專利名稱：用于治療疣、瘊和銀屑病斑塊的制劑的制作方法
用于治療疣、瘊和銀屑病斑塊的制劑概述本發(fā)明涉及用于治療常見皮膚疣與瘊、肛門和外陰疣及銀屑病斑塊的藥物制劑。本發(fā)明的制劑包含游離或成鹽的苯并菲啶生物堿類與適宜的溶媒，具體取決于待 治療的區(qū)域。所述生物堿具有強(qiáng)效的抗增殖、抗菌、抗真菌、鎮(zhèn)痛、抗血管生成和抗炎作用， 這些作用使它們可用于治療疣、瘊和銀屑病。富含多不飽和酸的植物油用作促進(jìn)生物堿吸收的溶媒。
背景技術(shù)：
疣與瘊是皮膚與粘膜上皮被人體乳頭狀瘤病毒和巨細(xì)胞病毒感染的結(jié)果，并且可 視為腫瘤。這些感染可能與多種良性與惡性腫瘤相關(guān)，并因此需要適當(dāng)?shù)闹委?。疣，取決于 感染病毒的類型，常存在于身體的所有部分，在手上和臉上，并且特別是肛門生殖器區(qū)域。 肛門生殖器疣常侵犯皮膚與近端粘膜。在割禮的男子與男性同性戀者中，亦涉及龜頭和尿 道口。在婦女中，這些疣可退化為纖維上皮瘤和各種良性或惡性皮膚粘膜腫瘤。在許多情 況下，疣的并發(fā)癥包括嚴(yán)重瘙癢、偶爾出血，并且常為細(xì)菌和真菌感染。疣的另一種普遍形 式影響年老的人們，這些疣位于面部、頸部和胸部，造成不好看的外觀與功能損害?；拣嗪宛幕颊叱０l(fā)生焦慮和抑郁。對(duì)該病當(dāng)前的療法不總是完全有效，治療涉 及病毒抗代謝物例如5-氟尿嘧啶、或像鬼白毒素和干擾素制劑，局部施用和全身施用，效 果普通。茶提取物對(duì)疣與瘊的治療，需要局部施用數(shù)月，在美國(guó)最近已被批準(zhǔn)。對(duì)體外部疣 與瘊的一線治療仍然是手術(shù)，涉及可去除物的消融，重復(fù)治療數(shù)次以確保徹底根除。為了根 除該病需數(shù)個(gè)月，是令人難以接受的長(zhǎng)時(shí)間，記住這種病是很易接觸傳染的。銀屑病斑塊的一線治療通常是使用角質(zhì)層分離產(chǎn)品與潤(rùn)膚作用的產(chǎn)品，但它們并 不能治愈這一病癥。因?yàn)槠べ|(zhì)類固醇已知的副作用，一般不建議使用。已被廣泛研究的植物之一是血根草(Sanguinaria canadensis)，本土美國(guó)人已將 其用于治療腫瘤和皮膚瘡。同樣常見于其他罌粟中的大多數(shù)生物堿，如血根堿、白屈菜紅 堿、白屈菜堿和少量其他種類的生物堿，已從該植物、特別是它的根中分離出來(lái)。自本世紀(jì)開始，針對(duì)作為在民族藥中的藥用植物的用途，已對(duì)所有這些植物進(jìn)行 了研究。白屈菜(Chelidonium ma jus)的黃色乳膠在過(guò)去被用于治療疣、瘊和良性皮膚腫 瘤；但是，因?yàn)轱@著的耐受性問題早已停用。這些生物堿類中最廣泛使用的、特別是白屈菜 堿，用于治療傳染病如結(jié)核、或原蟲如利什曼病和瘧疾；但是，它們的全身毒性使其不能長(zhǎng) 期使用。苯并菲啶生物堿類或其鹽用于制備腫瘤治療藥物的用途在2008年2月20日由同 一申請(qǐng)人提交的意大利專利申請(qǐng)MI2008A284中被公開。特別公開了選自血根堿、白屈菜紅 堿或白屈菜堿的苯并菲啶生物堿類的用途。由同一申請(qǐng)人在2008年1月11日提交的意大利專利申請(qǐng)MI 2008A38，描述了包 含血根堿或白屈菜紅堿、或其鹽或包含它們的提取物的制劑，用于治療和預(yù)防粘膜炎、特別 是由化療、放療或免疫抑制治療誘發(fā)的粘膜炎。
發(fā)明描述現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，苯并菲啶生物堿類血根堿、白屈菜紅堿和白屈菜堿，以其游 離形式或鹽形式，可有利地用于治療常見皮膚疣和瘊(包括老年人典型的那些)、肛門和外 陰疣、和銀屑病斑塊。本發(fā)明因此提供了含血根堿、白屈菜紅堿或白屈菜堿或其鹽或含有它們的提取物 與適宜基質(zhì)和/或賦形劑混合的制劑，用于治療常見皮膚疣和瘊、肛門和外陰疣、和銀屑病 斑塊。血根堿、白屈菜紅堿和白屈菜堿可能以基本上純的形式存在，或以血根草、博落回 (Macleaya cordata) gffi^d (Macleaya macrocEirpii)、$自本發(fā)明還涉及血根堿、白屈菜紅堿或白屈菜堿、或鹽或包含它們的提取物，用于制 備治療常見皮膚疣和瘊、肛門和外陰疣、和銀屑病斑塊的藥物的用途。根據(jù)本發(fā)明的制劑，通過(guò)局部施用，迅速消除疣、瘊和銀屑病斑塊，不刺激周圍組 織。該療法用不到一個(gè)月的時(shí)間治愈疾病，且不會(huì)引起需中止治療的副作用。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些生物堿與淡黃青霉酸所成的鹽對(duì)本發(fā)明的目的特別有效。所述鹽 通過(guò)生物堿的硫酸鹽或氯化物與淡黃青霉酸鈉或鉀鹽反應(yīng)、并隨后結(jié)晶。本發(fā)明的制劑也可包含原花青素(procyanidin)，以這樣的形式或包含它們的提 取物的形式，以強(qiáng)化抗病毒活性。因此根據(jù)優(yōu)選的方面，本發(fā)明的制劑可包含原花青素化合物，特別是葡萄(Vitis vinifera)的提取物和原花青素A2、B2和B6。根據(jù)特別優(yōu)選的方面，本發(fā)明的制劑將與原 花色素(proanthocyanidin) A2 組合。此外，疣、瘊和銀屑病常引起瘙癢，根據(jù)本發(fā)明的生物堿可與多不飽和酸的異丁基 酰胺類或包含它們的提取物組合，由于其結(jié)合大麻CBl和CB2受體的能力，降低了外周疼痛 和瘙癢。生物堿與異丁基酰胺類的組合協(xié)同作用，消除了疣與瘊、受病毒影響區(qū)域的炎癥和 瘙癢，而這些癥狀在一些情況下帶來(lái)社交生活的困難。因此，根據(jù)更優(yōu)選的方面，本發(fā)明的制劑還可以包含花椒(Zanthoxylum bungeanum)或狹葉紫錐花(Echinacea angustifolia)的親脂性提取物，或例如墻草堿的 單個(gè)異丁基酰胺類。根據(jù)優(yōu)選的方面，本發(fā)明的制劑將優(yōu)選地包含游離形式或成鹽形式的血根堿、白 屈菜紅堿或白屈菜堿，用量范圍為每平方厘米人體皮膚0. Img至Img之間。根據(jù)優(yōu)選的方面，本發(fā)明的制劑將優(yōu)選包含0. Olmg至0. Img的所述異丁基酰胺 類，以這種形式或以包含它們的提取物的形式。根據(jù)優(yōu)選的方面，本發(fā)明的制劑可被制成油包水乳劑或在富含多不飽和脂肪酸的 油中，特別是ω-3，如月見草(Enothera biennis)、亞麻(Linumusatissimum)、黑果醋栗 (Ribes nigrum)等的油，其增加了活性成分的組織與細(xì)胞的滲透。本發(fā)明的制劑可按照人所共知的常規(guī)方法制備，如按“雷明頓藥物手 冊(cè)”(“Remington，s Pharmaceutical Handbook”)，Mack 出版公司，美國(guó)紐約中描述的方 法制備。根據(jù)本發(fā)明制劑的實(shí)例包括乳膏、軟膏、粉末、洗劑等。對(duì)于內(nèi)部疣，根據(jù)本發(fā)明的化合物可制備成陰道栓或栓劑或用于陰道或肛門治療 的等效制劑，包括在身體內(nèi)部溫度下可溶解的膠囊。
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對(duì)于有角質(zhì)化斑塊的銀屑病的治療，制劑將以可保持受感染區(qū)域潤(rùn)濕的賦形劑為 基石出。以下展示的實(shí)施例闡釋了本發(fā)明。實(shí)施例1被設(shè)計(jì)插入陰道的軟明膠膠囊的油狀混懸液博落回親脂性提取物(75% ) 15mg原花青素A220mg狹葉紫錐花異丁基酰胺類0. 5mg大豆磷脂50mg蜂蠟50mg植物油適量800mg實(shí)施例2乳膏(水包油乳劑)白屈菜堿淡黃青霉酸鹽200.00mg原花青素A2400. OOmg花椒親脂性提取物200. OOmg丙二醇lO.OOg肉豆蔻酸異丙酯5. 00g十六醇5. 00g聚山梨酯3.00g卡波姆0. 40g對(duì)羥基苯甲酸甲酯0. 10g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.05g純化水適量至100g實(shí)施例3陰道栓博落回生物堿組分3. Omg原花色素A220. Omg狹葉紫錐花異丁基酰胺類 0. 5mg脂肪酸甘油酯適量至2. 0g實(shí)施例4銀屑病軟膏博落回生物堿組分300. OOmg葡萄總原花青素300. OOmg丙二醇10. 00g肉豆蔻酸異丙酯3. 00g月見草油2. 00g十六醇5. 00g聚山梨酯3.00g卡波姆0. 40g對(duì)羥基苯甲酸甲酯0. 10g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.05g純化水適量至100. 00g
權(quán)利要求
含血根堿、白屈菜紅堿或白屈菜堿或它們的鹽或含有它們的提取物與適宜基質(zhì)和/或賦形劑混合的制劑，其用于治療常見皮膚疣和瘊、肛門和外陰疣和銀屑病斑塊。
2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其含有血根堿。
3.如權(quán)利要求1所述的制劑，其含有白屈菜紅堿。
4.如權(quán)利要求1所述的制劑，其含有白屈菜堿。
5.如權(quán)利要求1所述的制劑，其含有血根草、博落回或博落大果或白屈菜的提取物。
6.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中血根堿、白屈菜紅堿或白屈菜堿以與淡黃青霉酸的 鹽的形式存在。
7.如權(quán)利要求1至6的任意項(xiàng)所述的制劑，還含有選自葡萄的提取物，原花青素A2、B2 和B6的原花青素化合物，以及原花色素A2。
8.如權(quán)利要求7所述的制劑，其含有原花色素A2。
9.如權(quán)利要求1至8的任意項(xiàng)所述的制劑，還含有天然或合成的異丁基酰胺類。
10.如權(quán)利要求9所述的制劑，其中異丁基酰胺類被包含在花椒或狹葉紫錐花的親脂 性提取物中。
11.如權(quán)利要求9所述的制劑，其中異丁基酰胺類包含墻草堿。
12.如權(quán)利要求1至10的任意項(xiàng)所述的制劑，其為乳膏、軟膏、粉末、洗劑、陰道栓或栓 劑、在身體內(nèi)部溫度下可溶解的膠囊的形式或等效的制劑。
13.血根堿、白屈菜紅堿或白屈菜堿或它們的鹽或含有它們的提取物用于制備治療常 見皮膚疣和瘊、肛門和外陰疣和銀屑病斑塊的藥物的用途。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其中血根堿、白屈菜紅堿或白屈菜堿與淡黃青霉酸成Τττ . ο
15.如權(quán)利要求13和14的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的與選自葡萄的提取物，原花青素A2、B2和 B6的原花青素化合物，以及原花色素A2組合的用途。
16.如權(quán)利要求13至15中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的與天然的或合成的異丁基酰胺類組合 的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了含血根堿、白屈菜紅堿或白屈菜堿或其鹽或含有它們的提取物與適宜基質(zhì)和/或賦形劑混合的制劑，用于治療常見皮膚疣和瘊、肛門和外陰疣、和銀屑病斑塊。
文檔編號(hào)A61K36/66GK101959517SQ200980108226
公開日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2009年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月10日
發(fā)明者A·里瓦, E·邦巴爾代利, G·豐塔納, M·龍基, P·莫拉佐尼 申請(qǐng)人:因德納有限公司