專利名稱：治療糖尿病的氧雜二氮雜蒽化合物的制作方法
治療糖尿病的氧雜二氮雜蒽化合物
背景技術(shù)：
本發(fā)明提供了氧雜二氮雜蒽(Oxadiazoanthracene)衍生物、包含氧雜二氮雜蒽 衍生物的組合物、氧雜二氮雜蒽衍生物在制備藥物組合物中的應(yīng)用和使用它們治療和/或 預(yù)防障礙和疾病的方法，所述障礙和疾病中調(diào)節(jié)人GLP-I受體是有益的。II型糖尿病是一種代謝紊亂，其中疾病進(jìn)展的特征可以在于周緣組織胰島素抵 抗、高血糖癥、胰島b-細(xì)胞代償、超高胰島素血癥、血脂異常、肝糖原異生增加和最終b-細(xì) 胞體和功能喪失。葡萄糖和脂質(zhì)代謝異常的病理生理學(xué)后果在于對(duì)器官的毒性，例如，但不 限于腎、眼、周圍神經(jīng)元、脈管系統(tǒng)和心臟。因此，對(duì)可以通過改善升胰島素控制和b-細(xì)胞 體和功能延緩疾病發(fā)展的藥劑存在醫(yī)學(xué)需求。胰高血糖素-樣肽-1 (GLP-I)是作為對(duì)食物攝入響應(yīng)的從腸L-細(xì)胞分泌的神經(jīng) 內(nèi)分泌肽激素腸降血糖素家族的成員。GLP-I具有對(duì)抗糖尿病藥有吸引力的多種代謝效 果。GLP-I的關(guān)鍵功能在于活化其在胰腺b-細(xì)胞上的受體GLP-IR以促進(jìn)葡萄糖依賴性胰 島素分泌。GLP-I的陽(yáng)性代謝有益性可以包括、但不限于抑制過度糖原產(chǎn)生、減少食物攝取、 胃排空延遲和改善b-細(xì)胞體和功能。GLP-I對(duì)b-細(xì)胞體和功能的積極效果提供了基于 GLP-I-的療法可以延緩早期疾病進(jìn)展。此外，GLP-I激動(dòng)劑可以用于具有I型糖尿病的患 者中的例如與胰島素的聯(lián)合療法。令人遺憾的是，GLP-I快速蛋白水解成無活性代謝物限 制了其作為治療劑的應(yīng)用。用Exendin-4( Byetta (Amylin Pharmaceuticals, Inc.))、即一種近期批準(zhǔn) 用于治療II型糖尿病的肽GLP-I受體激動(dòng)劑驗(yàn)證了 GLP-IR作為治療方法中的激動(dòng)劑。通 過皮下給藥給予Exendin-4降低了血糖并且降低了 HbAlc水平，它們是疾病控制的重要生 物標(biāo)記測(cè)量值。因此，口服GLP-I受體激動(dòng)劑應(yīng)提供升胰島素控制、同時(shí)提供便利的口服給藥。GLP-IR屬于調(diào)節(jié)許多重要生理和病理生理學(xué)過程的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)超家 族的B類受體亞類。除所有GPCR家族成員的七跨膜區(qū)特征外，B類GPCRs還包含相對(duì)大的 N-末端結(jié)構(gòu)域。認(rèn)為相對(duì)大的天然肽配體結(jié)合和活化這些受體需要N-末端結(jié)構(gòu)域和受體 的跨膜區(qū)。特別地，B類GPCRs已經(jīng)證實(shí)難以鑒定低分子量非肽激動(dòng)劑分子。因?yàn)殡念惱鏕LP-I因考慮到口服藥物可能缺乏口服生物利用度，所以高度期望 具有口服生物利用度的小分子GLP-IR調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明描述了調(diào)節(jié)GLP-IR的化合物類型。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、包括式(I)化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽在制備藥物組合物中的應(yīng)用的方法、包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽在治療和/或預(yù)防障礙和疾病中的應(yīng)用的方法和包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽的藥物組合物，
權(quán)利要求
式(I)的化合物式(I)其中R是 (CH2)p G1 L1 G2，其中L1選自直接鍵、 CH2 、 O 、 N(R16) 、 C(O) 、 CON(R16) 、 N(R16)C(O) 、 N(R16)SO2 、 SO2N(R16) 、 C(O) O 、 O C(O) 、 S 、 S(O) 、 S(O)2 和 C≡C ，其中R16選自 氫、 烷基、 芳基、 亞烷基 芳基；G1選自亞炔基、亞芳基、亞雜芳基、稠合芳基亞環(huán)烷基、稠合環(huán)烷基亞芳基、稠合環(huán)烷基亞雜芳基、稠合雜環(huán)基亞芳基和稠合雜環(huán)基亞雜芳基，其中G1任選地被獨(dú)立地選自R10的取代基取代1 4次，其中R10是Rb，G2選自 芳基、 雜芳基、 稠合芳基環(huán)烷基、 稠合環(huán)烷基芳基、 稠合環(huán)烷基雜芳基、 稠合雜環(huán)基芳基和 稠合雜環(huán)基雜芳基，其中G2任選地被獨(dú)立地選自R11的取代基取代1 4次，其中R11是Rb，R1選自 CO2H、 CO2R12、 C(O)NH2、 C(O)NHR12、 四唑和酸等排物，其中R12選自 C1 10烷基、 環(huán)烷基和 芳基，其中R12任選地被獨(dú)立地選自Rc的基團(tuán)取代1 4次；R2選自 氫、 烷基、 苯基、 環(huán)烷基、 亞烷基 環(huán)烷基和 亞烷基 苯基，其中烷基、苯基和環(huán)烷基任選地被獨(dú)立地選自Rc的基團(tuán)取代1 4次；R3選自Ra；R4選自Ra；且R5是 G3 L2 Q2 L3 G4，其中L2和L3獨(dú)立地選自直接鍵、 CH2 、 O 、 N(R26) 、 C(O) 、 CON(R26) 、 N(R26)C(O) 、 N(R26)CON(R27) 、 N(R26)C(O)O 、 OC(O)N(R26) 、 N(R26)SO2 、 SO2N(R26) 、 C(O) O 、 O C(O) 、 S 、 S(O) 、 S(O)2 和 N(R26)SO2N(R27) ，其中R26和R27獨(dú)立地選自氫、 烷基、 芳基和 亞烷基 芳基，其中R26和R27任選地被Rc取代1 4次，或R26和R27與它們所連接的原子一起形成包含0 2個(gè)另外的獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子的5 7元雜環(huán)；Q2選自直接鍵、C1 10亞烷基、C2 10亞烯基和C2 10亞炔基，G3選自 亞芳基、 亞環(huán)烷基、 亞雜環(huán)基、 亞雜芳基、 稠合芳基亞環(huán)烷基、 稠合環(huán)烷基亞芳基、 稠合環(huán)烷基亞雜芳基、 稠合雜環(huán)基亞芳基和 稠合雜環(huán)基亞雜芳基，其中G3任選地被獨(dú)立地選自R8的取代基取代1 4次，其中R8選自Rb，G4選自 芳基、 環(huán)烷基、 雜環(huán)基、 雜芳基、 稠合芳基環(huán)烷基、 稠合環(huán)烷基芳基、 稠合環(huán)烷基雜芳基、 稠合雜環(huán)基芳基和 稠合雜環(huán)基雜芳基，其中G4任選地被獨(dú)立地選自R9的取代基取代1 4次，其中R9選自Rb，環(huán)B和C任選地被獨(dú)立地選自Rb的取代基取代1 4次；Ra選自a) 氫、b) S(O)mRd、c) S(O)2ORd、d) S(O)mNRdRe、e) C(O)Rd、f) CO2Rd、g) C(O)NRdRe、h) 鹵代烷基、i) 環(huán)烷基、j) 雜環(huán)基、k) C1 10烷基、l) C2 10烯基、m) C2 10炔基、n) 芳基、o) 雜芳基、p) C1 10亞烷基 芳基、q) C2 10亞炔基 芳基、r) C1 10亞烷基 雜芳基、s) C2 10亞炔基 雜芳基、和t) C(RfRg)n 芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和環(huán)烷基任選地被獨(dú)立地選自Rc的基團(tuán)取代1 4次；Rb選自a) 環(huán)烷基、b) 氰基、c) ORd、d) NO2、e) 鹵素、f) S(O)mRd、g) SRd、h) S(O)2ORd、i) S(O)mNRdRe、j) NRdRe、k) O(CRfRg)nNRdRe、l) C(O)Rd、m) CO2Rd、n) CO2(CRfRg)nCONRdRe、o) OC(O)Rd、p) C(O)NRdRe、q) NRdC(O)Re、r) OC(O)NRdRe、s) NRdC(O)ORe、t) NRdC(O)NRdRe、u) CF3、v) OCF3、w) 鹵代烷基、x) 鹵代烷氧基、y) C1 10烷基、z) C2 10烯基、aa) C2 10炔基、ab) C1 10亞烷基 芳基、ac) C1 10亞烷基 雜芳基、和ad) 雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基任選地被獨(dú)立地選自Rc的基團(tuán)取代1 4次；Rc選自a) 鹵素、b) 氨基、c) 羧基、d) 氰基、e) C1 4烷基、f) O C1 4烷基、g) O CF3、h) 環(huán)烷基、i) O 環(huán)烷基、j) 芳基、k) C1 4亞烷基 芳基、l) 羥基、m) CF3、n) 鹵代烷基、o) 鹵代烷氧基、p) O 芳基、q) 雜芳基、r) 亞雜芳基 C1 10烷基、s) 雜環(huán)基、t) CO2 C1 10烷基、u) CO2 C1 10烷基 芳基、v) 稠合芳基環(huán)烷基、w) 亞炔基 雜芳基、x) 亞烷基 芳基、y) 亞炔基 芳基、z) 硝基、aa) N(H) C(O) C1 6 烷基、和bb) S C1 6 烷基；Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1 10烷基、C2 10烯基、C2 10炔基、環(huán)烷基、 C1 10亞烷基 環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基任選地被1 4個(gè)獨(dú)立地選自Rc的取代基取代；或Rd和Re與它們所連接的原子一起形成包含0 2個(gè)另外的獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子且任選地被Rc取代1 3次的5 7元雜環(huán)，Rf和Rg獨(dú)立地選自氫、C1 10烷基、環(huán)烷基、 C1 10亞烷基 環(huán)烷基、 羧基和芳基，其中烷基、環(huán)烷基和芳基任選地被1 4個(gè)獨(dú)立地選自Rc的取代基取代；或Rf和Rg與它們所連接的碳一起形成包含0 2個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子且任選地被Rc取代1 3次的5 7元環(huán)；m是1 2的整數(shù)；n是1 10的整數(shù)；且p是0 2的整數(shù)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。FPA00001214624500011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自-CO2H和-C02R12。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-C02H。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫和-C1,烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中ρ是1。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中L1是直接鍵。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中 P是1 ；G1是取代或未取代的苯基；L1選自直接鍵、-0-和-N (H) C (0)-；且G2是被獨(dú)立地選自R11的取代基取代1-4次的苯基，且G2被至少一個(gè)選自如下的取代 基取代a)"C1^0 焼基、b)-鹵代烷基、c)-鹵代烷氧基、d)-CF3、e)-OCF3、f)_鹵素、g)-O-Rd,h)_氰基、i)-C(O)Rd、 j)-NRdRek)_環(huán)烷基、和 D-CO2Rd，其中烷基和環(huán)烷基任選地被獨(dú)立地選自f的基團(tuán)取代1-4次。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中 P是1 ；G1是C2_1(1亞烷基；L1是直接鍵；且G2是取代或未取代的苯基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中 P是1 ；G1 是-C 三 C-； L1是直接鍵；且G2是被獨(dú)立地選自R11的取代基取代1-4次或未取代的苯基，且G2被至少一個(gè)選自如 下的取代基取代a)-C1-10 焼基、b)-鹵代烷基、c)-鹵代烷氧基、d)-CF3、e)-OCF3、f)-鹵素、g)-0-Rd、h)_氰基、i)-C(0) Rd、 j)-NRdRe、 k)_環(huán)烷基、 D-CO2Rd，其中烷基和環(huán)烷基任選地被獨(dú)立地選自f的基團(tuán)取代1-4次。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中 P是1 ；G1是取代或未取代的苯基； L1是直接鍵；且G2選自噴哚、吡啶、嘧啶、喹啉、異喊唑，其中G2任選地被取代或未被取代。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中ρ是ι ；G1是未取代的苯基；L1是直接鍵；且G2是被氰基取代的苯基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自a-C1-10燒基、b_苯基、C-噻吩基、d-呋喃基、e-吡啶基、f-C1-Q亞烷基-吡啶基、g-C1-Q亞烷基-氨基噻唑基、h-C1-Q亞烷基-咪唑基、i-C1-Q亞烷基-碌唑基、j-C1-Q亞烷基-噻吩基、k-C2-Q亞炔基-苯基、1-C2-Q亞炔基-噻吩基、m-C2-Q亞炔基-吡啶基、η-C2-Q亞炔基-嘧啶基、0-SO苯基、P) "CO2-C^10 燒基、 q； -CO2-環(huán)烷基、 r)-CO2-四氫呋喃基、 SJ-CO2-四氫吡喃基、 t) -CO2-C1^10亞烷基-環(huán)烷基、 u；-CO2-C2^10-炔基、 ν； -CO2-CH2-C = C-苯基、 Wj-C(O)-C1^10 烷基、 χ； -C(O)-苯基、 W-C(O)-萘基、 z)-C(O)-環(huán)烷基、 aa)-C(O)-呋喃基、 bb)-C(O)-噻吩基、 cc)-C(O)-異喊唑基、 dd) -C (0) -C1^10亞烷基-環(huán)烷基、 ee)-C(O) -NH-Chq 烷基、 ff) -C (0) -NH-苯基、和 hh) -C (0) -N (環(huán)烷基)-Ch0 苯基，其中烷基、炔基、環(huán)烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、喊唑基和異碟唑基任選地被獨(dú)立地選自P的基團(tuán)取代1-4次。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是被苯基取代的-C1,烷基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自-(R)-l-(苯基)-丙基和-(S)-l-(苯基)-丙基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自氫、C1,烷基、C2_1(1烯基、C2_1(1炔基、環(huán)烷基、-C1, 亞烷基_環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán) 基任選地被1-4個(gè)獨(dú)立地選自If的取代基取代。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中其中R4選自-氫、-CV6烷基和-C(O)-CV6烷基。
18.權(quán)利要求1的化合物，R5是-G3-L2-Q2-L3-G4,其中 L2 選自-CH2-, -0-、-N (R26)-和-C (0)-，其中R26選自氫、-烷基、_芳基和_亞烷基_芳基； L3是直接鍵； Q2是C1,亞烷基； G3是亞苯基，其中G3任選地被獨(dú)立地選自R8的取代基取代1-4次，其中R8選自Rb ；且 G4選自環(huán)烷基、苯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并噻唑基，G4任選地被獨(dú)立地選自R9的 取代基取代1-4次，其中R9選自Rb。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是-G3-L2-Q2-L3-G4,其中 L2 是-0-，L3是直接鍵； Q2是C1,亞烷基； G3是亞苯基，且G4是苯基，其中G4任選地被獨(dú)立地選自R9的取代基取代1-4次，其中R9選自Rb，且其 中G4被至少一個(gè)選自如下的取代基取代a)-C1-6 焼基、b)-鹵代烷基、c)-鹵素、d)_烷氧基、e)-鹵代烷氧基、f)-CF3JPg)-O-CF3。
20.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有式(I-E)
21.化合物，選自式(II)的化合物、式(III)的化合物和式(IV)的化合物，
22.權(quán)利要求21的化合物，其中其中R4選自-氫、-CV6烷基和-C(O)-CV6烷基。
23.權(quán)利要求21的化合物，其中R5是-G3-L2-Q2-L3-G4,其中 L2 是-0-，L3是直接鍵； Q2是C1,亞烷基； G3是亞苯基，且G4是苯基，其中G4任選地被獨(dú)立地選自R9的取代基取代1-4次，其中R9選自Rb，且其 中G4被至少一個(gè)選自如下的取代基取代a)-C1-6 焼基、b)-鹵代烷基、c)-鹵素、d)_烷氧基、e)-鹵代烷氧基、f)-CF3、和g)-O-CF3。
24.權(quán)利要求21的化合物，其中R3選自a)-C1^q 焼基、b)-苯基、 c)-噻吩基、d)-呋喃基、e)_吡啶基、f)-C1^10亞烷基-吡啶基、g)-C1^10亞烷基-氨基噻唑基、 W-C1^10亞烷基-咪唑基、i)-C1^10亞烷基-喊唑基、j)-C1^10亞烷基-噻吩基、k)-C2_10亞炔基-苯基、1)-C2_10亞炔基-噻吩基、m)-C2_10亞炔基-吡啶基、n)-C2_10亞炔基-嘧啶基、ο) -SO2-苯基、p) -CO2-Ch0 燒基、q) -CO2-環(huán)烷基、r)-CO2-四氫呋喃基、s)-CO2-四氫吡喃基、t) -CO2-C1^10亞烷基-環(huán)烷基、u)-CO2-C2^10-炔基、v) -CO2-CH2-C = C-苯基、w)-C (O)-C1,烷基、χ) -C(O)-苯基、y)-C(O)-萘基、z)-C(O)-環(huán)烷基、aa) -C(O)-呋喃基、bb)-C(O)-噻吩基、cc)-C(O)-異喊唑基、dd) -C (0) -C1^10亞烷基-環(huán)烷基、ee)-C(O) -NH-Chq 烷基、ff) -C (0) -NH-苯基、和i i) -C (0) -N (環(huán)烷基)-Ch0 苯基，其中烷基、炔基、環(huán)烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶 基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、喊唑基和異喊唑基任選地被獨(dú)立地選自IT的基團(tuán)取代1-4次。
25.方法，該方法包括對(duì)受試者給予式(I)的化合物
26.治療由GLP-IR的活化介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對(duì)受試者給予治療有效量的 式⑴的化合物
27.治療糖尿病的方法，該方法包括對(duì)受試者給予式(I)的化合物
28.藥物組合物，包含 式⑴的化合物
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的氧雜二氮雜蒽衍生物其中A、B、C、R、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定義；包含氧雜二氮雜蒽衍生物的藥物組合物；氧雜二氮雜蒽衍生物在制備藥物組合物中的應(yīng)用；使用它們治療和/或預(yù)防障礙和疾病例如糖尿病的方法；和用于制備式(I)的氧雜二氮雜蒽衍生物的中間體。
文檔編號(hào)A61K31/12GK101959405SQ200980108115
公開日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2009年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月7日
發(fā)明者A·M·M·米加里, C·貝梅, D·R·波里塞蒂, K·桑托什, M·居澤爾, S·T·戴維斯, T·S·約庫(kù)姆 申請(qǐng)人:轉(zhuǎn)化技術(shù)制藥公司