專利名稱：磺烷基醚環(huán)糊精組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含磺烷基醚環(huán)糊精(“SAE-CD”)的組合物和其制備方法和使用方法。
背景技術(shù)：
磺烷基醚環(huán)糊精(“SAE-CD”)衍生物是用磺烷基醚功能基衍生出的多陰離子、親 水性、水溶性環(huán)糊精。相比未衍生化的環(huán)糊精，陰離子磺烷基醚取代基顯著地改善水溶性和 安全性。藥物與磺烷基醚-取代的環(huán)糊精的可逆的非共價的復合通常可增加活性藥物成分 的溶解性，并且在一些情況下，增加藥物在水溶液中的穩(wěn)定性。平均取代度約為七(7)的磺丁基醚-β -環(huán)糊精目前以CAPTISOL (CyDexPharmaceuticals，Inc.，Lenexa, KS)的名稱在市場上銷售。CAPTISOL 具有以
下化學結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
包含賦形劑和SAE CD組合物的組合物，其中，所述SAE CD組合物包含磺烷基醚環(huán)糊精和小于100ppm的磷酸根，其中，對于每mL溶液含有300mg所述SAE CD組合物的水溶液，在245nm至270nm的波長下于1cm光程長度的小池中通過UV/可見光分光光度法測定，所述SAE CD組合物具有小于0.5A.U.的因藥物降解物質(zhì)導致的吸收。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，對于每mL溶液含有500mg所述SAE-⑶組合物的 水溶液，在320nm至350nm的波長下于Icm光程長度的小池中通過UV/可見光分光光度法 測定，所述SAE-CD組合物具有小于0. 2A. U.的因成色物質(zhì)導致的吸收。
3.如權(quán)利要求1-2之一所述的組合物，其中，所述SAE-⑶組合物還包含小于20ppm的磺烷基化劑；小于0. 5重量％的未衍生化的環(huán)糊精；小于1重量％的堿金屬鹵化物鹽；和小于0. 25重量％的水解的磺烷基化劑。
4.如權(quán)利要求1-3之一所述的組合物，其中，對于每mL溶液含有500mg所述SAE-⑶組 合物的水溶液，在245nm至270nm的波長下于Icm光程長度的小池中通過UV/可見光分光 光度法測定，所述SAE-CD組合物具有小于0. 5A. U.的因藥物降解物質(zhì)導致的吸收。
5.如權(quán)利要求1-4之一所述的組合物，其中，所述磺烷基醚環(huán)糊精是式(1)的化合物
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中-SAE-每次出現(xiàn)時都是-0-(C4亞烷基)-S03_基 團，而-T每次出現(xiàn)時是Na+。
7.如權(quán)利要求1-6之一所述的組合物，其中，所述SAE-⑶組合物包含 小于50ppm的磷酸根；小于IOppm的磺烷基化劑； 小于0. 2重量％的未衍生化的環(huán)糊精； 小于0. 5重量％的堿金屬鹵化物鹽；和 小于0. 1重量％的水解的磺烷基化劑；其中，對于每HiL溶液含有500mg所述SAE-⑶組合物的水溶液，在245nm至270nm的波 長下于Icm光程長度的小池中通過UV/可見光分光光度法測定，所述SAE-CD組合物具有小 于0.5A.U.的因藥物降解物質(zhì)導致的吸收；并且其中，對于每mL溶液含有500mg所述SAE-⑶組合物的水溶液，在320nm至350nm的波 長下于Icm光程長度的小池中通過UV/可見光分光光度法測定，所述SAE-CD組合物具有小 于0. 2A. U.因成色物質(zhì)導致的吸收。
8.如權(quán)利要求1-7之一所述的組合物，其中，所述SAE-⑶組合物包含 小于IOppm的磷酸根；小于2ppm的磺烷基化劑； 小于0. 1重量％的未衍生化的環(huán)糊精； 小于0. 2重量％的堿金屬鹵化物鹽；和 小于0. 08重量％的水解的磺烷基化劑；其中，對于每mL溶液含有500mg所述SAE-⑶組合物的水溶液，在245nm至270nm的波 長下于Icm光程長度的小池中通過UV/可見光分光光度法測定，所述SAE-CD組合物具有小 于0.25A.U.的因藥物降解物質(zhì)導致的吸收；并且其中，對于每mL溶液含有500mg所述SAE-⑶組合物的水溶液，在320nm至350nm的波 長下于Icm光程長度的小池中通過UV/可見光分光光度法測定，所述SAE-CD組合物具有小 于0. 1A.U.的因成色物質(zhì)導致的吸收。
9.如權(quán)利要求1-8之一所述的組合物，其中，所述SAE-⑶組合物包含 小于5ppm的磷酸根；小于0. 1重量％的堿金屬鹵化物鹽；和 小于0. 05重量％的水解的磺烷基化劑。
10.包含賦形劑和SAE-⑶組合物的組合物，其中，所述SAE-⑶組合物包含平均取代 度為7的磺丁基醚環(huán)糊精和小于IOOppm的磷酸根，其中，對于每mL溶液含有500mg所述 SAE-⑶組合物的水溶液，在245nm至270nm的波長下于Icm光程長度的小池中通過UV/可 見光分光光度法測定，所述SAE-CD組合物具有小于0. 5A. U.的因藥物降解物質(zhì)導致的吸 收。
11.制備包含賦形劑和SAE-CD組合物的組合物的方法，其中，所述SAE-CD組合物包含 磺烷基醚環(huán)糊精，所述方法包括(a)在堿化劑的存在下在水性介質(zhì)中將環(huán)糊精與磺烷基化劑混合，以形成包含磺烷基 醚環(huán)糊精、一種或多種不需要的組分和一種或多種藥物降解雜質(zhì)的水性反應環(huán)境；(b)進行一次或多次分離，以從所述水性環(huán)境中除去所述一種或多種不需要的組分， 以形成包含所述磺烷基醚環(huán)糊精和所述一種或多種藥物降解雜質(zhì)的部分純化的水溶液，其 中，所述一次或多次分離包括選自超濾、滲濾、離心、萃取、溶劑沉淀和透析的方法；(c)用不含磷酸根的活性炭處理所述部分純化的水溶液，以提供包含磺烷基醚環(huán)糊精 和小于IOOppm的磷酸根的SAE-⑶組合物，其中，對于每mL溶液含有300mg所述SAE-⑶組 合物的水溶液，在245nm至270nm的波長下于Icm光程長度的小池中通過UV/可見光分光 光度法測定，所述SAE-CD組合物具有小于0. 5A. U.的因藥物降解物質(zhì)導致的吸收；和(d)將所述SAE-CD組合物與賦形劑組合。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，對于每mL溶液含有500mg所述SAE-CD組合物的 水溶液，在320nm至500nm的波長下于Icm光程長度的小池中通過UV/可見光分光光度法 測定，所述SAE-CD組合物具有小于0. 2A. U.的因成色物質(zhì)導致的吸收。
13.如權(quán)利要求11-12之一所述的方法，其中，所述SAE-⑶組合物包含 小于50ppm的磷酸根；小于IOppm的磺烷基化劑； 小于0. 2重量％的未衍生化的環(huán)糊精； 小于0. 5重量％的堿金屬鹵化物鹽；和 小于0. 1重量％的水解的磺烷基化劑；其中，對于每mL溶液含有500mg所述SAE-⑶組合物的水溶液，在245nm至270nm的波 長下于Icm光程長度的小池中通過UV/可見光分光光度法測定，所述SAE-CD組合物具有小 于0.5A.U.的因藥物降解物質(zhì)導致的吸收；并且其中，對于每mL溶液含有500mg所述SAE-⑶組合物的水溶液，在320nm至350nm的波 長下于Icm光程長度的小池中通過UV/可見光分光光度法測定，所述SAE-CD組合物具有小 于0. 2A. U.的因成色物質(zhì)導致的吸收。
14.如權(quán)利要求11-13之一所述的方法，其中，所述磺烷基醚環(huán)糊精是式(1)的化合
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中-SAE-每次出現(xiàn)時都是-0-(C4亞烷基)-S03_基 團，而-T每次出現(xiàn)時都是Na+。
16.如權(quán)利要求11-15之一所述的方法，其中，所述處理包括在混合的同時向所述部分純化的水溶液中加入不含磷酸根的顆粒狀或粉末狀的活性 炭，將所述活性炭與所述溶液分離，重復所述加入和分離至少一次，直到所述溶液中的藥物 降解物質(zhì)的量減少至目標水平；或在流通裝置中使所述部分純化的水溶液由大量不含磷酸根的活性炭中通過并再循環(huán)，式⑴直到所述溶液中的藥物降解物質(zhì)的量減少至目標水平。
17.如權(quán)利要求11-16之一所述的方法，其中，所述操作包括通過和再循環(huán)兩次或多 次，其中，每次通過都使用不同量的活性炭。
18.如權(quán)利要求11-17之一所述的方法，其中，所述操作過程中存在的活性炭是磺烷基 醚環(huán)糊精的約12重量％，并且，所述操作進行至少約2小時。
19.通過如權(quán)利要求11-18之一所述的方法制備的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明提供SAE-CD組合物以及其制備和使用方法。所述SAE-CD組合物包含磺烷基醚環(huán)糊精和小于100ppm的磷酸根，其中，對于每mL溶液含有300mg SAE-CD組合物的水溶液，在245nm至270nm的波長下于1cm光程長度的小池中通過UV/可見光分光光度法測定，所述SAE-CD組合物具有小于0.5A.U.的因藥物降解物質(zhì)導致的吸收。
文檔編號A61K9/22GK101959508SQ200980107665
公開日2011年1月26日 申請日期2009年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月28日
發(fā)明者V·安特爾 申請人:錫德克斯藥物公司