專(zhuān)利名稱(chēng)：用于組織內(nèi)成像變化的系統(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供用于監(jiān)測(cè)組織區(qū)域的系統(tǒng)和方法。具體的，本發(fā)明提供用于檢測(cè)組織 區(qū)域中一段時(shí)間內(nèi)的變化的系統(tǒng)和方法。在一些實(shí)例中，本發(fā)明的系統(tǒng)和方法被用于評(píng)估 組織區(qū)域的特定治療效果。在一些實(shí)例中，本發(fā)明的系統(tǒng)和方法提供一種參數(shù)化反應(yīng)圖方 法，用于檢測(cè)和分析組織區(qū)域一段時(shí)間內(nèi)的變化，以確定和監(jiān)測(cè)疾病或組織的健康程度，以 及監(jiān)測(cè)介入性治療的影響。
背景技術(shù)：
癌癥是一類(lèi)疾病或紊亂，其特征是細(xì)胞不受控分裂且具有擴(kuò)散的能力，要么是通 過(guò)侵入的方式直接生長(zhǎng)進(jìn)入鄰近組織，要么通過(guò)轉(zhuǎn)移(metastasis)(癌細(xì)胞能通過(guò)血流或 淋巴系統(tǒng)傳輸)移植到遠(yuǎn)處。癌癥可以影響任何年齡段的人們，但風(fēng)險(xiǎn)有隨年齡而增長(zhǎng)的 趨勢(shì)。在發(fā)達(dá)國(guó)家，癌癥是導(dǎo)致死亡的一種主要原因。癌癥有很多種。癥狀的嚴(yán)重程度取決于惡性腫瘤的位置和特征以及是否存在轉(zhuǎn) 移。最終的診斷通常需要病理學(xué)家進(jìn)行組織檢查。這種組織通過(guò)活組織檢查或外科手術(shù)獲 得。大多數(shù)癌癥都可治療，部分可治愈，視特定種類(lèi)、位置和階段而定。一旦得到診斷，一般 會(huì)采用外科手術(shù)、化療和放療相結(jié)合治療癌癥。隨著研究的發(fā)展，針對(duì)癌癥病理種類(lèi)的治療 越來(lái)越專(zhuān)門(mén)化。已存在以特定癌癥為標(biāo)靶，用于數(shù)種癌癥的藥物。如果不治療，癌癥可最終 將將引起疾病和死亡，盡管不是所有情況下都這樣。癌癥能通過(guò)外科手術(shù)、化療、放療、免疫療法、單克隆抗體治療或其它方法進(jìn)行治 療。治療方法的選擇由腫瘤的位置和等級(jí)以及疾病的階段，以及病人的一般情況(表現(xiàn)狀 態(tài))而定。眾多實(shí)驗(yàn)性的癌癥治療方法也在開(kāi)發(fā)之中。完全移除癌癥而對(duì)人體的其他部分不造成傷害是治療的目標(biāo)。有些時(shí)候這個(gè)目標(biāo) 能通過(guò)外科手術(shù)實(shí)現(xiàn)，但癌癥侵犯鄰近組織或通過(guò)微量轉(zhuǎn)移擴(kuò)散至遠(yuǎn)處的特性經(jīng)常限制了 手術(shù)的有效性。化療的效果經(jīng)常受限于其對(duì)體內(nèi)其它組織的毒性。放療也會(huì)對(duì)正常組織造 成傷害。當(dāng)前治療各種癌癥的方法的一個(gè)問(wèn)題是無(wú)法確定特定類(lèi)型治療的工作情況。例 如，化療(neoadjuvant chemotherapy)在乳腺癌的治療過(guò)程中對(duì)病人具有顯著的益處 (PR+CR 率> 70% )(參見(jiàn)，例如，Early Breast Cancer Trialists'Collaborative Group Polychemotherapy for early breast cancer :An overview of the randomized trials. Lancet 352，930-942，1998)，并且能被用于增加適合乳房保留手術(shù)病人的數(shù)量。化療具有能觀察化療反應(yīng)、以及在化療實(shí)施前后能進(jìn)行癌癥的生物學(xué)評(píng)估的優(yōu)點(diǎn)。在這個(gè)新藥和更多對(duì)抗癌癥的靶向藥物快速發(fā)展的時(shí)期，觀察個(gè)體腫瘤反應(yīng)的能 力越來(lái)越重要。實(shí)際上這種能力決定了哪種新藥將對(duì)病人有益。然而，臨床益處是一個(gè) 可能需要數(shù)年才能確實(shí)的終點(diǎn)，因此臨床益處的替代性結(jié)論經(jīng)常被用于新物的評(píng)估。因 為與無(wú)病存活率(disease free survival)正相關(guān)，對(duì)化療的病理完全反應(yīng)(pathologic complete response)已經(jīng)廣泛地被用作乳腺癌治療的替代結(jié)論。病理完全反應(yīng)在治療開(kāi)始 后大約3-6個(gè)月可被用于評(píng)估，但是如果在更早的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估，將可更好的作為臨床 益處的替代結(jié)論。因此，用于特定治療的有效性評(píng)估的改進(jìn)技術(shù)是必要的。另外，用于在治療過(guò)程中 評(píng)估特定治療的有效性的改進(jìn)技術(shù)也是必要的，這將提供個(gè)體化治療。這能使患者避免無(wú) 效治療中的全身性毒性(systemic toxicity)，減少用于健康衛(wèi)生系統(tǒng)的花費(fèi)。所以，進(jìn)一 步的，用于評(píng)估候選療法的改進(jìn)技術(shù)也是必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供用于監(jiān)測(cè)組織區(qū)域的系統(tǒng)和方法。具體的，本發(fā)明提供用于檢測(cè)組織 區(qū)域中一段時(shí)間內(nèi)的變化的系統(tǒng)和方法。在一些實(shí)例中，本發(fā)明的系統(tǒng)和方法被用于評(píng)估 組織區(qū)域的特定治療效果。在一些實(shí)例中，本發(fā)明的系統(tǒng)和方法提供一種參數(shù)化反應(yīng)圖方 法，用于檢測(cè)和分析組織區(qū)域一段時(shí)間內(nèi)的變化，以確定和監(jiān)測(cè)疾病或組織的健康程度，以 及監(jiān)測(cè)介入性治療的影響。在一些實(shí)例中，本發(fā)明采用成像設(shè)備、控制軟件、信號(hào)處理軟件和顯示元件以實(shí)現(xiàn) 數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)處理以及根據(jù)在此所述的任何方法顯示數(shù)據(jù)。該系統(tǒng)能夠把元件設(shè)置在一 個(gè)單獨(dú)設(shè)備里或者在一個(gè)或多個(gè)地點(diǎn)包括多個(gè)不同的設(shè)備。當(dāng)使用多個(gè)設(shè)備時(shí)，所用設(shè)備 之間可以采用有線或無(wú)線通訊而使得數(shù)據(jù)流按照需要在設(shè)備間傳送。在一些實(shí)例中，本發(fā) 明還提供用戶界面顯示在此所述新穎性方法產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。例如，在一些實(shí)例中，采用多色組 織代表表示組織在時(shí)間上的變化。這些變化也可以用其它方式表現(xiàn)。在一些實(shí)例中，用戶 界面顯示在計(jì)算機(jī)顯示器上、視頻監(jiān)測(cè)器、手持設(shè)備，或其他需要的顯示設(shè)備。在一些實(shí)例中，本發(fā)明提供的系統(tǒng)和方法采用參數(shù)反應(yīng)圖方法(PRM)對(duì)隨著醫(yī)學(xué) 介入(例如，藥物)治療而產(chǎn)生的組織血液動(dòng)力變化的定性和/或定量分析。在本發(fā)明實(shí) 例的發(fā)展過(guò)程中所實(shí)施的實(shí)驗(yàn)，顯示這些方法在介入的開(kāi)始的早期時(shí)間點(diǎn)就出人意料的具 有提供有意義信息的能力。例如，所述PRM方法應(yīng)用于具有III/IV級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤(glioma) 的患者時(shí)。相對(duì)腦血容積(rCBV)圖在治療前以及治療后1周和3周獲得。標(biāo)準(zhǔn)方法是，將 平均rCBV與腫瘤的百分比變化(％rCBV)和PRMkbv進(jìn)行比較，基于總體存活率，用于預(yù)測(cè)病 人有效性結(jié)果的分類(lèi)(stratification)。發(fā)現(xiàn)PRMrtBV可預(yù)測(cè)患者治療開(kāi)始后1周和3周 后的反應(yīng)，不能。所以，PRM成像生物標(biāo)記能提供分析灌注(perfusion)數(shù)據(jù)的 方法，該方法具有比現(xiàn)有方法更佳的預(yù)測(cè)值。在一些實(shí)例中，本發(fā)明提供用于評(píng)估組織區(qū)域治療效果的方法。這些方法不限于 申請(qǐng)所述的具體方式。在一些實(shí)例中，這些方法包括采用MRI設(shè)備或其它成像設(shè)備獲得對(duì) 于組織區(qū)域的第一組參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)、對(duì)組織區(qū)域?qū)嵤┑闹委?、采用MRI設(shè)備或其它成像 設(shè)備獲得對(duì)于組織區(qū)域的一組或多組參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)、通過(guò)參數(shù)反應(yīng)圖算法處理參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)組從而生成用于組織區(qū)域的參數(shù)反應(yīng)圖、其中參數(shù)反應(yīng)圖對(duì)于空間對(duì)齊的組織區(qū)域 進(jìn)行表征使其具有改變參數(shù)測(cè)量的屬性或不改變參數(shù)測(cè)量的屬性，以及基于參數(shù)化測(cè)量屬 性的評(píng)估實(shí)施療效。這些方法不限于治療的具體形式。治療方法的例子包括，但不限于化 療、放療、靶向療法、冷凍療法、熱療、質(zhì)子束療法、消融療法、凝固療法、超聲波療法、抗血管 療法以及抗血管生成療法。在某些實(shí)例中，對(duì)于個(gè)體，本發(fā)明提供對(duì)于個(gè)體確定腫瘤負(fù)荷(tumor burden)的 方法，包括通過(guò)MRI設(shè)備或其它成像設(shè)備獲得大的/整個(gè)人體區(qū)域的第一組參數(shù)化測(cè)量數(shù) 據(jù)，通過(guò)MRI設(shè)備或其它成像設(shè)備獲得大的/整體區(qū)域的一組或多組參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)，利用 參數(shù)反應(yīng)圖算法處理第一組和隨后的一組或多組參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)，獲得大的/整體區(qū)域的 參數(shù)反應(yīng)圖，其中的參數(shù)反應(yīng)圖反應(yīng)了個(gè)體內(nèi)的多個(gè)腫瘤，其中的參數(shù)反應(yīng)圖表征多個(gè)腫 瘤是否具有變化的/無(wú)變化的參數(shù)化測(cè)量屬性；并且確定大的/整體區(qū)域內(nèi)腫瘤負(fù)荷的變 化。在某些實(shí)例中，本發(fā)明提供的方法用于治療診斷為癌癥或確定需要治療的個(gè)體， 包括確定用于個(gè)體內(nèi)目標(biāo)組織區(qū)域的治療方案，該組織區(qū)域含有腫瘤，通過(guò)MRI設(shè)備或其 它成像設(shè)備獲得組織區(qū)域第一組參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)，對(duì)個(gè)體的進(jìn)行治療，通過(guò)MRI設(shè)備或其 它成像設(shè)備獲得組織區(qū)域的隨后的一組或多組參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)，利用參數(shù)反應(yīng)圖算法處理 參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)從而產(chǎn)生對(duì)于組織區(qū)域的參數(shù)反應(yīng)圖，其中的參數(shù)反應(yīng)圖表征多個(gè)腫瘤是 否具有變化的/無(wú)變化的參數(shù)化測(cè)量屬性，并且能夠評(píng)估實(shí)施療效。在一些實(shí)例中，所述方 法包括調(diào)整治療方案，如果參數(shù)反應(yīng)圖表明治療沒(méi)有效果，其中的調(diào)整包括終止或改變治 療，如果參數(shù)反應(yīng)圖表明治療有效果，那么調(diào)整為繼續(xù)治療。在某些實(shí)例中，本發(fā)明提供用于跟蹤未治療組織區(qū)域短期內(nèi)發(fā)展的方法，以確定 組織區(qū)域內(nèi)的狀態(tài)變化，包括通過(guò)MRI設(shè)備或其它成像設(shè)備獲得組織區(qū)域的第一組參數(shù)化 測(cè)量數(shù)據(jù)，通過(guò)MRI設(shè)備或其它成像設(shè)備在獲得第一組參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)后獲取組織區(qū)域的 一組或多組參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)，利用參數(shù)反應(yīng)圖算法處理參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)從而得到組織區(qū)域 的參數(shù)反應(yīng)圖，其中所述的參數(shù)反應(yīng)圖表征空間分布的組織區(qū)域是否具有變化的或無(wú)變化 的參數(shù)化測(cè)量屬性，并且能夠基于參數(shù)化測(cè)量屬性來(lái)評(píng)估未治療組織區(qū)域的短期內(nèi)的發(fā) 展。在一些實(shí)例中，組織區(qū)域內(nèi)的狀態(tài)改變包括檢測(cè)到復(fù)發(fā)、檢測(cè)到損傷的形成、檢測(cè)到組 織區(qū)域增長(zhǎng)模式的變化、檢測(cè)到組織區(qū)域的組織學(xué)程度變化、檢測(cè)到組織區(qū)域內(nèi)腫瘤的擴(kuò) 散、檢測(cè)到區(qū)域內(nèi)腫瘤的存在。所述方法不限于特定的組織區(qū)域。在一些實(shí)例中，所述組織區(qū)域?yàn)檎麄€(gè)身體。在一 些實(shí)例中，所述組織區(qū)域是惡性腫瘤、良性腫瘤、非正常生長(zhǎng)、發(fā)炎的區(qū)域、癌變區(qū)域、被感 染區(qū)域、病灶、器官排斥，和/或一個(gè)或多個(gè)器官(例如，肺、前列腺、胸、結(jié)腸、直腸、膀胱、卵 巢、皮膚、肝臟、脊椎、骨、胰腺、子宮頸、淋巴、甲狀腺、腎上腺、唾液腺、皮脂腺、睪丸、胸腺、 陰莖、子宮、氣管、心臟、脾臟)。在一些實(shí)例中，組織區(qū)域在人體內(nèi)。成像系統(tǒng)和方法不限于收集和分析特定類(lèi)型的灌注參數(shù)。在一些實(shí)例中，系統(tǒng)和 方法收集和分析灌注MRI參數(shù)。在一些實(shí)例中，所述灌注MRI參數(shù)包括，但不限于，絕對(duì)血容 積(例如，絕對(duì)腦血容積)、相對(duì)血容積(例如，相對(duì)腦血容積(PRMrtBV))、相對(duì)血流(例如，相 對(duì)腦血流(PRMkbf))、血管滲透性(例如，AUC，滲漏空間，PRMKteans)、血管外滲漏空間(PRMj、 平均通過(guò)時(shí)間數(shù)據(jù)，和峰值時(shí)間數(shù)據(jù)。在一些實(shí)例中，所述系統(tǒng)和方法收集和分析灌注CT參數(shù)。在一些實(shí)例中，所述系統(tǒng)和方法收集和分析灌注正電子發(fā)射斷層成像(PET)參數(shù)。 在一些實(shí)例中，所述系統(tǒng)和方法收集和分析灌注單個(gè)光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)參 數(shù)。在一些實(shí)例中，所述參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)不是表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)數(shù)據(jù)。在一些實(shí)例中，變化的參數(shù)化測(cè)量屬性包括增加的參數(shù)化測(cè)量屬性和減少的參數(shù) 化測(cè)量屬性。在一些實(shí)例中，增加的參數(shù)化測(cè)量屬性用第一種顏色顯示，減少的參數(shù)化測(cè)量 屬性用第二種顏色顯示，而沒(méi)有變化的參數(shù)化測(cè)量屬性用第三種顏色顯示。在一些實(shí)例中， 增加的參數(shù)化測(cè)量屬性用第一種圖案顯示，減少的參數(shù)化測(cè)量屬性用第二種圖案顯示，而 沒(méi)有變化的參數(shù)化測(cè)量屬性用第三種圖案顯示。在一些實(shí)例中，增加的參數(shù)化測(cè)量屬性，減 少的參數(shù)化測(cè)量屬性，和沒(méi)有變化的參數(shù)化測(cè)量屬性通過(guò)漸變色顯示(例如，全光譜色彩) (例如，灰階的漸變)。在一些實(shí)例中，如果參數(shù)反應(yīng)圖表征組織區(qū)域?yàn)榘瑓?shù)化測(cè)量屬性增加的區(qū) 域，那么該治療被評(píng)估為有效果的，然而如果參數(shù)反應(yīng)圖表征組織區(qū)域?yàn)榘瑓?shù)化測(cè)量 屬性沒(méi)有變化的區(qū)域，那么該治療被評(píng)估為無(wú)效的。在一些實(shí)例中，如果參數(shù)反應(yīng)圖表征 組織區(qū)域?yàn)榘瑓?shù)化測(cè)量屬性減少的區(qū)域，那么該治療被評(píng)估為有效果的，其中如果參 數(shù)反應(yīng)圖表征組織區(qū)域?yàn)榘瑓?shù)化測(cè)量屬性沒(méi)有變化的區(qū)域，那么該治療被評(píng)估為無(wú)效 的。在一些實(shí)例中，如果參數(shù)反應(yīng)圖表征組織區(qū)域?yàn)榘瑓?shù)化測(cè)量屬性增加和減少的區(qū) 域，那么該治療被評(píng)估為有效果的，其中如果參數(shù)反應(yīng)圖表征組織區(qū)域?yàn)榘瑓?shù)化測(cè)量 屬性沒(méi)有變化的區(qū)域，那么該治療被評(píng)估為無(wú)效的。本發(fā)明所述的系統(tǒng)和方法提供用于分析患者樣本的預(yù)測(cè)信息。該信息在短時(shí)間段 (例如，小于一個(gè)月，14天、10天、8天、7天，……)內(nèi)提供。這是一種與在先技術(shù)所不能實(shí) 現(xiàn)的能力，給醫(yī)師和研究者提供了重要的，用于確認(rèn)和監(jiān)測(cè)疾病和紊亂以及對(duì)抗這些疾病 和紊亂的療效的新選擇。


圖1顯示功能參數(shù)圖了的生成。腫瘤血管在治療前和治療后的示意圖。顏色編碼 (color-coding)已被用于突出PRMkbv的血容積變化區(qū)域，其中紅色代表因?yàn)檠軘?shù)量或尺 寸(邊緣插入的紅色)增加的導(dǎo)致的血容積增加的區(qū)域，；藍(lán)色代表因?yàn)檠軠p少或收縮 (邊緣插入的藍(lán)色)引起的血容積的減少；綠色代表血液沒(méi)有變化的區(qū)域。圖2顯示了通過(guò)來(lái)自PRMrtBV分型的VD顯示具有多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤 (glioblastoma multiforme)的患者為無(wú)反應(yīng)者(生存時(shí)間=2. 9個(gè)月)。(A)Gd-增強(qiáng) T1-加權(quán)(Gd-enhanced T1-WeightecOMR 圖像，(B)用于 rCBVr 的具有色階的 CBV 圖和(C) 腫瘤rCBV直方圖，在放療開(kāi)始后的0周、1周和3周。腫瘤的位置用黃色箭頭指出。在放療 后0周、1周和3周的rCBV平均值分別為1.97、1.95和2. 13。圖3顯示了來(lái)自與圖2所示的同一無(wú)反應(yīng)患者的PRMkbv結(jié)果。㈧在放療后1周 和3周的Gd-增強(qiáng)T1-加權(quán)MR圖上疊加顏色編碼的ROI的PRMkbv典型切片圖。⑶散點(diǎn)圖 顯示了整個(gè)3-維腫瘤容積放療前后的rCBV分布。在1周時(shí)的相對(duì)容積為19.9%VD (藍(lán)點(diǎn) 代表rCBV減少的容量成分(voxel))和17. 2% VI(紅點(diǎn)代表rCBV增加的容量成分)。在 3周時(shí)的相對(duì)容積為15. 7% VD和20. 4% VI。圖4顯示了通過(guò)來(lái)自PRMkbv分型的Vd顯示具有多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者為表示無(wú)反應(yīng)者(生存時(shí)間=20.4個(gè)月)。(A) Gd-增強(qiáng)T1-加權(quán)MR圖像，(B)用于rCBVr的具 有色階的CBV圖和(C)腫瘤rCBV直方圖，在放療開(kāi)始后的0周、1周和3周。腫瘤的位置用 黃色箭頭指出。放療后0周、1周和3周的rCBV平均值分別為1. 02,1. 00和0. 84。圖5顯示了來(lái)自與圖4所示的同一無(wú)反應(yīng)患者的PRMkbv結(jié)果。㈧在放療后1周 和3周的Gd-增強(qiáng)T1-加權(quán)MR圖上疊加顏色編碼的ROI的PRMkbv典型切片圖。⑶散點(diǎn)圖 顯示了整個(gè)三維腫瘤容積在放療前后的rCBV分布。1周時(shí)的相對(duì)容積為4.3%VD(藍(lán)點(diǎn)代 表rCBV減少的容量成分)和3.4%%(紅點(diǎn)代表^^￥增加的容量成分)。在3周時(shí)的相 對(duì)容積為4. 6% Vd和0. 3% V圖6顯示了對(duì)于Vd(實(shí)線)和％ (小虛線)的接受者操作特性(ROC)曲線，其中的 Vd和V1來(lái)自治療后1周㈧和3周⑶時(shí)的PRMrtBV和％ rCBV (大虛線)。用于表明整體生 存率的卡普蘭-梅耶爾(Kaplan-Meier)生存曲線作為代表來(lái)自PRMrtBV分型的Vd的功能存 在，其中的Vd為治療后1周(C)和3周(D)時(shí)的。實(shí)線表示Vd≤臨界值(cutoff)而虛線 表示Vd >臨界值(臨界值=6.4% ；ρ = 0. 009)。圖7顯示了通過(guò)來(lái)自PRMrtBV分型的Vd顯示具有多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者為表示 無(wú)反應(yīng)者(生存時(shí)間=6個(gè)月)。(A)在放療后1周和3周的Gd-增強(qiáng)T1-加權(quán)MR圖上疊 加疊加顏色編碼的ROI的PRMrtBV典型切片圖。(B)散點(diǎn)圖顯示了對(duì)于整個(gè)三維腫瘤容積在 放療前后的rCBF分布。1周時(shí)的相對(duì)容積為14. 1 % Vd (藍(lán)點(diǎn)代表rCBF減少的容量成分) 和3. 5% V1 (紅點(diǎn)代表rCBF增加的容量成分)。圖8顯示了㈧對(duì)于Vd(實(shí)線)和％(小虛線)的接受者操作特性曲線，其中的 Vd和V1來(lái)自治療后1周的PRMrtBF和％ rCBF(大虛線)和(B)用于表明整體生存率的卡普 蘭-梅耶爾生存曲線作為代表來(lái)自PRMrtM分型的Vd的功能存在，其中Vd來(lái)自治療后1周 時(shí)的PRMrtBF分型。實(shí)線表示VdS臨界值，虛線表示Vd >臨界值(臨界值=4. 15% ；ρ = 0. 001)。圖9顯示了中等腫瘤軸向的滲透常量(Kteans)圖和對(duì)乳腺癌患者治療前(0周)和 治療后(1. 5周)采用相應(yīng)的PRM分析的曲線下面積(AUC)。PRM分析包括PRM顏色疊加和 散點(diǎn)圖。閾值在散點(diǎn)圖中用黑線表示，對(duì)于Ktrans和AUC分別設(shè)置為±0.2和± 1.2。圖10顯示MRI在軟組織肉瘤方面的研究的共同記錄(co-registration)。Α)盆腔 脂肪肉瘤(pelvic liposarcoma)在治療前的脂肪抑制T2-加權(quán)圖像。B)治療前和治療后僅 基于嚴(yán)格的人體結(jié)構(gòu)的掃描的疊加，顯示了腫瘤因?yàn)轶w積隨著時(shí)間增長(zhǎng)而造成的變形。C) 棋盤(pán)式顯示的取自治療前和治療后7周的采用交互信息獲得的變化圖像，彎曲(warping) 顯示了腫瘤內(nèi)用于后繼PRM分析的解剖特征的精確記錄。圖11顯示了整體腫瘤與ADC的PRM分析的對(duì)比。(左側(cè))采用廣泛疊加所有直方 圖的方法(治療前，藍(lán)線；1周，綠線；7周，紅線)的整體腫瘤分析顯示了盆腔脂肪肉瘤的化 療過(guò)程中平均ADC的最小增長(zhǎng)。(中間和右圖側(cè))PRM散點(diǎn)圖顯示了 1周治療后(中間圖) ADC的顯著變化( 全部容量成分的12% )，其增長(zhǎng)程度甚至超過(guò)了經(jīng)過(guò)7周治療(右圖) 的變化。圖12顯示了目標(biāo)整體腫瘤區(qū)域(Al)和Ktrans值的偽彩圖，其中的Ktrans值取自 在治療前(Bl)、l周(Cl)和7周(Dl)的DCE-MRI研究獲得的代表性圖像。用于Ktrans (El) 的整體腫瘤平均值喪失了腫瘤內(nèi)變化的空間異質(zhì)性(heterogeneity)，導(dǎo)致了隨著治療產(chǎn)生的整體變化小。1周(A2，C2)和7周(B2，C2)的PRM分析研究利用空間異質(zhì)性，在根本 上提高經(jīng)過(guò)由治療引起的隨時(shí)間變化的Ktrans值的確認(rèn)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供用于監(jiān)測(cè)組織區(qū)域的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的系統(tǒng)和方法采用參數(shù)反應(yīng) 圖方法(PRM)，使用多種不同方式(在此表述為PRMx),用于評(píng)估組織內(nèi)隨時(shí)間的變化，包括 由醫(yī)學(xué)介入引起的變化。在一些實(shí)例中，本發(fā)明的系統(tǒng)和方法被用于評(píng)估組織區(qū)域的特定 療效。在一些實(shí)例中，本方的系統(tǒng)和方法提供一種參數(shù)反應(yīng)圖方法用于監(jiān)測(cè)和分析組織區(qū) 域隨時(shí)間的變化以監(jiān)測(cè)和監(jiān)測(cè)疾病或組織健康以及監(jiān)測(cè)醫(yī)學(xué)介入的影響。本發(fā)明不限于監(jiān)測(cè)特定組織區(qū)域。在一些實(shí)例中，所述組織區(qū)域在活體(例如， 狗、貓、人類(lèi)、大猩猩、牛、羊、鼠、老鼠等)內(nèi)。在一些實(shí)例中，所述組織區(qū)域在活人體內(nèi)。在 一些實(shí)例中，所述組織區(qū)域是一種患病組織區(qū)域(例如，惡性腫瘤、良性腫瘤、非正常生長(zhǎng)、 發(fā)炎區(qū)域、癌變區(qū)域、感染區(qū)域、器官排斥)。在一些實(shí)例中，組織區(qū)域是主體的體內(nèi)區(qū)域 (例如，肺、骨、心臟、腿、腳、胃、腦、頸、肝臟、胸)。在一些實(shí)例中，組織區(qū)域是主體的整體。本發(fā)明不限于監(jiān)測(cè)組織區(qū)域的特定類(lèi)型或方式。在一些實(shí)例中，監(jiān)測(cè)特定組織區(qū) 域是通過(guò)對(duì)組織區(qū)域在不同時(shí)間點(diǎn)(例如，兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)、三個(gè)時(shí)間點(diǎn)、五個(gè)時(shí)間點(diǎn)、十五個(gè) 時(shí)間點(diǎn)等)(例如，治療之前、治療過(guò)程中、治療后)進(jìn)行測(cè)量獲取數(shù)據(jù)完成的，并且對(duì)組織 區(qū)域內(nèi)數(shù)據(jù)測(cè)量之間的變化進(jìn)行表征。本發(fā)明不限于對(duì)組織區(qū)域內(nèi)數(shù)據(jù)測(cè)量之間變化進(jìn) 行表征的特定方法。在一些實(shí)例中，所述表征包括監(jiān)測(cè)組織區(qū)域內(nèi)的多個(gè)區(qū)域內(nèi)的特定生 物參數(shù)的一個(gè)或多個(gè)變化。本發(fā)明不限于監(jiān)測(cè)組織區(qū)域內(nèi)一種特定生物參數(shù)的變化。組 織區(qū)域內(nèi)能被用于評(píng)估的生物參數(shù)的例子變化包括，但不限于組織區(qū)域的血容積變化、組 織區(qū)域的血灌注變化、組織區(qū)域的血管滲漏參數(shù)的變化、組織區(qū)域的密度變化、組織區(qū)域的 組成變化、區(qū)域內(nèi)的擴(kuò)散各向異性相關(guān)的參數(shù)的變化等(參見(jiàn)，又例如，Tofts，P. S. (1997) J Magn Reson Imaging 7，91-101 ；Hylton, N. (2006)J Clin Oncol 24，3293-3298(2006)； Tofts, P.S. , et al. (1999)J Magn Reson Imaging 10,223-232 ；Kiessling, F. , et al., (2007) Curr Med Chem 14, 77-91) 0功能成像方法的補(bǔ)充，例如，解剖MRI掃描，在臨床實(shí)踐 上的使用日益增長(zhǎng)，用于評(píng)估診斷和治療反應(yīng)(參見(jiàn)，例如，0' Connor, J. P.，et al.，Br J Cancer 96，189-195(2007) ；Zahra, Μ. A.，et al.，Lancet Oncol 8，63-74(2007) ；Cao, Y.，et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64，876-885 (2006))。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)(DCE)和 動(dòng)態(tài)敏感度加權(quán)對(duì)比(DSC)MRI方法提供與各種血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)相關(guān)的信息，包括微血管 滲透表面面積乘積、血容積，以及血流(參見(jiàn)，例如，Ostergaard, L.，et al.，Magn Reson Med 36,715-725(1996) ；Rosen, et al. , Magn Reson Med 14,249-265(1990) ；Brix, G., et al. Magn Reson Med 52,420-429(2004) ；Brix, G. , et al. J ComputAssist Tomogr 15,621-628(1991) ；Hoffmann, U. , Magn Reson Med 33,506-514(1995) ；Tofts, P. S. ;J Magn Reson Imaging 7,91-101(1997) ；Degani, H. , Nat Med 3, 780-782 (1997)) 在造 影劑使用后，幾種信號(hào)或濃度時(shí)間曲線的基本分析已描述，包括曲線斜率、峰值時(shí)間、最大 峰值增強(qiáng)、清除(wash out)和曲線下的面積(參見(jiàn)，例如，Galbraith, S. M.，et al. NMR Biomed 15，132-142 (2002) ；Hylton,N. J Clin Oncol 24，3293-3298(2006) ；Thomas，A. L.， et al. J Clin 0ncol23，4162—4171 (2005) ；Xiong, H. Q. , et al.Invest New Drugs 22，459-466(2004))。這些描述的參數(shù)已經(jīng)被用于日常臨床應(yīng)用，主要用于腫瘤組織的表征。 相對(duì)復(fù)雜的藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型要求獲得生理參數(shù)，盡管這些模型常?；诤?jiǎn)化的假設(shè)和 方法，其中血管空間和間質(zhì)(interstitium)之間對(duì)比材料的交換要么受限于流量，要么受 限于滲透(參見(jiàn)，例如，Tofts, P. S.，et al. J Magn Reson Imaging 10,223-232(1999)； Eyal，E. & Degani，H. NMR Biomed(2007))。出于提高整體信號(hào)增強(qiáng)和血池定位(blood pool localization)以及各種數(shù)學(xué)模型的目的，這種需求已經(jīng)引起各種改進(jìn)(compilation) 造影劑的開(kāi)發(fā)(參見(jiàn)，例如，Kiessling，F(xiàn).，Curr Med Chem 14，77-91 (2007))。曾有建 議，灌注MRI的驗(yàn)證和常規(guī)使用作為治療反應(yīng)的生物標(biāo)記需要標(biāo)準(zhǔn)化的采集和量化方法， 而后者因各種大量方法的存在而變得較困難(參見(jiàn)，例如，Hylton，N. J Clin Oncol 24， 3293-3298(2006))。用于灌注MRI數(shù)據(jù)分析的標(biāo)準(zhǔn)化后處理(post-processing)方法的 標(biāo)準(zhǔn)的缺失，部分原因是需要對(duì)相對(duì)大量的臨床數(shù)據(jù)組以評(píng)估和比較不同量化方法的準(zhǔn)確 性，僅使用可獲得的臨床測(cè)量結(jié)果(例如，整體生存率)計(jì)算藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的方法已 成為黃金標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明不限于收集和分析對(duì)組織區(qū)域的特定類(lèi)型的數(shù)據(jù)。出于表征組織區(qū)域的目 的，在一些實(shí)例中，組織區(qū)域在不同時(shí)間點(diǎn)成像。在一些實(shí)例中，成像用于確定組織區(qū)域內(nèi) 的生理的、形態(tài)的和/或解剖的變化。在一些實(shí)例中，成像用于確定組織區(qū)域內(nèi)的一個(gè)或多 個(gè)血液灌注值。所述成像系統(tǒng)和方法不限于收集和分析灌注參數(shù)的特定類(lèi)型。在一些實(shí)例 中，所述系統(tǒng)和方法收集和分析灌注MRI參數(shù)。在一些實(shí)例中，所述灌注MRI參數(shù)包括，但 不限于，相對(duì)腦血容積(PRMrtBV)、血管滲透(PRMKteans)，和血管外滲漏空間(PRMJ。在一些實(shí) 例中，所述系統(tǒng)和方法收集和分析灌注CT參數(shù)。在一些實(shí)例中，所述系統(tǒng)和方法收集和分 析正電子發(fā)射斷層成像(PET)灌注參數(shù)。在一些實(shí)例中，所述系統(tǒng)和方法收集和分析單個(gè) 光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)灌注參數(shù)。在針對(duì)本發(fā)明的實(shí)例發(fā)展過(guò)程中所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，參數(shù)反應(yīng)圖(PRMx)被用作一種 新穎的、基于容量成分(voxel-wise)的圖像分析方法用于量化隨著治療產(chǎn)生的血液動(dòng)力 學(xué)變化。例如，所述方法采用III/IV度神經(jīng)膠質(zhì)瘤施加于患者。相對(duì)腦血容積(rCBV)圖 在治療前以及治療后1周和3周獲得。平均rCBV對(duì)于腫瘤的百分比變化(％rCBV)的標(biāo)準(zhǔn) 方法和PRMrtBV進(jìn)行對(duì)比，以得到基于患者整體生存率的結(jié)果分型的預(yù)測(cè)性效果。PRMrtBV能 被用于預(yù)測(cè)治療開(kāi)始后1周和3周的患者治療反應(yīng)。實(shí)際上，PRM成像生物標(biāo)記提供了一 種較目前方法具有更佳預(yù)測(cè)值的用于分析灌注數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化方法。本發(fā)明不限于使用參數(shù)反應(yīng)圖(PRMx)(其中χ是任何類(lèi)型的參數(shù)數(shù)據(jù))的特定方 式來(lái)分析組織區(qū)域。在一些實(shí)例中，本發(fā)明提供算法用于將不同時(shí)間獲得的灌注MRI參數(shù) 測(cè)量(例如，相對(duì)腦顱血液容量(PRMkbv)、血管滲透(PRMKteans)，)和血管外滲漏空間(PRMve) 相關(guān)。在一些實(shí)例中，在MRI設(shè)備系統(tǒng)提供算法，這樣在通過(guò)MRI設(shè)備獲得的特定組織區(qū)域 成像的基礎(chǔ)上，自動(dòng)生成PRM圖。在一些實(shí)例中，所述算法被設(shè)置為自動(dòng)生成對(duì)于特定組 織區(qū)域的PRM。在一些實(shí)例中，用于特定組織區(qū)域的PRM能通過(guò)不同的測(cè)量參數(shù)(例如，血 液灌注、相對(duì)腦血容積、血管滲透性、血管外滲漏空間)區(qū)分組織區(qū)域內(nèi)區(qū)域之間的不同。 在一些實(shí)例中，這種區(qū)分的變化以顯示在顯示器上組織區(qū)域內(nèi)圖像中顏色的不同表示(例 如，紅色表示增加的血液灌注、藍(lán)色表示降低的血液灌注、綠色表示沒(méi)有變化的血液灌注) (例如，不同的顏色或其它漸變示意圖區(qū)分之間的變化，比如，超高血液灌注變化、適中血液
10灌注變化、最小血液灌注變化和無(wú)血液灌注變化之間)(參見(jiàn)，例如，下面的例子ι-ιν)。在一些實(shí)例中，所述系統(tǒng)和方法被用于量化組織區(qū)域的變化，其中變化的存在或 變化的程度是可預(yù)測(cè)的，或指明疾病狀態(tài)、治療反應(yīng)、或其他目標(biāo)組織狀態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明的 系統(tǒng)和方法提供了一種改進(jìn)，例如，整體腫瘤平均法。實(shí)際上，在隨后(例如，治療開(kāi)始) 的灌注參數(shù)測(cè)量(例如，灌注MRI參數(shù)測(cè)量)(例如，腦血容積值)中，PRMx保持時(shí)-空 (spatio-regional)變化。例如，圖1顯示了腫瘤環(huán)境在治療過(guò)程中具有的三個(gè)局部血流動(dòng) 力學(xué)結(jié)果。其中的增長(zhǎng)，例如，rCBV超過(guò)確定的閾值，該閾值與腫瘤內(nèi)微血管密度或血管直 徑(例如，血容積)的擴(kuò)大的顯著增長(zhǎng)對(duì)應(yīng)，這種情況下這些容量成分被顏色編碼，例如，紅 色表示應(yīng)用到rCBV(PRMkbv)的PRM分析方法。此外，治療能夠引起腫瘤內(nèi)rCBV顯著減少， 這種情況下那些區(qū)域內(nèi)的容量成分將被編碼，例如，藍(lán)色。區(qū)域內(nèi)相對(duì)不受治療影響的容量 成分將被編碼，例如，綠色。在一些實(shí)例中，PRMkbv分析通過(guò)在解剖圖像上疊加顏色，可保持 空間rCBV信息，同樣還可以通過(guò)散點(diǎn)圖分析，量化腫瘤容量成分增加(紅色V》、減少(藍(lán) 色Vd)或無(wú)變化(綠色=Vci)的rCBV值的總數(shù)，(用腫瘤體積或容量成分的總數(shù)百分比表 示)°在一些實(shí)例中，空間變化的灌注參數(shù)測(cè)量的量化被用作預(yù)測(cè)成像的生物標(biāo)記，用 于早期治療反應(yīng)的評(píng)估。對(duì)于作為早期治療反應(yīng)評(píng)估的預(yù)測(cè)成像生物標(biāo)記，本發(fā)明不限于 使用空間變化的灌注參數(shù)測(cè)量的特定方式。在一些實(shí)例中，空間變化的灌注參數(shù)測(cè)量被用 作預(yù)測(cè)成像的生物標(biāo)記，用于評(píng)估與全部患者生存率相關(guān)的早期治療反應(yīng)。在一些實(shí)例中，本發(fā)明提供治療患病組織區(qū)域(例如，惡性腫瘤)的方法。在這些 實(shí)例中，對(duì)患病組織區(qū)域針的特定組織區(qū)域直接施加治療，而在整個(gè)治療過(guò)程中采用PRMx 監(jiān)控治療。在一些實(shí)例中，如果PRMx表示組織區(qū)域?qū)χ委煕](méi)有反應(yīng)，那么特定治療的類(lèi)型 應(yīng)改變。改變包括，但不限于，改變藥物、配量、給藥途徑、頻率等。在一些實(shí)例中，本發(fā)明提供用于顯示患病組織區(qū)域(例如，惡性腫瘤、良性腫瘤 等)的治療類(lèi)型的效果。在一些實(shí)例中，采用？?jī)?cè))(在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)量評(píng)價(jià)為對(duì)組織 區(qū)域而言是有效治療(例如，減少腫瘤中的血液灌注；提高腫瘤中的血液灌注；減少腫瘤尺 寸；提高/減少血管滲漏參數(shù)；提高/減少腫瘤密度；提高/減少腫瘤的擴(kuò)散各向異性相關(guān) 參數(shù))的治療類(lèi)型(例如，藥物治療、基于放射的治療、化療治療、放射增敏劑治療、基于基 因療法的治療、基于癌癥疫苗的治療)被用于治療特定組織區(qū)域。在一些實(shí)例中，作為采用 PRMx測(cè)量的治療，治療被認(rèn)為能有效地治療組織區(qū)域而能被用于治療相同種類(lèi)的患病組織 區(qū)域，這些組織區(qū)域在相同的個(gè)體和/或其他表現(xiàn)出類(lèi)似患病組織區(qū)域的個(gè)體上。在一些實(shí)例中，PRMx被用于表征個(gè)體的疾病(例如，提供整體預(yù)測(cè))。例如，對(duì)于 具有類(lèi)似疾病模式(例如，肝臟腫瘤造成的肝臟癌癥)的類(lèi)似組織區(qū)域，PRMx數(shù)據(jù)庫(kù)能根 據(jù)任何數(shù)量的變量(例如，治療反應(yīng)；經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的血液灌注變化；整體治療結(jié)果等)構(gòu) 建。基于對(duì)具有這種疾病的這種組織區(qū)域的期望治療結(jié)果，所述PRMx數(shù)據(jù)庫(kù)能被用于產(chǎn)生 期望的治療計(jì)劃。在一些實(shí)例中，專(zhuān)業(yè)健康保健機(jī)構(gòu)能夠獲得對(duì)于在治療過(guò)程中和/或治 療過(guò)程后的患者組織區(qū)域的PRMx,并且將該P(yáng)RMx與來(lái)自近似類(lèi)型患者或相同患者的類(lèi)似組 織區(qū)域的一個(gè)或多個(gè)PRMx進(jìn)行比較。在一些實(shí)例中，這種比較根據(jù)預(yù)期的治療結(jié)果與PRMx 數(shù)據(jù)庫(kù)所識(shí)別的，被用于微調(diào)治療計(jì)劃。例子以下例子用于說(shuō)明本發(fā)明各種實(shí)例，但不應(yīng)該被視為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。例子I.本例描述用于實(shí)例II和實(shí)例III的材料和方法?；颊卟±韺W(xué)上已證明為III/IV度膠質(zhì)瘤的病人被納入MRI內(nèi)部治療方案。已 獲得知情同意。四十四個(gè)患者在治療前、治療開(kāi)始后1周和3周被評(píng)估。使用3D適形 (3D-conformal)治療或強(qiáng)度調(diào)整放射療法(IMRT)，用6MV或更多光子進(jìn)行放療(RT)。使用 的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要么在Gd增強(qiáng)掃描的加強(qiáng)區(qū)具有2. 0-2. 5cm的空白區(qū)，要么在6-7周內(nèi)對(duì)中央 大腫瘤進(jìn)行46-50Gy的治療直至最終的中位劑量70Gy的T2-加權(quán)掃描具有異常信號(hào)(參 見(jiàn)，例如，Chan，J. L.，et al. J Clin Oncol 20，1635-1642 (2002))。在一周時(shí)，這些患者中 的24個(gè)按照階段2的方案進(jìn)行治療，即高劑量(>60Gy)放療與替莫唑胺(temozolamide) 協(xié)用。化療的實(shí)施視臨床情況而定。MRI掃描MRI掃描在放開(kāi)始前的一周，開(kāi)始后的一周和三周之前進(jìn)行一周，隨后 每2-3個(gè)月進(jìn)行掃描。所有圖像由1.5T MRI系統(tǒng)(General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI) (η = 30 患者)或 3Τ 飛利浦 Achieva 系統(tǒng)(Philips Medical Systems, Best,Netherlands) (n = 14患者)獲取。為了動(dòng)態(tài)敏感度對(duì)比(DSC)成像，動(dòng)態(tài)T2*-加權(quán) 圖像的14個(gè)到20個(gè)切片采用梯度回波(gradient-echo)回波平面(echo-planar)成像脈 沖序列(TR = 1. 5到2s，TE = 50到60ms，觀察區(qū)域220x220mm2，矩陣128x128，翻轉(zhuǎn)角60 度，4到6mm厚度和Omm間隙)獲取。釓-二乙烯三胺胺五酸(Gd-DTPA)作為丸以0. 05至 0. lml/kg的劑量通過(guò)強(qiáng)力注射器進(jìn)行以2mL/s的速率進(jìn)行靜脈注射，隨后立即采用15cc 的生理鹽水按相同的速率進(jìn)行清洗。然后獲取Gd-增強(qiáng)的Tl-加權(quán)圖像。腦血容積(CBV) 圖由 DSC T2*-加權(quán)圖像生成(參見(jiàn)，例如，Cao，Y.，et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64，876-885(2006))。為了評(píng)估在RT期間和患者間腫瘤血容積的不同，在腫瘤對(duì)側(cè)(contralateral)的 白質(zhì)區(qū)域內(nèi)，CBV圖被規(guī)范化為CBV值以產(chǎn)生相對(duì)CBV(rCBV)。為了簡(jiǎn)化符號(hào)，腦和腫瘤二 者的相對(duì)血容積均標(biāo)示為“rCBV”。以下準(zhǔn)則被用于定義目標(biāo)白質(zhì)區(qū)域以規(guī)范化(1)腫瘤 對(duì)側(cè)，(2)接收的劑量積累< 30Gy，以及(3)盡可能大但要避開(kāi)具有易感性細(xì)胞的區(qū)域和部 分體積平均化。圖像分析治療前和治療后的rCBV圖被共同登記到Gd-增強(qiáng)T1-加權(quán)圖像，Gd-增 強(qiáng)1\-加權(quán)圖像在RT之前使用自動(dòng)交互信息和單純優(yōu)化模塊(參見(jiàn)，例如，MeyenC. R. , et al.Med Image Anal 1,195-206(1997))獲得。共同登記后，由神經(jīng)系放射學(xué)家人工繪制輪 廓，腦腫瘤在Gd-增強(qiáng)Tl-加權(quán)圖像上的腫瘤增強(qiáng)區(qū)域內(nèi)被確定。在各次掃描的過(guò)程中腫 瘤可能會(huì)收縮或生長(zhǎng)；因此，只包括RT前和RT后都存在的腫瘤容積中的容量成分。rCBV (PRMrCBV)的參數(shù)反應(yīng)圖由首次計(jì)算rCBV ( Δ rCBV =前rCBV-后rCBV)之間的 差別得到，其中rCBV之間的差別是對(duì)RT前的腫瘤在1周或3周時(shí)的每個(gè)容量成分。容量 成分產(chǎn)生的ArCBV大于預(yù)設(shè)閾值1. 23的設(shè)，被指定為紅色(例如，ArCBV > -1. 23)。藍(lán) 色容量成分表示rCBV減少超過(guò)1.23 (例如，ArCBV <-1.23)的容積，綠色容量成分表示 腫瘤內(nèi)的容量成分沒(méi)有變化(例如，ArCBV的絕對(duì)值< 1. 23)。由PRMrtBV確定的腫瘤內(nèi)容 積部分是V1,增加的rCBV，Vd,減少的rCBV，V0,沒(méi)有變化的rCBV。表示容量成分內(nèi)rCBV主 要變化的閾值是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)計(jì)算得到的，所述容量成分從七個(gè)不同患者獲得。如果需要，也可 以使用其它閾值。對(duì)于每個(gè)患者，在包含正?；屹|(zhì)和白質(zhì)的腦對(duì)側(cè)內(nèi)，目標(biāo)容積被用于獲取治療前和治療后三周的rCBV范圍。結(jié)合取自全部七個(gè)患者的數(shù)據(jù)，對(duì)于治療前和治療后的 rCBV值采用線性最小二乘回歸分析。然后，95%的置信區(qū)間(confidence interval)由線 性最小二乘回歸分析的結(jié)果確定。PRMrtM分析后，rCBV(%rCBV= [rCBVpost_ET-rCBVpre_ET] / rCBVpre_ET)對(duì)腫瘤容積的百分比差異被計(jì)算出來(lái)，與PRMrtBV結(jié)果進(jìn)行比較。統(tǒng)計(jì)分析自通過(guò)所有閾值診斷后一年，采用接受者操作特性(ROC)曲線分析用 于與患者生存相關(guān)的代表成像參數(shù)。獲取ROC曲線下面積(R0C_AUC)用于辨別哪些連續(xù) 變量(\、Vd和％ rCBV)能預(yù)測(cè)結(jié)果的測(cè)量。對(duì)于具有統(tǒng)計(jì)顯著意義的參數(shù)的R0C_AUC，臨 界值的選擇是基于敏感性和特異性的優(yōu)化值。然后，患者群基于ROC臨界值被分型。卡普 蘭-梅耶爾生存曲線和時(shí)間等級(jí)檢驗(yàn)(log-rank test)用于表征和比較以整體存活為依據(jù) 的組。所有的統(tǒng)計(jì)計(jì)算是通過(guò)統(tǒng)計(jì)軟件包(SPSS軟件產(chǎn)品，芝加哥，IL)處理的，如果兩側(cè) (two-sided) 5%雙邊比例(comparison-wise)的顯著水平(ρ < 0. 05)則結(jié)果被認(rèn)為具有 統(tǒng)計(jì)上的顯著性。例子II.本例說(shuō)明了 PRMrtBV和灌注MR圖像的rCBV分析之間的對(duì)比。如圖2所 示，rCBV分析結(jié)果取自代表性的患者，該患者采用多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤診斷為對(duì)于放療無(wú) 反應(yīng)。自診斷后，這個(gè)病人的整體生存為3個(gè)月。在0周、1周和3周(圖2A)的Gd-增 強(qiáng)T1-加權(quán)圖像中觀察到沿著腫瘤邊緣的高密度(hyperintensity)信號(hào)，與血腦屏障 (blood-brain-barrier)的中斷一致。在治療的第1周，觀察到在腫瘤邊緣增強(qiáng)的輕微衰 減，還觀察到內(nèi)核在增強(qiáng)上較少的增長(zhǎng)且能持續(xù)到第3周。腫瘤容積在第一周內(nèi)輕微減少 15%，而保持不變到第三周(0周，38cc ；1周，32cc ；3周，31cc)。治療前(0周)腫瘤主要由具有低血液容積的內(nèi)核和高血液容積的邊緣組成，其中 內(nèi)核在治療開(kāi)始的1周和3周衰減，如rCBV圖所示(圖2B)。隨著對(duì)側(cè)白質(zhì)的規(guī)范化，腫 瘤內(nèi)rCBV值的分布(圖2C)在0周的范圍為0到6，平均值1.97。發(fā)現(xiàn)大部分容量成分的 rCBV小于1，位于腫瘤內(nèi)核中(圖2B)。治療1周時(shí)，rCBV平均值減少了 < 1 %至1. 95 (圖 2C)。如圖2B觀察到的，沿腫瘤邊緣的rCBV損失發(fā)生在第1周。rCBV < 1的容量成分?jǐn)?shù) 量也比治療前的值減少了，結(jié)果就是腫瘤內(nèi)核的rCBV增加。在計(jì)算平均值時(shí)，這已經(jīng)抵消 了沿腫瘤邊緣觀察到的高rCBV的損失。腫瘤內(nèi)核中rCBV的增加，是通過(guò)如圖2A中所示的 Gd-增強(qiáng)而觀察到的，如平均rCBV(2. 13)右移(圖2C)所證實(shí)的，在第3周更明顯，產(chǎn)生略 大于治療前的水平的rCBV均值。圖3所示為PRMrtBV顏色，通過(guò)相應(yīng)散點(diǎn)圖疊加在1周和3周獲取的Gd-增強(qiáng)T1-加 權(quán)圖像上，所述散點(diǎn)圖定量地顯示了取自整個(gè)3D腫瘤容積的PRMrtBV容量成分分布。所述 PRMrcev分析了突出區(qū)域，其中該區(qū)域的腫瘤血容積變化超過(guò)了 士 1. 23的閾值。在1周和3 周，在腫瘤周邊附近觀察到PRMkbv容量成分的顯著變化(圖3A)。散點(diǎn)圖分析(圖3B)揭 示了當(dāng)Vd為腫瘤總?cè)莘e的20. 0%和15. 7%時(shí)，V1在1周和3周分別為17. 2%和20. 4%。被診斷為多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的典型患者，對(duì)放療的反應(yīng)如圖4和圖5所示。此 患者的整體存活率是自診斷后20. 4個(gè)月。與無(wú)反應(yīng)患者類(lèi)似，在0周觀察到沿著腫瘤邊緣 的高密度信號(hào)，在1周和3周的Gd-增強(qiáng)T1-加權(quán)圖像上稍微降低(圖4A)。在腫瘤內(nèi)核觀 察到對(duì)比增強(qiáng)中的微小的變化。經(jīng)過(guò)治療初始時(shí)期，腫瘤容積在1周時(shí)從40cc增長(zhǎng)到50cc 而在3周時(shí)長(zhǎng)到54cc。rCBV圖(圖4B)的異質(zhì)性區(qū)域沒(méi)有Gd-增強(qiáng)T1-加權(quán)圖像在0周、1周或3周時(shí)明顯。如在rCBV直方圖(圖4C)觀察到的，rCBV值的分布范圍從0到3。在0周時(shí)平均rCBV 值為1.02，在1周時(shí)為1.00而在3周時(shí)為0.84。平均rCBV對(duì)整體腫瘤的百分比差異在3 周時(shí)為大約-18%。此患者的PRMkbv分析顯示出在治療的1周和3周時(shí)有微小變化(圖5A)。圖5B所 示為相應(yīng)的散點(diǎn)圖，說(shuō)明了 V1和Vd在1周時(shí)分別變化了 3. 4%和43. %。在3周時(shí)，V1和Vd 分別為腫瘤容積的0. 3%和4. 6%。明顯地，有治療反應(yīng)的病人的PRMkbv值與無(wú)反應(yīng)的病人 相比，變化很小。作為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)成像的部分，整體存活數(shù)據(jù)由該患者群獲得，作為相關(guān)的醫(yī)學(xué) 結(jié)果，用于評(píng)估每個(gè)測(cè)量成像生物標(biāo)記參數(shù)的準(zhǔn)確性。完成接受者操作特性(ROC)分析，選 擇優(yōu)化的閾值，用于來(lái)自ROC曲線下面積(R0C_AUC)具有統(tǒng)計(jì)顯著性參數(shù)的整體存活率的 相關(guān)分析。這三個(gè)成像生物標(biāo)記參數(shù)的每一個(gè)，發(fā)現(xiàn)一年內(nèi)導(dǎo)致的6. 8%臨界值具有0. 754 AUC (ρ = 0. 004)的Vd可顯著的預(yù)測(cè)存活率(圖6A和表1)。V1和％ rCBV分別產(chǎn)生0. 584 和0. 549的R0C_ AUC，不具有預(yù)測(cè)性。對(duì)于適合臨床使用的PRM，該方法必須對(duì)臨界值不敏 感。因此，對(duì)于Vd (6. 4% )，從1周和3周的臨界值平均值被用于整體存活率分析。在1周和3周的PRMrtBV測(cè)量顯示了與整體存活率的重要相關(guān)性，如圖6C、圖6D和 表1所示。Vd低于或等于臨界值均值(6.4%)的患者明顯地比那些Vd高于臨界值的患者 具有較長(zhǎng)的醫(yī)療存活率。在第3周可以觀察到與Vd類(lèi)似的結(jié)果。表1. ROC和存活率分析結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種用于監(jiān)測(cè)組織區(qū)域內(nèi)變化的方法，包括a)通過(guò)成像設(shè)備獲取的對(duì)組織區(qū)域的第一組參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)；b)通過(guò)所述成像設(shè)備獲取的對(duì)所述組織區(qū)域的一組或多組后繼參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)；c)采用參數(shù)反應(yīng)圖算法處理所述參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)組從而產(chǎn)生對(duì)于所述組織區(qū)域的參 數(shù)反應(yīng)圖，其中所述參數(shù)反應(yīng)圖特性化空間對(duì)齊的組織區(qū)域?yàn)榫哂凶兓膮?shù)化測(cè)量屬性 或無(wú)變化的參數(shù)化測(cè)量屬性；和e)基于所述參數(shù)反應(yīng)圖監(jiān)測(cè)所述組織區(qū)域內(nèi)的變化。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組織內(nèi)的變化是由獲得的所述第一組數(shù)據(jù)和一組 或多組后繼數(shù)據(jù)之間向主體提供醫(yī)學(xué)介入引起的。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述醫(yī)學(xué)介入包括從組中選擇的治療，所述組包括化 療、放療、靶向治療、冷凍治療、熱療、質(zhì)子束治療、消融治療、凝固治療、超聲波治療、抗血管 治療，以及抗血管生成治療。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)包括絕對(duì)和/或相對(duì)血容積數(shù)據(jù)。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)包括從包含Kftans、AUC和滲漏空 間的組選擇的血管滲透數(shù)據(jù)的測(cè)量。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)從包括血管外滲漏空間數(shù)據(jù)、血 流數(shù)據(jù)、平均通過(guò)時(shí)間數(shù)據(jù)，以及峰值時(shí)間數(shù)據(jù)。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組織區(qū)域從組中選擇，所述組包括惡性腫瘤、良性 腫瘤、非正常生長(zhǎng)、發(fā)炎區(qū)域、癌變區(qū)域、感染區(qū)域、患病區(qū)域、器官排斥，以及從組中選擇的 一個(gè)或多個(gè)器官，所述組包括肺、前列腺、胸、結(jié)腸、直腸、膀胱、卵巢、皮膚、肝臟、脊椎、骨、 胰腺、子宮頸、淋巴、甲狀腺、腎上腺、唾液腺、皮脂腺、睪丸、胸腺、陰莖、子宮、氣管、心臟，和 脾臟。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述參數(shù)反應(yīng)圖顯示參數(shù)化測(cè)量屬性的變化為漸變變化。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述漸變變化是顏色的變化。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組織區(qū)域在活人體內(nèi)。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中采用所述參數(shù)反應(yīng)圖算法的所述操作在所述獲取后 繼參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)組之后自動(dòng)進(jìn)行。
12.一種用于優(yōu)化治療介入的方法，包括a)選擇一種以個(gè)體內(nèi)組織區(qū)域作為指定標(biāo)靶的治療；b)通過(guò)成像設(shè)備對(duì)于所述組織區(qū)域獲取第一組參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)；c)對(duì)所述個(gè)體實(shí)施所述治療；d)對(duì)于所述組織區(qū)域通過(guò)成像設(shè)備獲取一個(gè)或多個(gè)后繼參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)組；e)采用參數(shù)反應(yīng)圖算法處理所述參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)從而產(chǎn)生對(duì)于所述組織區(qū)域的參數(shù) 反應(yīng)圖，其中所述參數(shù)反應(yīng)圖表征所述組織區(qū)域?yàn)榫哂凶兓幕驘o(wú)變化的參數(shù)化測(cè)量屬 性；和f)基于所述參數(shù)反應(yīng)圖，選擇可持續(xù)適用于個(gè)體的醫(yī)學(xué)介入。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述選擇一種能持續(xù)的治療介入包括終止所述所選 的治療。
14.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)包括絕對(duì)的和/或相對(duì)的腦血 容積數(shù)據(jù)。
15.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)包括血管滲透數(shù)據(jù)。
16.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)包括血管外滲漏空間數(shù)據(jù)。
17.一種設(shè)備包括一種設(shè)置為處理參數(shù)化測(cè)量數(shù)據(jù)組的處理器，利用所述參數(shù)反應(yīng)圖 算法產(chǎn)生權(quán)利要求1所述的參數(shù)反應(yīng)圖。
18.權(quán)利要求17所述的設(shè)備，包括含有所述參數(shù)反應(yīng)圖算法的軟件。
19.一種包括權(quán)利要求17所述設(shè)備的系統(tǒng)。
20.權(quán)利要求19所述的設(shè)備，還包括所述成像設(shè)備。
全文摘要
本發(fā)明提供用于監(jiān)測(cè)組織區(qū)域的系統(tǒng)和方法。特別是，本發(fā)明提供用于監(jiān)測(cè)組織區(qū)域內(nèi)隨時(shí)間變化的系統(tǒng)和方法。在一些實(shí)例中，本發(fā)明的系統(tǒng)和方法被用于評(píng)估組織區(qū)域的特定療效。在一些實(shí)例中，本發(fā)明的系統(tǒng)和方法提供一種用于監(jiān)測(cè)和分析組織區(qū)域內(nèi)隨時(shí)間變化的參數(shù)反應(yīng)圖方法以監(jiān)測(cè)和監(jiān)測(cè)疾病或組織健康以及用于監(jiān)測(cè)治療介入的影響。
文檔編號(hào)A61B6/00GK102083366SQ200980107936
公開(kāi)日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月29日
發(fā)明者A·瑞漢姆塔拉, B·D·羅斯, C·J·加爾萬(wàn), C·R·邁耶, T·切尼弗特 申請(qǐng)人:密歇根大學(xué)董事