專利名稱：Trpa1拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及TRPAl拮抗劑、包含此類化合物的組合物和使用此類化合物和組合物治療病狀和失調(diào)癥的方法。背景TRPAl是屬于瞬時受體電位(TRP)離子通道總科的非選擇性陽離子通道。與其 它科成員類似，通過各自含有6個跨膜區(qū)、在跨膜區(qū)5(S5)和6(S6)之間的孔隙回路和 細胞內(nèi)N-和C-端的4個亞基的四聚形成功能TRPAl通道。TRPAl在感覺神經(jīng)元中表 達并與疼痛標記物，如TRPV1、降鈣素基因相關(guān)的肽和緩激肽受體共定位(Nagata，K.等 人，Journal of Neuroscience 2005,25,4052-4061 ；Story, G. Μ.等人，Cell2003，112， 819-829 ；Corey, D. P.等人，Nature 2004，432，723—730 ；Bautista,D. Μ.等人，Proceedings of the National Academy of ScienceU. S. A. 2005，102，12248-12252 Jaquemar，D.等人， Journal of BiologicalChemistry 1999，274，7325-7333)。在疼痛模型中，通過基因特異 性反義敲減TRPAl表達阻止和逆轉(zhuǎn)由發(fā)炎和神經(jīng)損傷引起的冷痛覺過敏(Obata，K.等人， Journal of Clinical Investigation 2005，115，2393-2401 Jordt，S. Ε.等人，Nature 2004，427，260-265 ；Katsura, H.等人，Exploratory Neurology 2006，200，112-123)。此外， TRPAl基因敲除造成受損的感覺功能和緩激肽引起的痛過敏不足(Kwan，K. Y.等人Neuron 2006，50，277-289 ;Bautista，D.M.等人 Cell 2006，124，1269-1282)。總體而言，這些數(shù) 據(jù)暗示，TRPAl在感覺功能和疼痛狀況中起到重要作用。作為配體門通道，TRPAl可以被 各種刺激物，包括有害低溫(noxious cold)、細胞內(nèi)Ca2+、內(nèi)源物質(zhì)(例如緩激肽)、刺激 性天然產(chǎn)品(例如，異硫氰酸烯丙酯或AITC)、環(huán)境刺激物(例如，丙烯醛)、兩親分子(例 如，三硝基苯酚和氯丙嗪)和藥理學(xué)試劑(例如，URB597)激活(Macpherson, L. J.等人， Current Biology 2005，15，929-934 ;Bandell，Μ·等人，Neuron 2004，41，849-857)。在緩 激肽結(jié)合到其受體上后，緩激肽通過磷脂酶C途徑間接激活TRPA1。三硝基苯酚和氯丙嗪 通過誘發(fā)脂質(zhì)雙層膜中的彎曲或皺縮來打開TRPAl (Xu，H.等人，Nat. Neurosci. 2006,9, 628-635 ；Hill, K.和 Schaefer，M.，J. Biol. Chem. 2007，282，7145-7153 ；Niforatos, W.等 人，MolecularPharmacology 2007，71，1209-1216)。最新表明，TRPAl 激動劑可以直接與通 道蛋白質(zhì)相互作用。AITC和肉桂醛共價修飾定位在細胞質(zhì)N端中的若干半胱氨酸和賴氨酸 殘基并激活該通道(Hinman, A. , Chuang, H. H. , Bautista, D. M.禾口 Julius, D. Proceedings of the National Academyof Science U. S. A. 2006,103,19564-19568 ；Macpherson, L. J., Dubin, Α. Ε. , Evans, M. J. , Marr, F. , Schultz, P. G. , Cravatt, B. F.禾口 Patapoutian, A., Nature 2007，445，541-545)。此外，細胞內(nèi)Ca2+結(jié)合到N-端EF_hand結(jié)構(gòu)域上并介導(dǎo)通 道開放(Zurborg，S.等人，Nature Neuroscience 2007，10，277-279)。這些發(fā)現(xiàn)一起揭示 TRPAl的潛在生理學(xué)作用，也表明TRPAl通道門控可能涉及不同的機制和分子決定子。因此，TRPAl的調(diào)節(jié)具有許多工業(yè)和治療用途。例如，TRPAl拮抗劑可滿足本領(lǐng)域 中對適用于治療和/或預(yù)防哺乳動物，尤其是人類的傷害性和神經(jīng)性疼痛的新型止痛藥物 的需求。
概述本文中公開的是用于治療由抑制TRPAl而改善的失調(diào)癥(disorder)的方法。這 樣的方法包括將治療有效量的一種或多種TRPAl拮抗劑，單獨地或者與一種或多種可藥用 載體相結(jié)合，給藥受試者(subject)。所用的TRPAl拮抗劑選自式(I)的化合物，或其溶劑 化物，藥用鹽，前藥，前藥的鹽，或任何組合。
權(quán)利要求
一種用于治療通過抑制TRPA1改善的失調(diào)癥或病狀的方法，包括給藥受試者治療有效量的式(I)的化合物或其溶劑化物，可藥用鹽，前藥，前藥的鹽或任何組合，有或者沒有一種或多種可藥用載體其中R1是苯基的任選的取代基并且每一個R1獨立地是烷基、鏈烯基、炔基、 CN、鹵素、 ORa、 NO2、 N(Ra)(Rb)、 N(Rb)C(O)Ra、 N(Rb)S(O)2R1a、 N(Rb)C(O)ORa、 N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、 N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb)、 C(O)Ra、 C(O)ORa、 C(O)N(Ra)(Rb)、 SRa、 SF5、 S(O)R1a、 S(O)2R1a、 S(O)2OR1a、 S(O)2N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q CN、鹵代烷基、 (CRdRe)q ORa、 (CRdRe)q NO2、 (CRdRe)q N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q N(Rb)C(O)Ra、 (CRdRe)q N(Rb)S(O)2R1a、 (CRdRe)q N(Rb)C(O)ORa、 (CRdRe)q N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q C(O)Ra、 (CRdRe)q C(O)ORa、 (CRdRe)q C(O)N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q S(O)2R1a、 (CRdRe)q S(O)2OR1a或 (CRdRe)q S(O)2N(Ra)(Rb)；R2是氫、C1 6烷基或鹵代烷基；R3是C1 6烷基、鹵代烷基或環(huán)丙基，其中環(huán)丙基任選地被1、2、3、4或5個由Rj表示的取代基取代；Rj，在每次出現(xiàn)時，獨立地是C1 4烷基、鹵素或鹵代烷基；Y是 OH、 O(C1 4烷基)、 N(Rf)(Rg)、 N(Rf)C(O)Rg、 N(Rf)S(O)2Rg、或 N(Rf)C(O)N(Rf)(Rg)；Ra和Rb，在每次出現(xiàn)時，各自獨立地是氫、烷基或鹵代烷基；R1a，在每次出現(xiàn)時，獨立地是烷基或鹵代烷基；Rd和Re，在每次出現(xiàn)時，各自獨立地是氫、烷基、鹵素或鹵代烷基；Rf和Rg，在每次出現(xiàn)時，各自獨立地是氫、烷基或鹵代烷基；m是0、1、2、3、4或5；和q是1、2、3或4；前提是該化合物不是(Z) 4 (4 氯苯基) 3 甲基丁 3 烯 2 肟或(E) 4 (4 氯苯基) 3 甲基丁 3 烯 2 肟。FPA00001213931000011.tif
2.權(quán)利要求1的方法，其中R3是Cp6烷基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中R3是甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正丁基或異丙基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；和R2是 C1-6焼基。
5.權(quán)利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；R2是CV6烷基；和Y是 0H。
6.權(quán)利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；R2是CV6烷基；和 Y是-Od4烷基)。
7.權(quán)利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；和R2是氫。
8.權(quán)利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；R2是氫；和Y是 0H。
9.權(quán)利要求1的方法，其中 R3是CV6烷基；R2是氫；和 Y是-Od4烷基)。
10.權(quán)利要求1 的方法，其中 Y 是-N(Rf) (Rg)、-N(Rf)C(O)Rg, -N(Rf)S(O)2Rg 或-N(Rf) C(O)N(Rf) (Rg)。
11.權(quán)利要求1的方法，其中Y是Y是-N (Rf) (Rg)、-N (Rf) C (0) Rg、-N (Rf) S (0) 2Rg 或-N (Rf) C (0) N (Rf) (Rg)； R3是CV6烷基；和R2是 C1-6焼基。
12.權(quán)利要求1的方法，其中Y是Y是-N (Rf) (Rg)、-N (Rf) C (0) Rg、-N (Rf) S (0) 2Rg 或-N (Rf) C (0) N (Rf) (Rg)； R3是CV6烷基；和R2是氫。
13.權(quán)利要求1的方法，其中該化合物是(1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (比，3幻-1-(4-氟苯基)-2_甲基戊-1-烯-3-酮0-甲基肟； (1E，3E)-1-(2-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (lE，3E)-l-(4-氟苯基)-2-甲基己-1-烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2，4，4-三甲基戊烯_3_酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2-甲基庚-1-烯-3-酮肟； (1E，3Z)-1-(4-氟苯基)_2，4- 二甲基戊-1-烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)_2，4- 二甲基戊+烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (1E，3Z)-1-(4-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (2E，3E) -4- (4-氟苯基)丁 -3-烯-2-酮肟 (1Ε，3Ε)-1-(4-氟苯基)己-1-烯-3-酮肟 (1Ε，3Ε)-1-(4-氟苯基)戊-1-烯-3-酮肟(1Ε，3Ζ)-1-(4-氟苯基)戊-1-烯-3-酮肟；(1E，3E)-1-(3,4- 二氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟；或(1Ε，3Ε)-2-甲基-1-(3，4，5-三氟苯基)戊烯_3_酮肟。
14.權(quán)利要求1的方法，其中該失調(diào)癥或病狀是疼痛。
15.權(quán)利要求1的方法，其中該失調(diào)癥或病狀選自急性腦缺血、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、 傷害性疼痛、痛覺超敏、炎性痛、皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)病、神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、HIV-相關(guān) 神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎痛、骨關(guān)節(jié)炎痛、燒傷、背痛、內(nèi)臟痛、癌癥疼痛、牙痛、頭 痛、偏頭痛、腕管綜合征、纖維肌痛、神經(jīng)炎、坐骨神經(jīng)痛、骨盆過敏性、骨盆痛、月經(jīng)痛、膀胱 病、排尿障礙、腎絞痛、炎癥、神經(jīng)退化病、肺病、腸胃病、嘔吐和肥胖癥。
16.權(quán)利要求14的方法，進一步包括與一種或多種第二疼痛減輕劑聯(lián)合給藥的步驟。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述第二疼痛減輕劑是對乙酰氨基酚、非類固醇抗炎藥 或其組合。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述非類固醇抗炎藥是布洛芬。
19.權(quán)利要求15的方法，進一步包括與一種或多種第二疼痛減輕劑聯(lián)合給藥的步驟。
20.一種藥物組合物，其包括治療有效量的式(I)的化合物或其可藥用鹽H N"Y⑴，其中R1是苯基的任選的取代基并且每一個R1獨立地是烷基、鏈烯基、炔基、-CN、鹵 素、-ORa、-NO2、-N (Ra) (Rb)、-N (Rb) C (0) Ra、-N (Rb) S (0) 2Rla、-N (Rb) C (0) ORa、-N (Rb) C (0) N (Ra) (Rb)、-N(Rb)S(O)2N(Ra) (Rb)、-C(O) R\ -C(O) 0R\ -C(O)N(Ra) (Rb)、-SR\ -SF5, -S(O) Rla, -S(O)2Rla, -S(O)2ORla, -S(O)2N(Ra) (Rb)、-(CRdRe)「CN、鹵代烷基、-(CRdRe)q-0R\ -(CRdRe) q-N02、- (CRdRe) q-N (Ra) (Rb)、- (CRdRe) q-N (Rb) C (0) R\- (CRdRe) q-N (Rb) S (0) 2Rla、- (CRdRe) q-N (Rb) C (0) ORa、- (CRdRe) q-N (Rb) C (0) N (Ra) (Rb)、- (CRdRe) q-N (Rb) S (0) 2N (Ra) (Rb)、- (CRdRe) q-C (0) Ra、- (CRdRe) q-C (0) ORa、- (CRdRe) q-C (0) N (Ra) (Rb)、- (CRdRe)「S (0) 2Rla、- (CRdRe) q-S (0) 20Rla 或-(CRdRe) rS(0)2N (Ra) (Rb)；R2是氫、CV6烷基或鹵代烷基；R3是Cp6烷基、鹵代烷基或環(huán)丙基，其中環(huán)丙基任選地被1、2、3、4或5個由f表示的取 代基取代；Rj，在每次出現(xiàn)時，獨立地是Cy烷基、鹵素或鹵代烷基；Y 是-OH、-0 (Ch 烷基)、-N (Rf) (Rg)、-N (Rf) C (0) Rg、-N (Rf) S (0) 2Rg、或-N (Rf) C (0) N (Rf) (Rg)；Ra和Rb，在每次出現(xiàn)時，各自獨立地是氫、烷基或商代烷基； Rla，在每次出現(xiàn)時，獨立地是烷基或商代烷基； Rd和R%在每次出現(xiàn)時，各自獨立地是氫、烷基、鹵素或鹵代烷基； Rf和Rg，在每次出現(xiàn)時，各自獨立地是氫、烷基或商代烷基； m 是 0、1、2、3、4 或 5 ；和q 是 1、2、3 或 4 ；前提是該化合物不是(Z)-4-(4-氯苯基)-3-甲基丁-3-烯-2-肟或(E)-4-(4-氯苯 基)-3_甲基丁 -3-烯-2-肟；和可藥用載體。
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其進一步包括一種或多種第二
22.一種化合物，即(1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮0-甲基肟 (1E，3E)-1-(2-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (lE，3E)-l-(4-氟苯基)-2-甲基己-1-烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2，4，4-三甲基戊烯_3_酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)-2-甲基庚-1-烯-3-酮肟； (1E，3Z)-1-(4-氟苯基)_2，4- 二甲基戊-1-烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(4-氟苯基)_2，4- 二甲基戊+烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟； (1Ε，3Ε)-1-(4-氟苯基)己-1-烯-3-酮肟； (1E，3E)-1-(3,4- 二氟苯基)-2-甲基戊-1-烯-3-酮肟；或 (1Ε，3Ε)-2-甲基-1-(3，4，5-三氟苯基)戊烯_3_酮月虧 或其可藥用鹽。
全文摘要
式(I)的化合物其中R1、R2、R3、m和Y是如說明書中限定的，是TRPA1拮抗劑。還公開了含這樣的化合物的組合物，和用這樣的化合物和組合物治療病狀和失調(diào)癥的方法。
文檔編號A61P19/02GK101959511SQ200980107955
公開日2011年1月26日 申請日期2009年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月4日
發(fā)明者A·瓦蘇德文, M·E·科爾特, R·J·佩爾納, S·小迪多梅尼科, 陳軍 申請人:雅培制藥有限公司