專利名稱：具有穩(wěn)定化膜的透皮治療系統(tǒng)的制作方法
具有穩(wěn)定化膜的透皮治療系統(tǒng)本發(fā)明涉及透皮治療系統(tǒng)及其制備。透皮治療系統(tǒng)(TTS)是藥物劑型，其可施用 于哺乳動(dòng)物的皮膚上，目的在于，使得藥物經(jīng)過透皮吸收后達(dá)到全身利用。透皮治療系統(tǒng)可 以通過確?；钚晕镔|(zhì)較長(zhǎng)時(shí)間地持續(xù)釋放到血液腔體中，提高藥物施用的治療價(jià)值。這種 活性物質(zhì)持續(xù)釋放的優(yōu)點(diǎn)首先在于延長(zhǎng)了施用間隔期，其導(dǎo)致改善的“患者依從性”，和藥 物代謝動(dòng)力學(xué)方面改善的血藥濃度-時(shí)間曲線，這確保了在較少的副作用的情況下較長(zhǎng)的 有效時(shí)間。利用透皮治療系統(tǒng)的透皮施用途徑帶來的其它優(yōu)點(diǎn)是，較低的用藥劑量，改善的 胃腸道耐受性和通過避免所謂的“首過效應(yīng)”而提高生物利用度。基于這些優(yōu)點(diǎn)，多年來透皮治療系統(tǒng)在各種疾病的治療中日益受到歡迎。例如用 于活性物質(zhì)雌二醇、尼古丁、醋酸炔諾酮、芬太尼、妥洛特羅、炔雌醇、丁丙諾啡和硝酸甘油 的這種透皮系統(tǒng)被引入治療中。通常透皮治療系統(tǒng)的構(gòu)造是薄的并且是層狀的，從而借助 直接面向皮膚的層對(duì)皮膚提供至少臨時(shí)的粘附性結(jié)合，并經(jīng)此釋放活性物質(zhì)。通常TTS由 藥物不通透的負(fù)載層(T)，即所謂的“背襯層(Backing Layer) ”，含有活性物質(zhì)的層(R)，例 如活性物質(zhì)層或基質(zhì)層，以及用于固定在皮膚上的粘附層(K)組成。該粘附層(K)可以與含藥物或含活性物質(zhì)的層(例如活性物質(zhì)層或基質(zhì)層) 一致。TTS還包含至少一個(gè)在施用前要除掉的、藥物不通透的保護(hù)層，即所謂的“隔離襯 (Release Liner) ”。為了改善活性物質(zhì)釋放也可預(yù)先考慮一個(gè)膜層(M)，以調(diào)節(jié)對(duì)皮膚的釋 放。為了改善各活性物質(zhì)從TTS透過皮膚的滲透作用，除了使用不同的固體聚合物 (例如聚丙烯酸酯、有機(jī)硅、聚異丁烯)，樹脂和其它制藥助劑，還使用各種在室溫下呈液態(tài) 的系統(tǒng)組分，它們部分允許調(diào)節(jié)附著力和用于改善透皮治療系統(tǒng)內(nèi)部的擴(kuò)散作用又或有助 于改善活性物質(zhì)透過皮膚的滲透作用。不僅所添加的活性物質(zhì)而且所使用的、通常液態(tài)的助劑可能在制備TTS時(shí)在工藝 條件下表現(xiàn)出干擾性例如液體和/或熱不穩(wěn)定性。這可能導(dǎo)致，在透皮系統(tǒng)的制備過程中 發(fā)生明顯的損耗，所述制備過程通常由原料于適宜的有機(jī)溶劑中的混合，隨即在基底膜上 以較薄的層涂覆和隨后通常持續(xù)的高溫干燥組成。所述損耗，特別是昂貴的活性物質(zhì)，尤其在TTS的最后制備階段，在干燥時(shí)可能導(dǎo) 致所制備的TTS的劑量誤差和/或性能損失。這些技術(shù)問題可能使得有序的制備和適當(dāng)?shù)?治療應(yīng)用，特別是用于人類，成為不可能或者受到限制。透皮治療系統(tǒng)多年來以不同的構(gòu)造(例如具有或不具有膜的貯庫)用于不同的活 性物質(zhì)和治療。許多透皮系統(tǒng)出于改善活性物質(zhì)的遞送控制的原因，以因在空間上通過適 宜的劃分為特征，例如分成活性物質(zhì)層(R)、膜層(M)和粘附層(K)。還已知透皮系統(tǒng)出于 活性物質(zhì)的穩(wěn)定性的原因首先以鹽的形式包含活性物質(zhì)，并且只有在與例如堿性物質(zhì)反應(yīng) 后才將其提供利用。但是這些系統(tǒng)伴隨著技術(shù)缺陷，其釋放通常不受控制和/或需要技術(shù)上難以實(shí)施 的液體堿性試劑的添加。在堿性活性物質(zhì)方面的現(xiàn)有技術(shù)的透皮治療系統(tǒng)還具有一系列其它缺點(diǎn)。例如包
4含溶解的堿性活性物質(zhì)的膜/貯庫-系統(tǒng)通常具有缺點(diǎn)基于擴(kuò)散作用，起始含有的溶解的 活性物質(zhì)通過與膜的連接使粘附層(K)富集高濃度的活性物質(zhì)。粘附層(K)內(nèi)的高濃度在 數(shù)小時(shí)的貼附后才能減少到基于膜滲透的滲透率的理論分配所得出的程度。不期望的、開始時(shí)的活性物質(zhì)通過皮膚的高吸收一方面可導(dǎo)致增多的皮膚反應(yīng)。 此外，可預(yù)料在開始貼附TTS時(shí)出現(xiàn)的較高的活性物質(zhì)血液水平峰值的情況下有相應(yīng)的副 作用。這種已知系統(tǒng)的另一缺點(diǎn)是在膜制備中堿性活性物質(zhì)通常不良的穩(wěn)定性。許多氧 化-，酯裂解-及水解反應(yīng)可能會(huì)在長(zhǎng)期儲(chǔ)存中改變活性物質(zhì)。與此相反，大多數(shù)堿性活性 物質(zhì)鹽形式非常穩(wěn)定。本發(fā)明的任務(wù)是提供一種透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其適用于穩(wěn)定性敏感的、揮發(fā)性的 和/或皮膚刺激性的活性物質(zhì)(W)，其中這種活性物質(zhì)(W)被轉(zhuǎn)入允許由膜控制活性物質(zhì)的 遞送的形式。此外該TTS的儲(chǔ)藏穩(wěn)定性應(yīng)具有至少兩年而無顯著的活性物質(zhì)降解產(chǎn)物的形 成。該TTS還應(yīng)在人類和動(dòng)物的皮膚上具有良好的或者至少滿意的耐受性。這些技術(shù)任務(wù)通過包含或優(yōu)選基本上由下述層組成的透皮治療系統(tǒng)(TTS)來解 決a)負(fù)載層(T)，b)活性物質(zhì)層(R)，c)膜層(M)，以及任選地包含d)粘附層⑷，其中負(fù)載層(T)對(duì)活性物質(zhì)且優(yōu)選也對(duì)濕氣是不通透的，活性物質(zhì)層(R)包含與 堿反應(yīng)的活性物質(zhì)的鹽(W)和至少一種與堿反應(yīng)的其它成分(B)的組合作為活性物質(zhì)組分 (WK)以及聚合物組分(P1)，其中源自活性物質(zhì)層(R)的活性物質(zhì)(W)只有通過由外透入膜 層(M)的(例如出自患者的皮膚的)濕氣才能從活性物質(zhì)組分(WK)中釋放出來，并且膜層 (M)由聚合物組分(P2)構(gòu)成。關(guān)于TTS各層的不同聚合物組分有大量的選擇可能性。在優(yōu)選的本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)的實(shí)施形式中，活性物質(zhì)層是作為所謂的基質(zhì)系 統(tǒng)構(gòu)建的。在此涉及的系統(tǒng)，其中粘附或非粘附地配備的聚合物基質(zhì)通常包含溶解和/或懸 浮形式的活性物質(zhì)組分。在此，聚合物基質(zhì)常由基于聚丙烯酸酯的粘附劑構(gòu)成。在此使用 的聚丙烯酸酯是由單體(丙烯酸和甲基丙烯酸以及它們各自的酯，任選地還伴隨有醋酸乙 烯酯)制備，其可能包含官能團(tuán)。這些官能團(tuán)能夠無改變的經(jīng)受所使用的單體的聚合，并能 影響所產(chǎn)生的聚丙烯酸酯的性能，特別是粘性和附著能力。由EP-A 0 614 356已知這類基于聚丙烯酸酯的粘附劑配方的實(shí)例。專業(yè)人士區(qū) 分具有OH-基團(tuán)(羥基)和那些具有COOH-基團(tuán)(羧基)作為官能團(tuán)的聚丙烯酸酯。例如 商品DuroTak 87-2287屬于含羥基的聚丙烯酸酯。例如產(chǎn)品DuroTak 87-2051屬于含羧基 的聚丙烯酸酯。這兩種聚丙烯酸酯由制造商N(yùn)ational Starch(布里奇沃特，美國(guó))提供。這種聚丙烯酸酯已被證明是穩(wěn)定的和有良好耐受性的粘附性聚合物用于制備透 皮治療系統(tǒng)的基質(zhì)。含有包含所述官能團(tuán)(羥基、羧基)的聚丙烯酸酯的透皮治療系統(tǒng)的缺點(diǎn)是低的 活性物質(zhì)利用率。這特別是在含激素的透皮治療系統(tǒng)觀察到的。在此低活性物質(zhì)利用率意味著，在透皮治療系統(tǒng)的預(yù)期施用時(shí)間結(jié)束后相對(duì)于開始施用此透皮治療系統(tǒng)前其中含有 的活性物質(zhì)的總量，透皮治療系統(tǒng)中殘留相當(dāng)多的活性物質(zhì)未被利用。由于部分昂貴的活性物質(zhì)將使用于發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)中，低活性物質(zhì)利用率出 于經(jīng)濟(jì)和生態(tài)的觀點(diǎn)是不期望的。最后，較高濃度起毒性作用的藥用活性物質(zhì)的高殘留也 可能構(gòu)成濫用地高劑量攝入的潛在危險(xiǎn)。根據(jù)本發(fā)明，該缺點(diǎn)通過一種透皮治療系統(tǒng)解決，其中活性物質(zhì)層(R)如此穩(wěn)定 活性物質(zhì)，以致其在未使用的TTS中不以較大的程度跨入膜層。作為活性物質(zhì)組分(WK)可 為此使用與堿反應(yīng)的藥用的或也可以是其它的活性物質(zhì)的鹽(例如鹽酸鹽)(W)和與堿反 應(yīng)的其它成分(B)的組合，所述其它成分例如磷酸氫二鈉、氧化鈣、磷酸鈉或辛酸鈉。硅酸 鹽也已證明作為可能的組分。由此確保了透皮治療系統(tǒng)只在去除了保護(hù)層(S)和粘貼在皮膚上后才通過進(jìn)入 TTS的皮膚濕氣(汗液)激活。此透過膜層(M)進(jìn)入活性物質(zhì)層(R)的濕氣釋放出活性物 質(zhì)層(R)內(nèi)的活性物質(zhì)堿(W)，使得可以經(jīng)過膜層(M)將活性物質(zhì)(W)持續(xù)釋放到例如患者 的皮膚上。除了膜層(M)對(duì)濕氣和活性物質(zhì)(W)的擴(kuò)散性之外，相較于沒有膜層的系統(tǒng)實(shí)現(xiàn) 了顯著的穩(wěn)定性。由于聚合物組分(P3)也可用于粘附層(K)，沒有此層則顯示出顯著的內(nèi) 聚力斷裂傾向。本發(fā)明的主題進(jìn)一步是一種透皮治療系統(tǒng)，其中活性物質(zhì)層(R)包含與堿反應(yīng)的 活性物質(zhì)的無機(jī)鹽(W)和無機(jī)的、與堿反應(yīng)的成分(B)以及作為聚合物組分(Pl)的聚丙烯 酸酯、有機(jī)硅聚合物、聚異丁烯(PIB)或苯乙烯(嵌段)共聚物(例如SBS、SIS、SBR)。本發(fā)明還涉及一種透皮治療系統(tǒng)，其膜層(M)由濕氣可通透的聚合物組分(P2)構(gòu) 成。本發(fā)明的主題進(jìn)一步是一種透皮治療系統(tǒng)，其中活性物質(zhì)層(R)除了包含1-50% (m/m)的至少一種藥用活性物質(zhì)鹽還包含1-20% (m/m)的至少一種與堿反應(yīng)的其它成分 (B)以及30-90% (m/m)的至少一種聚合物組分(Pl)。本發(fā)明還涉及一種透皮治療系統(tǒng)，其中活性物質(zhì)層(R)是聚合物基質(zhì)，除了包含 5-40% (m/m)的至少一種藥用活性物質(zhì)鹽還包含5-20% (m/m)的至少一種與堿反應(yīng)的其它 成分(B)以及40-80% (m/m)的至少一種聚合物組分(Pl)。本發(fā)明的主題進(jìn)一步是一種透皮治療系統(tǒng)，其中活性物質(zhì)層(R)是基于聚丙烯酸 酯或有機(jī)硅聚合物的聚合物基質(zhì)，其除了包含5-40% (m/m)具有至少一個(gè)氨基官能的至少 一種活性物質(zhì)的鹽，還包含5-20% (m/m)的至少一種與堿反應(yīng)的無機(jī)成分(B)。本發(fā)明還涉及一種透皮治療系統(tǒng)，其中活性物質(zhì)層(R)是基于聚丙烯酸酯或有機(jī) 硅聚合物的聚合物基質(zhì)，其包含用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(ZNS)障礙的活性物質(zhì)的無機(jī)鹽和 與堿反應(yīng)的無機(jī)成分(B)的組合作為活性物質(zhì)組分(WP)，其中活性物質(zhì)鹽和成分(B)之間 的重量比為1 10至10 1、優(yōu)選1 7至7 1。本發(fā)明的主題還是一種透皮治療系統(tǒng)，其中活性物質(zhì)層(R)是基于基本上無官能 團(tuán)的聚丙烯酸酯的聚合物基質(zhì)。本發(fā)明還涉及一種透皮治療系統(tǒng)，其中除了聚合物膜層(M)還具有額外的聚合物 組分(P3)構(gòu)成的粘附層(K)，例如聚丙烯酸酯或有機(jī)硅聚合物。
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本發(fā)明還涉及一種透皮治療系統(tǒng)的制備方法，其中在例如由聚合物或鋁箔構(gòu)成的 負(fù)載層(T)上涂覆至少一個(gè)活性物質(zhì)層(R)，其包含與堿反應(yīng)的活性物質(zhì)的鹽(W)和至少一 種與堿反應(yīng)的其它成分(B)的組合作為活性組分(WK)及聚合物組分(Pl)，隨即涂覆聚合物 組分(P2)構(gòu)成的，例如聚醋酸乙烯酯構(gòu)成的膜層(M)，和任選地補(bǔ)充以聚合物組分(P3)構(gòu) 成的粘附層(K)，例如自粘性的聚丙烯酸酯以及任選的其它層(例如保護(hù)層)。與堿反應(yīng)的活性物質(zhì)的鹽(W)和至少一種與堿反應(yīng)的其它成分(B)和聚合物的組 合用于制備治療人類和動(dòng)物疾病藥物配制劑，特別是TTS，的用途也是本發(fā)明的主題。在所述用途中還可以將與堿反應(yīng)的活性物質(zhì)的無機(jī)鹽(W)和至少一種與堿反應(yīng) 的其它成分(B)和聚丙烯酸酯的組合用于制備治療人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的透皮治療 系統(tǒng)。作為用于活性物質(zhì)層(R)的聚合物組分(Pl)可使用例如聚丙烯酸酯(但有機(jī)硅 聚合物也可以)，例如包含減少羥基和/或羧基含量的聚丙烯酸酯。作為聚合物組分(Pi) 還可使用基本上無官能團(tuán)的聚丙烯酸酯。作為在活性物質(zhì)層內(nèi)可使用的聚丙烯酸酯，其可以基本上不包含官能團(tuán)，考慮例 如基于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的均聚物、共聚物和嵌段共聚物。作為用于制備聚丙 烯酸酯的單體在此特別考慮丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙 基己基酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸仲丁酯、 甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸異冰片酯、 甲基丙烯酸異丁酯、丙烯酸異丙酯、甲基丙烯酸異丙酯和這些單體的混合物。單體通常涉及丙烯酸或甲基丙烯酸的酯，其攜有不含有其它官能團(tuán)的直鏈的、分 支的或環(huán)狀的脂族C1-C12取代基。也可以使用醋酸乙烯酯作為輔助單體與這些單體的至少 一種一起用于制備聚丙烯酸酯。對(duì)于所述用于制備活性物質(zhì)層的適宜的丙烯酸或甲基丙烯酸的酯(其攜帶官能 團(tuán)，并且可以包含于用于制備聚丙烯酸酯所用的單體混合物中)，首先理解為含羥基的酯， 即丙烯酸2-羥乙酯、甲基丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸3-羥丙酯和甲基丙烯酸3-羥丙酯。物 質(zhì)如丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯酰胺、丙烯酸二甲氨基乙酯在本說明書的意義中可看作為具 有官能團(tuán)的丙烯酸或甲基丙烯酸的酯。丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸2-羥乙酯，甲基丙烯酸 2-羥乙酯，丙烯酸3-羥丙酯和/或甲基丙烯酸3-羥丙酯的總合在所述用于制備聚丙烯酸 酯的單體混合物中的比例不應(yīng)該過大。在本說明書的意義中對(duì)“基本上無官能團(tuán)”的理解為，攜帶有官能團(tuán)的丙烯酸、甲 基丙烯酸和丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯的總含量在聚丙烯酸酯中低于2重量％。用于制備活性物質(zhì)層的單體混合物能以不同的方式聚合，例如離子的、自由基的、 光誘導(dǎo)的方式，其中任選地采用交聯(lián)劑如乙酰丙酮酸鋁、烯丙基縮水甘油醚和/或甲基丙 烯酸縮水甘油酯。任選地，所述制備還在助劑如抗氧化劑、穩(wěn)定劑和/或烷基硫醇的使用下 進(jìn)行。也可以使用乳化劑或有機(jī)溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)。優(yōu)選的聚合物組分(Pl)是例如制造商Cytec的丙烯酸聚合物GMS3083或者制造 商Dow Corning的有機(jī)硅聚合物BioPSA。用于制備膜層(M)優(yōu)選的聚合物組分(P2)是例如聚烯烴型聚合物(例如聚醋酸 乙烯酯(PUA)或聚丙烯(PP))、聚氨酯和有機(jī)硅。
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用于制備涂覆于膜層(M)上的粘附層⑷優(yōu)選的聚合物組分(P3)是例如以下的 聚合物聚丙烯酸酯如DuroTak 87-2287 ；有機(jī)硅聚合物(如PSA 7-4202)或聚異丁烯。作為與堿反應(yīng)的成分(B)(其與活性物質(zhì)鹽一起在活性物質(zhì)層(R)中使用)特別 適宜的是以下物質(zhì)CaO、Na2HPO4、硅酸鹽、Na3PO4、辛酸鈉。在特別簡(jiǎn)單的實(shí)施形式中，活性物質(zhì)層(特別是聚合物基質(zhì))僅由活性物質(zhì)鹽、堿 性成分(B)和聚合物(Pl)，優(yōu)選聚丙烯酸酯組成。可能的實(shí)施形式還有，其中使用無官能團(tuán) 的聚丙烯酸酯與具有官能團(tuán)的聚丙烯酸酯的混和物。除了用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的優(yōu)選活性物質(zhì)(例如美金剛和羅匹尼羅)之 外，作為活性物質(zhì)組分可以單獨(dú)或者組合使用不同的藥用活性物質(zhì)。為此考慮例如以下的活性物質(zhì)，其中特別關(guān)注堿性活性物質(zhì)及其鹽類α -腎上腺素能受體激動(dòng)劑，例如賽洛唑啉、Adrenolon、可樂定、麻黃堿、噻美尼 定，β -腎上腺素能受體激動(dòng)劑，例如福莫特羅、特布他林、利托君，α -腎上腺素能受體阻斷劑，例如達(dá)哌唑、多沙唑嗪、哌唑嗪、育亨賓、曲馬唑嗪，腎上腺素能受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、布拉 洛爾、心得安、美托洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾、噻嗎洛爾、同化激素類藥物、例如雄烯二醇、 勃雄二醇、氯司替勃、4-羥基-19-去甲睪酮、美替諾龍、麻醉品、例如阿芬太尼、丁丙諾啡、 可待因、地美沙朵、芬太尼、異美沙酮、洛芬太尼、美沙酮、嗎啡、嗎啡衍生物、去甲美沙酮、去 甲嗎啡、丙吡蘭、舒芬太尼、替利定，鎮(zhèn)痛藥(非麻醉品)，例如氨基比林、安替比林、阿司匹林、苯洛芬、布西丁、氯美 辛、酮咯酸，雄激素，例如勃地酮、氟甲睪酮、美雄諾龍、美睪酮、美雄酮、17-甲睪酮、17α-甲 基-睪酮-3-環(huán)戊基烯醇醚、諾乙雄龍、甲諾酮、氧雄龍、羥甲烯龍、普拉睪酮、雄諾龍、司 坦唑醇、睪酮、17-氯醛半縮醛睪酮、17 β-環(huán)戊烷丙酸睪酮、庚酸睪酮、煙酸睪酮、苯乙酸睪 酮、丙酸睪酮、硫甲睪酮，麻醉藥，例如Amucain、阿米卡因、珍尼柳酯、可卡因、地哌冬、芽子定、尤普羅辛、非 那可明、福莫卡因、?？丝ㄒ?、羥二酮、羥普魯卡因、羥丁卡因、氯胺酮、甲磺酸亮氨卡因、左 沙屈爾、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、美索比妥、咪達(dá)唑侖、納依卡因、奧他卡 因、奧索卡因、奧昔卡因、對(duì)乙氧卡因、非那卡因、哌羅卡因、聚多卡醇、普莫卡因、丙胺卡因、 普魯卡因、丙泮卡因、丙泊酚、利索卡因、丁卡因、硫烯比妥、硫戊巴比妥、硫仲丁比妥、硫噴 妥、托利卡因、三甲卡因、佐拉敏，抗過敏藥，例如氨來咕諾、阿司咪唑、氮革斯汀、色甘酸、芬哌丙烷、組胺、瑞吡司 特、噻拉米特、曲尼司特、曲咕諾、漆酚、酮替芬、奈多羅米、奧沙米特、噴替吉肽，抗雄激素藥，例如雙氟雷酚、西奧克托、環(huán)丙孕酮、奧生多龍，抗心絞痛藥、例如氨氯地平、亞硝酸異戊酯、馬來酸桂哌酯、伊莫拉明、硝酸異山梨 酯、利馬前列素、嗎多明、硝氧烷基酰胺衍生物，抗心律失常藥，例如乙酰卡尼、腺苷、阿義馬林、阿普洛爾、阿莫羅生、阿普林定、托 西溴芐銨、Bubumolol、丁萘夫汀、布替君、布托苯定、甲氧苯汀、美西律、莫雷西嗪、吡美諾、 丙萘洛爾、普羅帕酮、吡諾林，
青霉素類，例如氮革脒青霉素、匹酯、阿莫西林、氨芐西林、阿帕西林、阿撲西林、阿 度西林、阿洛西林、巴氨西林、青霉素、羧芐西林、卡非西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、 環(huán)青霉素、雙氯西林、聯(lián)苯青霉素、依匹西林、芬貝西林、Floxicillin、海他西林、侖氨西林、 美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、氫碘酸噴沙西林、苯明青霉 素、芐星青霉素、芐青霉素二苯甲胺、青霉素鈣、海巴明青霉素G、阿地西林、阿美西林、青霉 素V、芐星青霉素V、海巴明青霉素V、青哌環(huán)素、非奈西林、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、 喹那西林、磺芐西林、酞氨西林、替莫西林、Tiacarcillin，抗糖尿病藥，例如磺酰脲衍生物、醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列 齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列本脲、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、 格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、阿卡波糖、芐基噻唑 烷-2，4- 二酮、丙酮二酸鈣、米格列醇，抗組胺藥，例如阿伐斯汀、巴米品、溴苯那敏、氯苯那敏、二甲茚定、Metron S、非尼 拉敏、吡咯他敏、西那利定、托普帕敏、曲普利唳、氨醇醋茶堿、溴馬秦、卡比沙明、氯馬斯汀、 二苯拉林、多西拉敏、恩布拉敏、甲氧拉敏、甲苯醇胺、P-甲苯海明、奧芬那君、苯托沙敏、哌 海茶堿、司他斯汀、阿洛拉胺、氯吡拉敏、氯吡林、希司咯定、美沙呋林、美沙芬林、美沙吡林、 芬苯扎胺、美吡拉敏、他拉斯汀、西尼二胺、松齊拉敏、曲吡那敏、佐拉敏、西替利嗪、氯環(huán)力 嗪、氯西尼嗪、羥嗪、三環(huán)抗抑郁劑、抗偏頭痛劑、氫化麥角堿類、β -腎上腺素能受體阻斷 劑、拮抗劑、5-羥色胺拮抗劑、血小板聚集抑制劑，抗抑郁藥，例如阿吡必禾I』、雙氫麥角胺、麥角柯寧堿、麥角異柯寧堿、麥角隱亭堿、 麥角、麥角胺、醋酸氟美烯酮、二甲替嗪、美西麥角、奧昔托隆、苯噻啶、舒馬普坦、阿那格雷、 阿加曲班、西洛他唑、達(dá)曲班、去纖苷、依諾肝素、弗希肝素、吲哚布芬、Lamoparan、奧扎格 雷、吡考他胺、普拉貝脲、替地肝素、噻氯匹定、三氟柳，支氣管擴(kuò)張藥例如麻黃堿衍生物，例如沙丁胺醇、班布特羅、比托特羅、卡布特羅、 克侖特羅、鄰氯喘息定、二羥西君、依普羅醇、乙非君、乙基去甲腎上腺素、非諾特羅、海索那 林、異他林、異丙腎上腺素、馬布特羅、奧西那林、N-甲麻黃堿、吡布特羅、丙卡特羅、普羅托 醇、瑞普特羅、利米特羅、索特瑞醇、特布他林、妥洛特羅，雌激素類，例如苯雌酚、溴帕雌烯、氯烯雌醚、己二烯雌酚、己烯雌酚、二丙酸己 烯雌酚、甲己烯雌酚、磷雌酚、己烷雌酚、美沙雌酸、美雌酚、雙醋羥雌酮、去氫馬烯雌酮、 馬烯雌酮、共軛雌激素、雌激素酯類、硫酸哌嗪雌酮、17 β-雌二醇、雌二醇、苯甲雌二醇、 17 β-環(huán)戊烷丙酸雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、美雌醇、莫克雌醇、雙甲雌三醇、聚磷酸雌 二醇、雌三醇環(huán)戊醚、炔雌醚，促孕素類，例如烯丙雌醇、阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸地馬孕酮、地美孕酮、去 氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、炔雌烯醇、炔孕酮、炔諾醇、雙醋炔諾醇、醋酸氟孕酮、孕二烯 酮、己酸孕諾酮、鹵孕酮、17-羥基-16-亞甲基孕酮、17 α -羥孕酮、己酸17 α -羥基孕酮、左 炔諾孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美侖孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、 異炔諾酮、諾孕酮、諾孕酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、19-去甲孕酮、諾乙烯酮、噴他孕酮、黃體 酮、普美孕酮、奎孕酮、群孕酮，血管擴(kuò)張劑，例如芐環(huán)烷、環(huán)煙酯、桂利嗪、胞磷膽堿、二氯醋酸二異丙胺、長(zhǎng)春西 汀、非諾地爾、異丁司特、艾芬地爾、萘呋胺、煙卡酯、尼麥角林、Ninodipin、罌粟堿、噴替茶
9堿、替諾非君、長(zhǎng)春胺、長(zhǎng)春西丁、胺氧曲芬、地巴唑、琥珀苯呋地爾、苯碘達(dá)隆、氯拉西嗪、卡 波羅孟、氯苯呋醇、氯硝甘油、地拉革、雙嘧達(dá)莫、Dropenilamin、乙氧黃酮、赤癬醇、丁四硝 酯、依他苯酮、夫洛地爾、更利芬、己烷雌酚雙(β “ 二乙基氨基乙基醚)、海索苯定、硝酸異 山梨酯、托西硝乙胺、凱林、利多氟嗪、甘露六硝酯、美地巴嗪、尼可地爾、硝酸甘油、戊四硝 酯、戊硝醇、匹美茶堿、普尼拉明、丙帕硝酯、吡哆茶堿、曲匹地爾、3-甲色酮、曲美他嗪、磷酸 三硝乙醇胺、維司那定、巴美生、倍他司汀、緩激肽、溴長(zhǎng)春胺、丁苯碘胺、丁咯地爾、布他拉 胺、西替地爾、環(huán)煙酯、桂哌齊特、環(huán)扁桃酯、依來多新、癸煙酯、煙酸肌醇、異克舒令、賴氨酰 緩激肽、激肽釋放酶、莫西賽利、尼可呋糖、布酚寧、吡貝地爾、舒洛地爾、Xanthinal和腦脈 康及尼古丁。優(yōu)選使用堿性中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性物質(zhì)，特別是胺。此外優(yōu)選使用具有以下陰離子的活性物質(zhì)鹽C1_、P043_、HP042_、H2P04_、醋酸根、馬 來酸根、Br—、Γ、草酸根、硝酸根、碳酸根、HCO3-和硬脂酸根。本發(fā)明還將通過以下實(shí)施例闡明。實(shí)施例1用于制備具有抗癡呆活性物質(zhì)的透皮治療系統(tǒng)，進(jìn)行下表中所述組分(以％ M/M 為給出)的添加，其中作為活性物質(zhì)使用美金剛的鹽。
權(quán)利要求
透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其包含下述層a)負(fù)載層(T)，b)活性物質(zhì)層(R)，c)膜層(M)和任選地包含d)粘附層(K)，其中負(fù)載層(T)對(duì)活性物質(zhì)是不通透的，所述活性物質(zhì)層(R)包含與堿反應(yīng)的活性物質(zhì)的鹽(W)和至少一種與堿反應(yīng)的其它成分(B)的組合作為活性物質(zhì)組分(WK)以及聚合物組分(P1)，其中源自活性物質(zhì)層(R)的活性物質(zhì)(W)只有通過由外透入膜層(M)的濕氣才能從活性物質(zhì)組分(WK)中釋放出來，并且膜層(M)由聚合物組分(P2)構(gòu)成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述活性物質(zhì)層(R)包含與堿反應(yīng)的 活性物質(zhì)的無機(jī)鹽(W)和無機(jī)的、與堿反應(yīng)的成分(B)以及作為聚合物組分(Pl)的聚丙烯 酸酯或有機(jī)硅聚合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述膜層(M)由濕氣可通透的聚 合物組分(P2)構(gòu)成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3之一的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述活性物質(zhì)層(R)除了包 含1-50% (m/m)的至少一種藥物活性物質(zhì)鹽還包含1_20% (m/m)的至少一種與堿反應(yīng)的 其它成分(B)以及30-90% (m/m)的至少一種聚合物組分(Pl)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述活性物質(zhì)層(R)除了包 含5-40% (m/m)的至少一種藥物活性物質(zhì)鹽還包含5_20% (m/m)的至少一種與堿反應(yīng)的 其它成分(B)以及40-80% (m/m)的至少一種聚合物組分(Pl)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5之一的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述活性物質(zhì)層(R)是基于 聚丙烯酸酯或有機(jī)硅聚合物的聚合物基質(zhì)，除了包含5-40% (m/m)具有至少一個(gè)氨基官能 的至少一種活性物質(zhì)的鹽，還包含5-20% (m/m)的與堿反應(yīng)的無機(jī)成分(B)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6之一的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述活性物質(zhì)層(R)是基于 聚丙烯酸酯或有機(jī)硅聚合物的聚合物基質(zhì)，包含中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性物質(zhì)的無機(jī)鹽作為活性 物質(zhì)組分(WK)和與堿反應(yīng)的無機(jī)成分(B)的組合，其中活性物質(zhì)鹽和成分(B)之間的重量 比為1 10至10 1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7之一的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述活性物質(zhì)層(R)是基于 聚丙烯酸酯的聚合物基質(zhì)，基本上沒有官能團(tuán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8之一的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，具有由聚合物組分(P3)構(gòu) 成的額外的粘附層(K)。
10.制備根據(jù)權(quán)利要求1至9之一的透皮治療系統(tǒng)的方法，其特征在于，在負(fù)載層(T) 上涂覆至少一個(gè)活性物質(zhì)層(R)，其包含與堿反應(yīng)的活性物質(zhì)的鹽(W)和至少一種與堿反 應(yīng)的其它成分(B)的組合作為活性物質(zhì)組分(WK)以及聚合物組分(Pl)，隨即涂覆聚合物組 分(P2)構(gòu)成的膜層(M)和任選地補(bǔ)上聚合物組分(P3)構(gòu)成的粘附層(K)。
11.與堿反應(yīng)的活性物質(zhì)的鹽(W)和至少一種與堿反應(yīng)的其它成分(B)和聚合物的組 合的用途，其用于制備治療人類和動(dòng)物疾病的透皮治療系統(tǒng)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其特征在于，將與堿反應(yīng)的活性物質(zhì)的無機(jī)鹽(W)和至少一種與堿反應(yīng)的其它成 分(B)和聚丙烯酸酯的組合用于制備治療人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾 病的透皮治療系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含下述層的透皮治療系統(tǒng)負(fù)載層(T)、活性物質(zhì)層(R)、膜層(M)，以及任選地包含粘附層(K)，其中負(fù)載層(T)對(duì)于活性物質(zhì)和水是不通透的，活性物質(zhì)層(R)包含與堿反應(yīng)的活性物質(zhì)鹽，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性胺和至少一種與堿反應(yīng)的其它成分的組合作為活性物質(zhì)組分以及聚合物組分(P1)，其中源自活性物質(zhì)層(R)的活性物質(zhì)只有通過由外透入膜層(M)的濕氣才能從活性物質(zhì)組分中釋放出來，而且膜層(M)由聚合物組分(P2)構(gòu)成，允許堿性活性物質(zhì)均勻釋放至皮膚。
文檔編號(hào)A61K9/70GK101969937SQ200980108475
公開日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2009年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月11日
發(fā)明者M·薩梅蒂, M·霍斯特曼, P·摩爾 申請(qǐng)人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司