載體的實例包括但不限于病毒載體、裸露的DNA或RNA表達載體、質(zhì)粒、粘?；蚴删w載體、與陽離子凝聚劑(condensingagent)結(jié)合的DNA或RNA表達載體、封裝在脂質(zhì)體中的DNA或RNA表達載體和某些真核細胞例如生產(chǎn)者細胞(producercell)0如本文中所使用的，“表達控制序列"是指指導核酸的轉(zhuǎn)錄的核酸序列。表達控制序列可以是啟動子，例如組成型或誘導型啟動子，或增強子。表達控制序列有效地連接至待轉(zhuǎn)錄的核酸序列。如本文中所使用的，“藥學上可接受的載體"包括當與活性成分組合時允許所述成分保持生物學活性，并且不與受試者的免疫系統(tǒng)反應的任何材料。實例包括但不限于，任何標準藥物載體例如磷酸緩沖鹽溶液、水、乳劑例如油/水乳劑和各種類型的濕潤劑。用于氣霧劑或胃腸外施用的優(yōu)選稀釋劑是磷酸緩沖鹽溶液或生理鹽水(0.9%)。通過熟知的常規(guī)方法(參見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences，第18片反，A.Gennaro，ed.，MackPublishingCo.，Easton，PA，1990；禾口Remington，TheScienceandPracticeofPharmacy第20版MackPublishing,2000)配制包含此類載體的組合物。14如本文中所使用的，術(shù)語“外周施用的”是指籍以遞送物質(zhì)、藥劑和/或抗CGRP拮抗劑抗體的途徑，特別地其是指不通過中樞、不通過脊柱、非鞘內(nèi)、非直接地遞送入CNS0該術(shù)語是指除了剛才描述的施用途徑外的施用途徑，其包括口服、舌下、口腔、局部(topical)、經(jīng)直腸、通過吸入、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌內(nèi)、心臟內(nèi)、骨內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)粘膜、經(jīng)陰道、玻璃體內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周、局域(local)或經(jīng)表皮(印icutaneous)的途徑。術(shù)語“在外周起作用”，如本文中所使用的，是指物質(zhì)、化合物、藥劑和/或抗CGRP拮抗劑抗體的作用部位，相對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，所述部位在周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，當外周施用時，所述化合物、藥劑和/或抗CGRP拮抗劑抗體受到不能穿過屏障到達CNS和腦的限制。術(shù)語“中央滲透(centrallypenetrating)”是指物質(zhì)能夠穿過屏障到達腦或CNS。術(shù)語"K。ff"，如本文中所使用的，意指抗體從抗體/抗原復合物解離的解離速率常數(shù)。術(shù)語〃Kd"，如本文中所使用的，意指抗體-抗原相互作用的解離常數(shù)。本發(fā)明涉及用于預防和/或治療個體中炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀的藥劑以及用于預防和/或治療個體中炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀的方法。在第一方面，本發(fā)明提供了抗CGRP拮抗劑抗體用于制造藥劑的用途，所述藥劑用于預防和/或治療炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀，其中藥劑經(jīng)制備用于外周施用或其中外周施用藥劑。在第二方面，本發(fā)明提供了用于預防和/或治療炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀的抗CGRP拮抗劑抗體，其中抗體經(jīng)制備用于外周施用或其中外周施用抗體。在第三方面，本發(fā)明提供了抗CGRP拮抗劑抗體用于制造藥劑的用途，所述藥劑用于改善、控制炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀、減少炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀的發(fā)病率或延遲炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀的發(fā)展或進展，其中藥劑經(jīng)制備用于外周施用或其中外周施用藥劑。在該方面的可選方案中，本發(fā)明提供了抗CGRP拮抗劑抗體，所述抗體用于改善、控制炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀、減少其發(fā)病率或延遲其發(fā)展或進展，其中抗體經(jīng)制備用于外周施用或其中外周施用抗體。在第四方面，本發(fā)明提供了預防和/或治療個體中炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀的方法，該方法包括給個體外周施用有效量的抗CGRP拮抗劑抗體。在第五方面，本發(fā)明提供了在個體中改善、控制炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀、減少其發(fā)病率或延遲其發(fā)展或進展的方法，該方法包括給個體外周施用有效量的抗CGRP拮抗劑抗體。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，個體優(yōu)選是哺乳動物，例如伴侶動物例如馬、貓或狗或家畜例如綿羊、牛或豬。最優(yōu)選，哺乳動物是人。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，藥劑和/或抗CGRP拮抗劑抗體經(jīng)制備用于口服、舌下、口腔、局部、直腸、吸入、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌內(nèi)、心臟內(nèi)、骨內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)粘膜、經(jīng)陰道、玻璃體內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周、局域或經(jīng)表皮施用。根據(jù)其他優(yōu)選實施方案，藥劑經(jīng)制備用于在炎性疼痛發(fā)展之前和/或期間和/或之后外周施用。在一個實施方案中，抗CGRP拮抗劑抗體在施用后在外周起作用。在一個實施方案中，不通過中樞、脊柱或鞘內(nèi)途徑來施用抗CGRP拮抗劑抗體。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，炎性疼痛是關(guān)節(jié)炎疼痛，其可以是類風濕性關(guān)節(jié)炎疼痛或骨關(guān)節(jié)炎疼痛。優(yōu)選，炎性疼痛是骨關(guān)節(jié)炎疼痛。本發(fā)明的用途和方法可用于改善患有骨關(guān)節(jié)炎的個體的身體機能和/或改善患有骨關(guān)節(jié)炎的個體的僵硬。類風濕性關(guān)節(jié)炎疼痛的診斷或評估在本領(lǐng)域中已得到良好建立。可基于本領(lǐng)域內(nèi)已知的測量方法例如使用各種疼痛量表(painscale)的患者疼痛表征來進行評估。參見，例如，Katz等人，SurgClinNorthAm.(1999)79(2):231_52;Caraceni等人·JPainSymptomManage(2002)23(3):239_55。還存在測量疾病狀態(tài)的常用量表例如AmericanCollegeofRheumtology(ACR)(FeIson等人，ArthritisandRheumatism(1993)36(6)729-740)、健康評定問卷(HAQ)(Fries等人，(1982)J.Rheumatol.9:789_793)、Paulus量表(Paulus等人，ArthritisandRheumatism(1990)33:477_484)和關(guān)節(jié)炎影響測量量表(AIMS)(Meenam^A,ArthritisandRheumatology(1982)251048—1053)。在一個實施方案中，利用ACR、HAQ和AIMS中的一個或多個來測量類風濕性關(guān)節(jié)炎疼痛和/或類風濕性關(guān)節(jié)炎疼痛的癥狀的改善、控制、減少的發(fā)病率或發(fā)展或進展的延遲。也在本領(lǐng)域中良好地建立了骨關(guān)節(jié)炎疼痛的診斷或評估?？苫诒绢I(lǐng)域內(nèi)已知的測量方法例如使用各種疼痛量表的患者疼痛表征來進行評估。參見，例如，Katz等人，SurgClinNorthAm.(1999)79(2)231-52；Caraceni等人JPainSymptomManage(2002)23(3):239_55。例如，WOMAC走動疼痛量表(AmbulationPainScale)(包括疼痛、僵硬和身體機能)和IOOmm視覺模擬量表(VisualAnalogueScale,VAS)可用于評估疼痛和估計對治療的應答。在一個實施方案中，利用WOMAC走動疼痛量表和VAS中的一個或多個來測量骨關(guān)節(jié)炎疼痛和/或骨關(guān)節(jié)炎疼痛的癥狀的改善、控制、減少的發(fā)病率或發(fā)展或進展的延遲。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，抗CGRP拮抗劑抗體結(jié)合CGRP，更優(yōu)選地結(jié)合CGRP并且抑制CGRP結(jié)合CGRP受體的能力。優(yōu)選抗CGRP拮抗劑抗體結(jié)合人和嚙齒類動物的CGRP，優(yōu)選人和大鼠的CGRP。更優(yōu)選抗體結(jié)合人CGRP，更優(yōu)選抗CGRP拮抗劑抗體結(jié)合人α-CGRP或結(jié)合人α-CGRP和/或β-CGRP。最優(yōu)選抗CGRP拮抗劑抗體是展示任何一種或多種下列功能特征的抗體(a)結(jié)合CGRP；(b)阻止CGRP結(jié)合其受體；(c)阻斷或減少CGRP受體的激活，包括cAMP激活；(d)抑制、阻斷、壓制或減少CGRP的生物學活性，包括由CGRP信號轉(zhuǎn)導介導的下游途徑，例如受體結(jié)合和/或細胞對CGRP的應答的誘發(fā)；(e)預防、改善或治療炎性疼痛的任何方面；(f)增加CGRP的清除；和(g)抑制(減少)CGRP的合成、產(chǎn)生或釋放。已知本發(fā)明的抗體(包括Gl和G2)結(jié)合CGRP并且消除其生物利用度，例如在血清中的生物利用度，從而阻止CGRP接觸其受體以及CGRP的下游細胞應答和生物學效應例如潮紅和血管舒張。在本發(fā)明的另外的優(yōu)選實施方案中，抗CGRP拮抗劑抗體結(jié)合CGRP的片段，更優(yōu)選結(jié)合CGRP的片段以及結(jié)合全長CGRP。優(yōu)選，抗CGRP拮抗劑抗體結(jié)合CRGP的C末端區(qū)域或片段。CRGP的C末端區(qū)域或片段優(yōu)選包括CGRP的氨基酸19-37或25-37或29-37或備選地30-37，另外備選地31-37。在另外的實施方案中，CRGP的C末端區(qū)域或片段優(yōu)選包含CGRP的氨基酸32-37，最優(yōu)選33至37。優(yōu)選CGRP是α-CGRP或β-CGRP,更優(yōu)選人或嚙齒16類動物，更優(yōu)選人或大鼠，更優(yōu)選人，更優(yōu)選人α-CGRP或β-CGRP，最優(yōu)選人α-CGRP。在本發(fā)明的另外的優(yōu)選實施方案中，抗CGRP拮抗劑抗體特異性結(jié)合氨基酸序列GSKAF。優(yōu)選，CGRP的序列GSKAF是抗CGRP拮抗劑抗體結(jié)合的表位，其優(yōu)選在位點33至37上，最優(yōu)選，所述序列是GXXXF(其中X可以是任何氨基酸)，其優(yōu)選在CGRP的位點33至37上，其末端由CGRP的氨基酸G33和F37確定。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了特異性結(jié)合由CGRP的氨基酸G33至F37確定的表位的抗CGRP拮抗劑抗體?？笴GRP拮抗劑抗體可特異性結(jié)合由氨基酸序列GSKAF確定的表位。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了這樣的抗體在本發(fā)明的各個方面中定義的應用和方法中的用途。在一個實施方案中，抗CGRP拮抗劑抗體抑制或防止CGRP受體的激活。優(yōu)選抗CGRP抗體具有0.0001(0.InM)至500μM的IC5tl。在一些優(yōu)選實施方案中，IC5tl是0.0001μM至250μΜ、100μΜ、50μΜ、10μΜ、1μΜ、500ηΜ、250ηΜ、100ηΜ、50ηΜ、20ηΜ、15ηΜ、10ηΜ、5ηΜ、InM或0.5ηΜ中的任一個，或為大約250μΜ、100μΜ、50μΜ、10μΜ、1μΜ、500ηΜ、250ηΜ、100ηΜ、50ηΜ、20ηΜ、15ηΜ、10ηΜ、5ηΜ、InM或0.5ηΜ中的任一個，如在體外結(jié)合測定中測量的。在一些另外的優(yōu)選實施方案中，IC5tl小于500ρΜ或IOOpM或50ρΜ的任一個，如在體外結(jié)合測定中測量的。在另外的更優(yōu)選的實施方案中，IC5tl是1.2ηΜ或31ηΜ。在另外的優(yōu)選實施方案中，使用的抗CGRP拮抗劑抗體能夠與本文中上述抗體競爭對CGRP或?qū)GRP的片段的結(jié)合，或?qū)GRP的片段以及全長CGRP的結(jié)合，優(yōu)選對CRGP的C末端區(qū)域或片段的結(jié)合，優(yōu)選CRGP的C末端區(qū)域或片段包含CGRP的氨基酸19-37或25-37或29-37或備選地30-37，另外備選地31-37。在另外的實施方案中，CRGP的C末端區(qū)域或片段優(yōu)選包含CGRP的氨基酸32-37，最優(yōu)選33至37。在另外的優(yōu)選實施方案中，如本發(fā)明中使用的抗CGRP拮抗劑抗體或其抗原結(jié)合部分能夠與本文中上述抗CGRP拮抗劑抗體，特別地如本文中描述的Gl或G2(a)競爭對CGRP或CGRP的片段的結(jié)合，或?qū)GRP的片段以及全長CGRP的結(jié)合，優(yōu)選對CRGP的C末端區(qū)域或片段的結(jié)合，優(yōu)選CRGP的C末端區(qū)域或片段包含CGRP的氨基酸19-37或25-37或29-37或備選地30-37，另外地備選地31-37，優(yōu)選氨基酸32-37，最優(yōu)選33至37，優(yōu)選CGRP是α或βCGRP,優(yōu)選βCGRP,更優(yōu)選嚙齒類動物或人CGRP，最優(yōu)選人CGRP，(b)競爭對表位序列GSKAF(其優(yōu)選在(a)中定義的CGRP的氨基酸位點33至37上)的結(jié)合，更優(yōu)選對序列GXXXF的結(jié)合，其中X是任何氨基酸，優(yōu)選GXXXF在(a)中定義的CGRP的氨基酸位點33至37上，(c)以大體上相同的Kd和/或大體上相同的K。ff競爭如(a)或(b)中描述的結(jié)合，和/或(d)競爭對CGRP的結(jié)合和抑制/拮抗CGRP生物學活性和/或下游途徑，優(yōu)選CGRP是α或i3CGRP，優(yōu)選日061^，更優(yōu)選嚙齒類動物或人061^，最優(yōu)選人061^?？笴GRP拮抗劑抗體優(yōu)選以0.000001μM(0.00InM)或0.00001μM(0.0InM)至500μM的結(jié)合親和力(Kd)結(jié)合CGRP、CGRP的區(qū)域或CGRP的片段。在一些優(yōu)選實施方案中，結(jié)合親和力(Kd)在0.000001μΜ或0.00001μΜ與250μΜ、100μΜ、50μΜ、10μΜ、1μΜ、500ηΜ、250ηΜ、100ηΜ、50ηΜ、20ηΜ、15ηΜ、10ηΜ、5ηΜ、1ηΜ、0.5ηΜ、1ηΜ、0.05ηΜ或0.OlnM,170.005nM、0.OOlnM中的任一個之間，或為大約250μM、100μΜ、50μM、10μM、1μM、500nM、250ηΜ、100ηΜ、50ηΜ、20ηΜ、15ηΜ、10ηΜ、5ηΜ、1ηΜ、0·5ηΜ、1ηΜ、0·05ηΜ或0·OlnM,0.005ηΜ、0.OOlnM中的任一個，如在體外結(jié)合測定中測量的。在一些另外的優(yōu)選實施方案中，結(jié)合親和力(Kd)小于500ρΜ或ΙΟΟρΜ，50pM或10pM，5pM，IpM的任一個，如在體外結(jié)合測定中測量的。在另外的更優(yōu)選的實施方案中，結(jié)合親和力(Kd)是0.04nM或16nM。本發(fā)明中使用的抗CGRP拮抗劑抗體可選自單克隆抗體、多克隆抗體、抗體片段(例如，F(xiàn)ab、Fab'、F(ab')2、Fv,Fe、ScFv等)、嵌合抗體、雙特異性抗體、異源綴合抗體(heteroconjugateantibody)、單鏈(ScFv)抗體、其突變體、包含抗體部分的融合蛋白(例如，結(jié)構(gòu)域抗體)、人源化抗體以及包含所需特異性的抗原識別部位的免疫球蛋白分子的任何其他修飾構(gòu)型，包括抗體的糖基化變體、抗體的氨基酸序列變體和共價修飾的抗體?？笴GRP拮抗劑抗體可以是鼠、大鼠、人或任何其他來源(包括嵌合或人源化抗體)。在一些實施方案中，抗CGRP拮抗劑抗體可以是人源化的，但更優(yōu)選是人抗體。優(yōu)選，抗CGRP拮抗劑抗體是分離的抗體，更優(yōu)選其是大體上純的抗體。當抗CGRP拮抗劑抗體是抗體片段時，片段優(yōu)選保留原始抗體的功能特征，即如在上述功能特征中描述的CGRP結(jié)合和/或拮抗劑活性?？笴GRP拮抗劑抗體的實例在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。因此根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，本發(fā)明中使用的抗CGRP拮抗劑抗體優(yōu)選是這樣的抗CGRP抗體，其是如⑴W02007/054809,(ii)W02007/076336，(iii)Tan等人，Clin.Sci.(Lond)·89:565_73，1995，(iv)Sigma(Missouri,US)，產(chǎn)品編號C7113(克隆#4901)，(v)Plourde等人，PeptidesH1225-1229，1993的任一項中一般或特別地公開的抗CGRP抗體，或其包含下列或由下列組成(a)所述抗體的片段(例如，F(xiàn)ab、Fab'、F(ab')2、Fv、Fc、ScFv等)，(b)所述抗體的輕鏈，(C)所述抗體的重鏈，(d)來自所述抗體的輕鏈和/或重鏈的--個或多個可變區(qū)，(e)所述抗體的一個或多個⑶R(l、2、3、」4、5或6個CDR)，(f)來自所述抗體的重鏈的⑶RH3，(g)來自所述抗體的輕鏈的⑶RL3,(h)來自所述抗體的輕鏈的3個CDR，⑴來自所述抗體的重鏈的3個⑶R，(J)來自所述抗體的輕鏈的3個CDR和來自所述抗體的重鏈的3個CDR，(k)(a)至(j)的任一項或多項。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，抗CGRP拮抗劑抗體是抗體G2或抗體Gl。；明的最優(yōu)選實施方案，使用的抗CGRP拮抗劑抗體是在專利申請W02007/054809中特別地公開的抗CGRP抗體G1，或包括W02007/054809的表6中顯示的其變體，還包括Gl的功能等價抗體，即包含不顯著影響它們的功能特征(例如CRGP結(jié)合或拮抗劑活性)的氨基酸殘基的保守置換或一個或多個氨基酸的缺失或添加，以及具有增強或減少的活性和/或結(jié)合的變體。如本文中所使用的，術(shù)語“G1”和“抗體G1”可互換使用，其是指由申請W02007/054809中公開的具有保藏號ATCCPTA-6867和ATCCPTA-6866的表達載體產(chǎn)生的抗體。18根據(jù)本發(fā)明的另外的實施方案，抗CGRP拮抗劑抗體包含選自下列的多肽或由選自下列的多肽組成(a)W02007/054809的表6中顯示的抗體Gl或其變體；(b)W02007/054809的表6中顯示的抗體Gl或其變體的片段或區(qū)域；(c)W02007/054809的表6中顯示的抗體Gl或其變體的輕鏈；(d)W02007/054809的表6中顯示的抗體Gl或其變體的重鏈；(e)來自W02007/054809的表6中顯示的抗體Gl或其變體的輕鏈和/或重鏈的一個或多個可變區(qū)；(f)W02007/054809的表6中顯示的抗體Gl或其變體的一個或多個CDR(1、2、3、4、5或6個CDR)；(g)來自W02007/054809的表6中顯示的抗體Gl或其變體的重鏈的CDRH3；(h)來自W02007/054809的表6中顯示的抗體Gl或其變體的輕鏈的⑶RL3；(i)來自W02007/054809的表6中顯示的抗體Gl或其變體的輕鏈的3個⑶R；(j)來自W02007/054809的表6中顯示的抗體Gl或其變體的重鏈的3個⑶R；(k)來自W02007/054809的表6中顯示的抗體Gl或其變體的輕鏈的3個⑶R和/或重鏈的3個⑶R；和(i)包含(b)至(k)的任一項的抗體。本發(fā)明還提供了包含上述的任一項或多項的多肽。在一些實施方案中，至少1、2、3、4、5或6個⑶R與W02007/054809的表6中顯示的Gl或其變體的至少1、2、3、4、5或6個CDR至少大約85%、86%、87%、88%、89%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一。CDR區(qū)域的確定完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力之內(nèi)。應理解，在一些實施方案中，⑶R可以是Kabat和Chothia⑶R的組合。在一些實施方案中，⑶R是Kabat⑶R。在其他實施方案中，CDR是ChothiaCDR?？笴GRP拮抗劑抗體優(yōu)選包含W02007/054809的表6中顯示的抗體Gl或其變體的片段或區(qū)域(例如，F(xiàn)ab、Fab'、F(ab')2、Fv、Fe、ScFv等)或由所述片段或區(qū)域組成。優(yōu)選所述片段或區(qū)域具有抗CGRP拮抗劑抗體的功能特征例如CGRP結(jié)合活性和/或拮抗劑活性，并且包含一個或多個輕鏈、重鏈、片段(所述片段包含來自輕鏈和/或重鏈的一個或多個可變區(qū)，或來自抗體Gl的輕鏈和/或重鏈的一個或多個CDR)或由其組成。根據(jù)本發(fā)明的另外的優(yōu)選實施方案，抗CGRP拮抗劑抗體包含輕鏈可變區(qū)LCVR和/或重鏈可變區(qū)HCVR，所述輕鏈可變區(qū)包含具有選自專利申請W02007/076336的SEQIDNo:28-32的序列的肽，所述重鏈可變區(qū)包含具有選自專利申請W02007/076336的SEQIDNo34-38的序列的肽。更優(yōu)選地，抗CGRP拮抗劑抗體包含專利申請W02007/076336的表1中顯示的SEQIDNO的LCVR多肽并且還包含專利申請W02007/076336的表1中顯示的SEQIDNO的HCVR多肽。根據(jù)本發(fā)明的另外的實施方案，所使用的抗CGRP拮抗劑抗體包含選自專利申請W02007/076336的SEQIDNo:8_13的輕鏈CDR(CDRL)和/或選自專利申請W02007/076336的SEQIDNo14-22的重鏈CDR(CDRH)。制備和分離申請W02007/076336的抗CGRP拮抗劑抗體的方法以及證明所述抗體的CGRP結(jié)合和拮抗劑特征的數(shù)據(jù)描述于申請W02007/076336中。優(yōu)選，用于本發(fā)明的抗CGRP拮抗劑抗體包含VH結(jié)構(gòu)域，所述VH結(jié)構(gòu)域與本文中所示的SEQIDNO:1或SEQIDNO:19在氨基酸序列上至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一。19優(yōu)選，抗CGRP拮抗劑抗體包含VL結(jié)構(gòu)域，所述VL結(jié)構(gòu)域與本文中所示的SEQIDNO:2或SEQIDNO:20在氨基酸序列上至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一。抗CGRP拮抗劑抗體優(yōu)選包含VH結(jié)構(gòu)域和VL結(jié)構(gòu)域，所述VH結(jié)構(gòu)域和vL結(jié)構(gòu)域在氨基酸序列上分別與本文中所示的SEQIDNO:1和2或分別與本文中所示的SEQIDNO:19和20至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一。優(yōu)選，抗CGRP拮抗劑抗體包含在氨基酸序列上與本文中所示的SEQIDNO1至少90%同一的VH結(jié)構(gòu)域和在氨基酸序列上與本文中所示的SEQIDNO:2至少90%同一的VL結(jié)構(gòu)域。備選地，抗CGRP拮抗劑抗體優(yōu)選包含在氨基酸序列上與本文中所示的SEQIDNO19至少90%同一的VH結(jié)構(gòu)域和在氨基酸序列上與本文中所示的SEQIDN0:20至少90%同一的VL結(jié)構(gòu)域?？笴GRP拮抗劑抗體優(yōu)選包含至少一個CDR，所述CDR選自(a).SEQIDN0:3或21中所示的CDRHl；(b).SEQIDNO4或22中所示的CDRH2；(c).SEQIDNO:5或23中所示的CDRH3；(d)·SEQIDNO6或24中所示的CDRLl；(e)SEQIDNO7或25中所示的CDRL2；(f).SEQIDNO8或26中所示的CDRL3；禾口(g).W02007/054809的表6中所示的CDRLi、CDRL2和CDRH2的變體。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，抗CGRP拮抗劑抗體重鏈恒定區(qū)可來自任何類型的恒定區(qū)，例如IgG,IgM,IgD,IgA和IgE；和任何同種型例如IgGUlgG2、IgG3和IgG4。更優(yōu)選，抗CGRP拮抗劑抗體包含由具有ATCC登錄號PTA-6867的表達載體產(chǎn)生的重鏈。更優(yōu)選，抗CGRP拮抗劑抗體包含由具有ATCC登錄號PTA-6866的表達載體產(chǎn)生的輕鏈。更優(yōu)選，抗CGRP拮抗劑抗體由具有ATCC登錄號PTA-6867和PTA-6866的表達載體產(chǎn)生。優(yōu)選，用于本發(fā)明的抗CGRP拮抗劑抗體是本文中定義的抗體Gl或抗體G2。根據(jù)本發(fā)明的另外的實施方案，抗CGRP拮抗劑抗體包含修飾的恒定區(qū)，如例如W02007/054809中描述的。優(yōu)選，修飾的恒定區(qū)在免疫學上是惰性的(包括在免疫學上部分惰性的)，以便其不引起補體介導的裂解，不刺激抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)，不活化小膠質(zhì)細胞。優(yōu)選修飾的恒定區(qū)的一個或多個此類活性降低。最優(yōu)選，恒定區(qū)如Eur.J.Immunol.(1999)29:2613_2624；PCT申請?zhí)朠CT/GB99/01441；禾口/或英國專利申請9809951.8中所述進行修飾。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，抗CGRP拮抗劑抗體包括含有下列突變的人重鏈IgG2恒定區(qū)A330、P331至S330、S331(氨基酸編號參照野生型IgG2序列)。Eur.J.Immunol.(1999)29:2613_2624。制備和分離申請W02007/054809的抗CGRP拮抗劑抗體的方法以及證明所述抗體的CGRP結(jié)合和拮抗劑特征的數(shù)據(jù)描述于申請W02007/054809中。所述申請的SEQIDNo.1至14的序列在本文中分別作為SEQIDNo.1至14提供。根據(jù)本發(fā)明的另外的實施方案，藥劑經(jīng)制備用于外周施用，每周1至7次，更優(yōu)選每月1至4次，更優(yōu)選每6個月的時期1至6次，更優(yōu)選每年1至12次。優(yōu)選，藥劑經(jīng)制備用于在選自下列的時期內(nèi)外周施用每天1次，每2、3、4、5或6天1次、每周1次、每2周1次、每3周1次、每月1次、每2個月1次、每3個月1次、每4個月1次、每5個月1次、每6個月1次、每7個月1次、每8個月1次、每9個月1次、每10個月1次、每11個月1次或每年1次。根據(jù)優(yōu)選實施方案，藥劑經(jīng)制備用于通過選自下列的一個或多個的途徑外周施用口服、舌下、口腔、局部、經(jīng)直腸、通過吸入、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或肌內(nèi)、通過心臟內(nèi)施用、骨內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)粘膜、經(jīng)陰道、玻璃體內(nèi)、經(jīng)表皮、關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周或局域。根據(jù)本發(fā)明的另外的實施方案，藥劑經(jīng)制備用于外周施用，以0.1至200mg/ml的抗體濃度；優(yōu)選以大約0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/ml+/_10%的誤差中的任一個的抗體濃度或以0.1至大約0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/ml+/_10%的誤差中的任一個之間的抗體濃度，最優(yōu)選以50mg/ml的抗體濃度。根據(jù)本發(fā)明的另外的實施方案，藥劑經(jīng)制備用于外周施用，以0.1至200mg/kg體重的抗體濃度；優(yōu)選以大約0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/kg體重+/-10%的誤差中的任一個的抗體濃度或以0.1至大約0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/kg體重+/-10%的誤差中的任一個之間的抗體濃度，最優(yōu)選以10mg/kg的抗體濃度。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，抗CGRP拮抗劑抗體具有超過2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152，154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208或210天+/-1天中的任一個，更優(yōu)選超過7、8、9、10、11或12個月中的任一個的體內(nèi)半衰期。優(yōu)選，抗CGRP拮抗劑抗體具有超過6天的體內(nèi)半衰期。根據(jù)本發(fā)明的另外的優(yōu)選實施方案，藥劑和/或抗CGRP拮抗劑抗體不產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)和/或認知損害的作用。優(yōu)選，藥劑和/或抗CGRP拮抗劑抗體不誘導下列的任一個或多個健忘癥、意識錯亂(confusion)、人格解體、感覺減退(hypesthesia)、異常思維、牙關(guān)緊閉、眩暈、靜坐不能、情感淡漠(apathy)、共濟失調(diào)、口周感覺異常、CNS刺激、情緒不穩(wěn)、欣快癥、幻覺、敵對、感覺過敏、運動過度、張力減退、動作失調(diào)、性欲增強(libidoincrease)、躁狂反應、肌陣攣、神經(jīng)痛、神經(jīng)病、精神病、咬死(seizure)、談話異常、木僵、自殺意念；頭暈、嗜睡、失眠、焦慮、震顫、抑郁或感覺異常。最優(yōu)選，藥劑和/或抗CGRP拮抗劑抗體不誘導運動協(xié)調(diào)或注意力的損害。根據(jù)本發(fā)明的另外的實施方案，藥劑和/或抗CGRP拮抗劑抗體不產(chǎn)生呼吸器官、腎或胃腸的損害。根據(jù)本發(fā)明的另外的實施方案，藥劑和/或抗CGRP拮抗劑抗體不產(chǎn)生身體和/或心理依賴性的效應。優(yōu)選，藥劑和/或抗CGRP拮抗劑抗體不顯示對阿片劑、苯并二氮革、苯21環(huán)利定(PCP)或N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體或CNS刺激物的親和力，或產(chǎn)生任何鎮(zhèn)靜或欣快效應。在一個實施方案中，抗CGRP拮抗劑抗體在施用后改善、控制中樞性痛覺、減少其發(fā)病率或延遲其發(fā)展或進展。在另一個實施方案中，在相同的炎性疼痛的模型中，抗CGRP拮抗劑抗體的效應等于和/或優(yōu)于NSAIDS和/或阿片劑的效應。在一個實施方案中，抗CGRP拮抗劑抗體在治療頑固性疼痛群體中是有效的。根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了根據(jù)本發(fā)明的任何其他方面的用途或方法，其中將抗CGRP拮抗劑抗體與一種或多種另外的藥學活性化合物或試劑(優(yōu)選用于治療炎性疼痛的化合物或試劑)聯(lián)合，且分開施用、相繼施用或同時施用。優(yōu)選，另外的試劑選自下列的一種或多種⑴阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、左啡諾、左洛啡烷、美沙酮、麥啶、芬太尼、可卡因、可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫可酮、右丙氧芬、納美芬、烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮、丁丙諾啡、布托啡諾、納布啡或噴他佐辛；(ii)非類固醇抗炎藥物(NSAID)，例如阿司匹林、雙氯芬酸、二氟尼柳(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奧沙普秦、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁或佐美酸、環(huán)氧合酶-2(C0X-2)抑制劑、塞來考昔；羅非考昔；美洛昔康JTE-522；L-745,337；NS398；，或其藥學上可接受的鹽；(iii)巴比妥類鎮(zhèn)靜劑，例如異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、布他比妥(butabital)、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥、他布比妥、硫戊巴比妥(theamylal)或硫噴妥或其藥學上可接受的(iv)具有鎮(zhèn)靜作用的苯并二氮革，例如利眠寧、氯氮$、地西泮、氟西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮或三唑侖或其藥學上可接受的鹽；(ν)具有鎮(zhèn)靜作用的Hl拮抗劑，例如苯海拉明、美吡拉敏、異丙嗪、氯非尼拉敏或氯環(huán)力嗪或其藥學上可接受的鹽；(vi)鎮(zhèn)靜藥例如格魯米特、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林或其藥學上可接受的^rt.；(vii)骨骼肌松弛藥，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林、美索巴莫或奧芬那君(orphrensdine)或其藥學上可接受的鹽；(viii)NMDA受體拮抗劑，例如右美沙芬((+)_3_羥基_N_甲基嗎啡喃)或其代謝產(chǎn)物右啡烷((+)-3_羥基-N-甲基嗎啡喃)、氯胺酮、美金剛、吡咯喹啉醌或順_4-(膦?；谆?-2_哌啶羧酸或其藥學上可接受的鹽；(ix)α-腎上腺素能藥，例如多沙唑嗪、坦洛新、可樂定或4-氨基_6，7_二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；(χ)三環(huán)抗抑郁藥，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林(amytriptiline)或去甲替林(nortriptiline)；(xi)抗驚厥藥，例如卡馬西平或丙戊酸鹽；(xii)速激肽(NK)拮抗劑，特別地NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(αR，9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-8，9，10，11-四氫_9_甲基_5-(4_甲苯基)-7Η_[1，4]二氮芳辛并[2，l-g][l，7]萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(lR)-l-[3，5_二(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、拉奈匹坦、達匹坦或3-[[2_甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S)；(xiii)毒蕈堿拮抗劑，例如奧昔布寧(oxybutin)、托特羅定、丙哌維林、曲司氯銨(tropsiumchloride)或達非那新；(xiv)C0X-2抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔或伐地考昔；(XV)非選擇性COX抑制劑(優(yōu)選具有GI保護作用)，例如硝基氟吡洛芬(HCT-1026)；(xvi)煤焦油鎮(zhèn)痛藥(coal-taranalgesic)，特別地對乙酰氨基酚；(xvii)精神安定藥例如氟哌利多；(xviii)香草素受體激動劑(例如樹脂毒素(resinferatoxin))或拮抗劑(例如辣椒平)；(xix)β-腎上腺素能藥例如普萘洛爾；(XX)局部麻醉劑，例如美西律；(xxi)皮質(zhì)類固醇，例如地塞米松；(xxii)5-羥色胺受體激動劑或拮抗劑；(xxiii)膽堿能(煙堿)鎮(zhèn)痛藥；(xxiv)曲馬朵(商標)；(XXV)PDEV抑制劑，例如西地那非、伐地那非或他達拉非(taladafil)；(xxvi)α_2_δ配體例如加巴噴丁或普瑞巴林；(xxvii)大麻素(canabinoid)；禾口(xxviii)抗抑郁藥，例如阿米替林(Elavil)、曲唑酮(Desyrel)和丙咪嗪(Tofranil)或抗驚厥藥例如苯妥英(Dilantin)或卡馬西平(Tegretol)。根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了用于在個體中預防和/或治療炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀或用于改善、控制炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀或減少其發(fā)病率或延遲其發(fā)展或進展的藥物組合物，所述藥物組合物包含抗CGRP拮抗劑抗體和藥學上可接受的載體和/或賦形劑，其中組合物經(jīng)制備用于外周施用。根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了試劑盒，其包括(a)如上定義的藥物組合物；和(b)用于給個體外周施用有效量的所述藥物組合物以預防和/或治療炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀或改善、控制炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀、減少其發(fā)病率或延遲其發(fā)展或進展的說明書。試劑盒可包括一個或多個裝有本文中描述的抗CGRP拮抗劑抗體或多肽的容器以及根據(jù)本發(fā)明的任何方法和用途進行使用的說明書。試劑盒還可包括基于鑒定個體是否患有炎性疼痛或處于患炎性疼痛的風險中來選擇適合于治療的個體的描述。藥物組合物的外周施用的說明書可包括關(guān)于用于期望的治療的劑量、給藥方案和施用途徑的信息。本發(fā)明的各方面的優(yōu)選特征在就實際情況加以必要的修正后同等地適用于每一23個其他方面。實施例現(xiàn)參照下列意在舉例說明而不在限定本發(fā)明的實施例來描述本發(fā)明。參照抗體Gl(抗人CGRP人單克隆抗體)以及抗體G2(抗大鼠CGRP小鼠單克隆抗體)產(chǎn)生下列實施例和附圖(WongHC等人Hybridomal2:93-106(1993))。實施例1骨關(guān)節(jié)炎(OA)機械性疼痛模型(內(nèi)側(cè)半月板的橫切(MMT))大鼠的一個后膝(hindknee)中的內(nèi)側(cè)半月板的橫切(MMT)導致軟骨損傷的發(fā)生和與在OA中發(fā)生的關(guān)節(jié)變化相似的其他關(guān)節(jié)變化。所造成的關(guān)節(jié)疼痛導致大鼠后肢的承重的持久變化(使用雙足平衡測痛儀(incapacitancemeter)進行評估)和持續(xù)數(shù)周的后爪的機械性(能觸知的)異常性疼痛(使用vonFrey細絲進行評估)的發(fā)生。按照盲測方案進行研究，其中研究者不知道化合物/對照的身份或動物的處理?？贵wG2(抗CGRP單克隆抗體)在IV施用的最高測試劑量(10mg/kg)上逆轉(zhuǎn)了OA后肢的承重不足。其效應與塞來考昔相當。兩種化合物都將OA肢上的承重偏移逆轉(zhuǎn)至正常值。對于更低的劑量未觀察到效應。該效應在施用后持續(xù)10天，此時抗體G2的血漿暴露達到65.1士3ug/ml的平均值(在IV施用后10天，對于更低的劑量，6.3士0.3ug/ml)。陰性對照(無效抗體，即不結(jié)合CGRP)(參見圖1)在早期時間點上顯示了對承重的效應。該效應是預料之外的并且無法解釋，但其不是持久的并且在異常性疼痛終點未被觀察到(圖1)。使用緩沖液作為陰性對照在相同條件下進行的重復實驗顯示，對于陰性對照，沒有對承重的效應，然而對于Gl，OA肢上承重的偏移被逆轉(zhuǎn)至正常值。實施例2:結(jié)合測定進行結(jié)合測定以測量抗CGRP抗體G2和Gl在SK_N_MC細胞中阻斷人α-CGRP與CGRPl-受體的結(jié)合的IC5(I。繪制劑量響應曲線，使用公式=Ki=IC5tl/(1+([配體]/Kd)確定Ki值；圖2，其中人α-CGRP對存在于SK-N-MC細胞中的CGRPl-受體的平衡解離常數(shù)Kd=0.37nM。將報導的IC5tl值(就IgG分子而言)轉(zhuǎn)換成結(jié)合部位以便其可與通過Biacore測定的親和力(Kd)相比較，以低水平(通常100個響應單位)將N-生物素化的人和大鼠α-CGRP捕獲在單獨的流動池上以提供反應表面，同時未修飾的流動池用作參照通道。在芯片表面上滴定G1。根據(jù)動力學速率常數(shù)的商(KD=k。ff/k。n)推導出結(jié)合親合力。參見表1。G2小鼠Mab7Ε9GlKD(ηΜ),α-Hu171.00.04IC50(ηΜ)α-Hu372.61.2KD(ηΜ)α-大鼠1.0581.22權(quán)利要求抗CGRP拮抗劑抗體用于制造藥劑的用途，所述藥劑用于預防和/或治療炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀。2.權(quán)利要求1的用途，其中所述藥劑經(jīng)制備用于外周施用。3.權(quán)利要求1的用途，其中外周施用所述藥劑。4.權(quán)利要求1至3的任一項的用途，其中所述藥劑經(jīng)制備用于口服、舌下、通過吸入、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周、局域和/或肌內(nèi)施用。5.權(quán)利要求4的用途，其中所述藥劑經(jīng)制備用于皮下或靜脈內(nèi)施用。6.前述權(quán)利要求的任一項的用途，其中抗CGRP拮抗劑抗體在施用后在外周起作用。7.前述權(quán)利要求的任一項的用途，其中炎性疼痛是關(guān)節(jié)炎疼痛。8.權(quán)利要求7的用途，其中關(guān)節(jié)炎疼痛是骨關(guān)節(jié)炎疼痛。9.前述權(quán)利要求的任一項的用途，其中抗CGRP拮抗劑抗體(a)結(jié)合CGRP；(b)阻斷CGRP結(jié)合其受體；(c)阻斷或減少CGRP受體的激活；(d)抑制、阻斷、壓制或降低CGRP的生物學活性；(e)增加CGRP的清除；和/或(g)抑制CGRP的合成、產(chǎn)生或釋放。10.前述權(quán)利要求的任一項的用途，其中抗CGRP拮抗劑抗體(i)是人抗體，()是人源化的抗體，(iii)是單克隆抗體，(iv)以50nM或更小的Kd結(jié)合CGRP(如在37°C下通過表面等離子共振術(shù)測量的)；和/或(ν)具有至少7天的體內(nèi)半衰期。11.前述權(quán)利要求的任一項的用途，其中抗CGRP拮抗劑抗體特異性結(jié)合CGRP的C末端區(qū)域。12.權(quán)利要求10的用途，其中抗CGRP拮抗劑抗體特異性識別由序列GSKAF確定的表位。13.前述權(quán)利要求的任一項的用途，其中抗CGRP抗體包含在氨基酸序列上與SEQIDNO:1或19至少90%同一的VH結(jié)構(gòu)域。14.前述權(quán)利要求的任一項的用途，其中抗CGRP抗體包含在氨基酸序列上與SEQIDNO2或20至少90%同一的VL結(jié)構(gòu)域。15.權(quán)利要求14的用途，其中抗CGRP抗體還包含在氨基酸序列上與SEQIDNO:1或19至少90%同一的VH結(jié)構(gòu)域。16.權(quán)利要求1至12的任一項的用途，其中抗CGRP抗體包含至少一個選自下列的CDR(a).如SEQIDNO3或21中所示的CDRHl；(b)·如SEQIDNO4或22中所示的CDRH2；(c).如SEQIDNO5或23中所示的CDRH3；(d).如SEQIDNO6或24中所示的CDRLl；(e)如SEQIDNO:7或25中所示的CDRL2；(f).如SEQIDNO8或26中所示的CDRL3；禾口(g).Ll、L2和H2的變體。17.權(quán)利要求1至12的任一項的用途，其中抗CGRP抗體包含在氨基酸序列上與SEQIDNO:1至少90%同一的VH結(jié)構(gòu)域和在氨基酸序列上與SEQIDNO:2至少90%同一的VL結(jié)構(gòu)域。18.權(quán)利要求1至12的任一項的用途，其中抗CGRP抗體包含由具有ATCC登錄號PTA-6867的表達載體產(chǎn)生的重鏈。19.權(quán)利要求1至12的任一項的用途，其中抗CGRP抗體包含由具有ATCC登錄號PTA-6866的表達載體產(chǎn)生的輕鏈。20.權(quán)利要求1至12的任一項的用途，其中抗CGRP抗體由具有ATCC登錄號PTA-6867和PTA-6866的表達載體產(chǎn)生。21.前述權(quán)利要求的任一項的用途，其中所述藥劑經(jīng)制備用于通過皮下或靜脈內(nèi)注射而外周施用，每個月施用1、2、3或4次之間。22.前述權(quán)利要求的任一項的用途，其中所述藥劑經(jīng)制備用于以5至100mg/ml的抗體濃度外周施用。23.前述權(quán)利要求的任一項的用途，其中所述藥劑經(jīng)制備用于以1至100mg/kg體重的抗體濃度外周施用。24.前述權(quán)利要求的任一項的用途，其中所述藥劑不產(chǎn)生運動協(xié)調(diào)或注意力的CNS損傷。25.前述權(quán)利要求的任一項的用途，其中不通過中樞、脊柱或鞘內(nèi)途徑施用抗CGRP拮抗劑抗體。26.前述權(quán)利要求的任一項的用途，其中抗CGRP拮抗劑抗體不是中樞、脊柱或鞘內(nèi)滲透分子。27.前述權(quán)利要求的任一項的用途，其中將抗CGRP抗體與一種或多種另外的藥學活性化合物聯(lián)合，且分開施用、相繼施用或同時施用。28.權(quán)利要求27的用途，其中所述一種或多種另外的藥學活性化合物選自⑴阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、左啡諾、左洛啡烷、美沙酮、麥啶、芬太尼、可卡因、可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫可酮、右丙氧芬、納美芬、烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮、丁丙諾啡、布托啡諾、納布啡或噴他佐辛；()非類固醇抗炎藥物(NSAID)，例如阿司匹林、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奧沙普秦、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁或佐美酸，或其藥學上可接受的鹽；(iii)巴比妥類鎮(zhèn)靜劑，例如異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、硫戊巴比妥或硫噴妥或其藥學上可接受的鹽；(iv)具有鎮(zhèn)靜作用的苯并二氮革,例如利眠寧、氯氮$、地西泮、氟西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮或三唑侖或其藥學上可接受的鹽；(ν)具有鎮(zhèn)靜作用的Hl拮抗劑，例如苯海拉明、美吡拉敏、異丙嗪、氯非尼拉敏或氯環(huán)力嗪或其藥學上可接受的鹽；(vi)鎮(zhèn)靜藥例如格魯米特、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林或其藥學上可接受的鹽；(vii)骨骼肌松弛藥，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林、美索巴莫或奧芬那君或其藥學上可接受的鹽；(viii)NMDA受體拮抗劑，例如右美沙芬((+)-3_羥基-N-甲基嗎啡喃)或其代謝產(chǎn)物右啡烷((+)-3_羥基-N-甲基嗎啡喃)、氯胺酮、美金剛、吡咯喹啉醌或順_4-(膦?；谆?-2_哌啶羧酸或其藥學上可接受的鹽；(ix)α-腎上腺素能藥，例如多沙唑嗪、坦洛新、可樂定或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；(x)三環(huán)抗抑郁藥，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林或去甲替林；(xi)抗驚厥藥，例如卡馬西平或丙戊酸鹽；(xii)速激肽(NK)拮抗劑，特別地ΝΚ-3、ΝΚ-2或NK-I拮抗劑，例如(αR，9R)_7_[3，5_二(三氟甲基)芐基]-8，9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-甲苯基)-7Η_[1，4]二氮芳辛并[2,1-g][1,7]萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(lR)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、拉奈匹坦、達匹坦或3-[[2_甲氧基_5-(三氟甲氧基)苯基]甲氨基]_2_苯基-哌啶(2S，3S)；(xiii)毒蕈堿拮抗劑，例如奧昔布寧、托特羅定、丙哌維林、曲司氯銨或達非那新；(xiv)C0X-2抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔或伐地考昔；(xv)非選擇性COX抑制劑(優(yōu)選具有GI保護作用)，例如硝基氟吡洛芬(HCT-1026)；(xvi)煤焦油鎮(zhèn)痛藥，特別地對乙酰氨基酚；(xvii)精神安定藥例如氟哌利多；(xviii)香草素受體激動劑(例如樹脂毒素)或拮抗劑(例如辣椒平)；(xix)β-腎上腺素能藥例如普萘洛爾；(XX)局部麻醉劑，例如美西律；(xxi)皮質(zhì)類固醇，例如地塞米松；(xxii)5-羥色胺受體激動劑或拮抗劑；(xxiii)膽堿能(煙堿)鎮(zhèn)痛藥；(xxiv)曲馬朵(商標)；(XXV)PDEV抑制劑，例如西地那非、伐地那非或他達拉非；(xxvi)α-2-δ配體例如加巴噴丁或普瑞巴林；和(xxvii)大麻素。29.治療和/或預防個體中的炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀的方法，所述方法包括給所述個體外周施用治療有效量的抗CGRP拮抗劑抗體。30.用于治療和/或預防個體中的炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀的藥物組合物，其包含抗CGRP拮抗劑抗體和藥學上可接受的載體，其中所述組合物經(jīng)制備用于外周施用。31.一種試劑盒，其包括(a)權(quán)利要求30的藥物組合物，和(b)給個體外周施用治療有效量的所述藥物組合物以治療和/或預防炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀的說明書。全文摘要本發(fā)明涉及用于預防和/或治療炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀的抗CGRP抗體，且涉及使用抗CGRP抗體治療和/或預防炎性疼痛和/或炎性疼痛的癥狀的方法。文檔編號A61P25/00GK101959529SQ200980107621公開日2011年1月26日申請日期2009年3月3日優(yōu)先權(quán)日2008年3月4日發(fā)明者D·L·謝爾頓,I·馬欽,J·澤勒,K·T·波爾森,L·克拉蒂尼申請人:輝瑞有限公司