專利名稱：結(jié)晶磷脂、生產(chǎn)其的方法及其在治療受損組織中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種改良的磷脂、其治療用途及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
配制磷脂的一個問題在于，在不形成大的聚集體或團(tuán)塊的情況下，它很難形成磷 脂的水分散液，而這樣的大聚集體或團(tuán)塊使得磷脂給藥困難并且使得磷脂在治療上無活 性。因此，進(jìn)一步需要提供一種磷脂，其在沒有形成大的聚集體的情況下可以作為水分散液 給予。還需要找到一種在不降低磷脂活性和/或不使用有機(jī)溶劑的情況下對磷脂進(jìn)行滅菌 的方法。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)找到了解決這些問題的一種方法。根據(jù)本發(fā)明，提供了一種結(jié)晶形式(晶形，crystalline form)的第一磷脂。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)包括根據(jù)本發(fā)明的磷脂在水性溶劑中可以被分散，同時不會形成團(tuán) 塊或聚集體。根據(jù)本發(fā)明的磷脂的進(jìn)一步優(yōu)點(diǎn)包括其具有改進(jìn)的治療活性以及它基本上不 含有機(jī)溶劑。改進(jìn)的治療活性根據(jù)本申請的實(shí)施例2-6中的數(shù)據(jù)是很明顯的。該數(shù)據(jù)表明 根據(jù)本發(fā)明的磷脂在促進(jìn)創(chuàng)傷愈復(fù)中的有效性。在某些方面，根據(jù)本發(fā)明的磷脂可進(jìn)行冷凍干燥。在某些方面，根據(jù)本發(fā)明的磷脂 可進(jìn)行滅菌(消毒，sterilise) 0在某些方面，根據(jù)該磷脂可以為顆粒。在某些實(shí)施方式 中，磷脂可以為可吸入顆粒的形式?？晌腩w粒可以具有適合于肺部給藥的總氣體動力學(xué) 中位數(shù)直徑(mass median aerodynamic diameter)，例如可吸入顆粒的總氣體動力學(xué)中位 數(shù)直徑可以小于ΙΟμπι。在某些實(shí)施方式中，可吸入顆粒為微粉化顆粒。根據(jù)本發(fā)明的磷脂 通常具有結(jié)晶狀外觀，如糖的細(xì)小晶體的晶狀外觀。根據(jù)本發(fā)明的磷脂可以為這樣的形式， 其使得當(dāng)在室溫下分散在極性溶劑(例如，水)，特別是等張極性溶劑(例如，Μ199)中時， 形成的分散液包括離散的晶體或或顆粒。當(dāng)在放大至少5χ，特別是50χ進(jìn)行觀察時，離散晶 體或顆粒可以是可見的離散晶體或顆粒。根據(jù)本發(fā)明的磷脂可以為這樣的形式，其使得當(dāng) 在37°C下分散在極性溶劑(例如，水)，特別是等張極性溶劑(例如，M199)中時，形成的分 散液包括根據(jù)本發(fā)明的磷脂的細(xì)小膠粒分散液，其基本上沒有可見的膠粒的聚集體。細(xì)小 膠粒分散液可以具有基本上均勻的粒徑分布。當(dāng)在放大至少5x，特別是50x進(jìn)行觀察時，該 細(xì)小膠粒分散液可以是可見的。在某些方面，根據(jù)本發(fā)明的磷脂可以具有以下通式
權(quán)利要求
一種結(jié)晶形式的磷脂。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷脂，所述磷脂已被冷凍干燥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的磷脂，所述磷脂被滅菌。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的磷脂，所述磷脂的形式為使得當(dāng)在室溫下分散在 極性溶劑中時，所形成的分散液包含離散的晶體；優(yōu)選地所述磷脂的形式為使得當(dāng)在37°C 下分散在極性溶劑中時，所形成的分散液包括細(xì)小的膠束分散液，所述膠束分散液基本上 沒有可見的膠粒聚集體；更優(yōu)選地，所述極性溶劑是等張極性溶劑。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的磷脂，所述磷脂為可吸入顆粒的形式，優(yōu)選地所 述可吸入顆粒具有適于肺部給藥的總氣體動力學(xué)中位數(shù)直徑，更優(yōu)選地，可吸入顆粒的總 氣體動力學(xué)中位數(shù)直徑小于10 μ m。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的磷脂，所述磷脂為微粉化顆粒的形式。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的磷脂，其具有以下通式
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的磷脂，其中，由R1或R2獨(dú)立地代表的脂肪酸?；鶜埢亲貦??；鵆16:0、硬脂?；鵆18:0、油?；鵆18:1和/或油酰基C18:2 ；優(yōu)選地R1和R2各自不代 表氫原子；優(yōu)選地R1或R2代表相同的飽和或不飽和?；杂苫?br> 9.一種結(jié)晶形式的磷脂，其中，所述磷脂被滅菌并且具有以下通式
10.一種制備磷脂的方法，所述方法包括在極性溶劑中分散磷脂； 均化所述磷脂的分散液；以及(a)過濾所述均化后的磷脂以對其進(jìn)行滅菌；和冷凍干燥所述過濾后的磷脂分散液；或(b)冷凍干燥所述磷脂分散液；和微粉化所述冷凍干燥后的磷脂。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述過濾步驟使用0.5 μ m濾膜，優(yōu)選0. 2 μ m濾膜。
12.一種通過權(quán)利要求10或11所述的方法可獲得的磷脂。
13.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-9和12中任一項(xiàng)所述的磷脂，以及藥用稀釋劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中，唯一的活性成分是所述磷脂。
15.一種用于制備權(quán)利要求13或14所述的藥物組合物的試劑盒，所述試劑盒包括至少 兩個部分，其中第一部分包括根據(jù)權(quán)利要求1-9和12中任一項(xiàng)所述的磷脂，而第二部分包 括藥用稀釋劑。
16.權(quán)利要求1-9和12中任一項(xiàng)所述的磷脂或權(quán)利要求13或14所述的藥物組合物或 權(quán)利要求15所述的試劑盒在治療受損組織中的用途。
17.權(quán)利要求1-9和12中任一項(xiàng)所述的磷脂或權(quán)利要求13或14所述的藥物組合物或 權(quán)利要求16所述的試劑盒在制備用于治療受損組織的藥物中的應(yīng)用。
18.一種治療受損組織的方法，所述方法包括向需要這樣的治療的人或動物患者施加 治療有效量的權(quán)利要求1-9和12中任一項(xiàng)所述的磷脂或權(quán)利要求13或14所述的藥物組 合物或權(quán)利要求16所述的試劑盒。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種結(jié)晶形式的磷脂、一種制備其的方法、包含其的組合物及其在治療受損組織中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/685GK101959896SQ200980107749
公開日2011年1月26日 申請日期2009年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月4日
發(fā)明者德里克·伍德科克 申請人:大不列顛藥品有限公司