專利名稱：線性和環(huán)狀胍衍生物及其制備和使用方法
技術領域：
本發(fā)明涉及線性和環(huán)狀胍衍生物，其制備和使用方法，以及可以用作殺真菌劑的 藥學組合物，特別是用來抵抗假絲酵母類的藥學組合物。
背景技術：
條件性病原微生物人類病原體白色假絲酵母和其它非白色類在臨床中獲得了廣 泛的關注，它們被看作免疫力降低的病人的傳染物，是發(fā)病和死亡的重要成因。人們推薦的 療法依賴于氟康唑、伏立康唑和卡泊芬凈。實際上，文獻中出現(xiàn)的許多新的可能的抗真菌劑 也都包括吡咯芯。假絲酵母的致病物質(zhì)不僅僅具有嚴重的傳染性，而且能夠產(chǎn)生對很多種抗真菌劑 的耐藥性。實際上，普遍地長期使用吡咯導致快速形成對多種藥物的耐藥性，這是抗真菌治 療的一個主要障礙。由于耐藥性會快速出現(xiàn)，許多現(xiàn)有的藥物對新的或重新出現(xiàn)的真菌變 得無效。由于這些問題，使得人們需要開發(fā)新的有效的抗真菌藥。因此，近年來，人們報道 了具有新的結構類型的抗真菌藥，其中證明胍衍生物具有非常有趣的抑制活性。例如，雙胍 鹽(在農(nóng)業(yè)中用作殺真菌劑的胍和聚胺的混合物)被歸為中等毒性的抗真菌藥，而通過體 內(nèi)動物研究獲得的結果證明雙胍鹽和相關的化合物很有可能能夠作為抗真菌藥。作者最近 報道了雙胍鹽的組分能夠?qū)Π咨俳z酵母和非白色假絲酵母類發(fā)揮作用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及不同聚胺的新穎的環(huán)狀胍化(guanilated)衍生物。基于用雙胍鹽的 組分獲得的結果，我們已經(jīng)合成了不同聚胺的新的環(huán)狀胍衍生物，使用這些衍生物對假絲 酵母的8種臨床分離物和3種參比種(白色假絲酵母(C. albicans) ATCC 60193，克魯氏假 絲酵母(C. krusei)ATCC 14243，近平滑假絲酵母(C. parapsilosis)ATCC 34136)進行了生 物學評價。本發(fā)明的新的化合物對象具有極佳的抗真菌活性，而且具有以下性質(zhì)1.對不同的假絲酵母種具有極高的活性；2.具有低毒性；3.對假絲酵母的耐藥性菌株也具有活性。在權利要求1-18中揭示了本發(fā)明的化合物。這些揭示的內(nèi)容構成說明書的一部 分。本發(fā)明的另一個目的是權利要求1-18所述的任意化合物作為藥物的應用。本發(fā)明的另一個目的涉及權利要求1-18中任一項所述的化合物作為抗感染藥的 應用，優(yōu)選作為抗真菌藥，更優(yōu)選作為抗假絲酵母種的抗真菌藥，更優(yōu)選作為下組的假絲酵 母種的抗真菌藥白色假絲酵母，克魯氏假絲酵母，近平滑假絲酵母。本發(fā)明的另一個目的涉及一種藥學組合物，該藥學組合物包含權利要求1-18中 任一項所述的任意化合物，或其任意混合物，以及合適的賦形劑和稀釋劑。本領域的普通技 術人員應當能夠根據(jù)給藥方式(局部給藥，口服給藥，腸胃外給藥等)選擇合適的賦形劑和稀釋劑。在一個優(yōu)選的實施方式中，所述組合物還包含至少一種其它的具有抗真菌活性的 化合物。本發(fā)明的另一個目的涉及一種用來制備如權利要求1-18中任一項所述的化合物 的方法，所述方法包括以下步驟a)在合適的溶劑中，使得合適的胺R1-NH2與合適的S-甲基異硫脲反應，制得化合 物權利要求
通式(9)所示的化合物，及其任意的鹽，式中R＝H，炔丙基，環(huán)丙基甲基，γ 甲基烯丙基，β 甲基烯丙基或γ，γ 二甲基烯丙基，芐基，丁 2 烯基，異丁烯基，異戊二烯基；n1和n2是數(shù)值，它們是相等或不同的，包括4至8。FPA00001223836000011.tif
2.通式(10)所示的化合物，及其任意的鹽，式中R1 = H，炔丙基，環(huán)丙基甲基，Y-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基或Y，Y-二甲基烯丙基；R2 = H，炔丙基，環(huán)丙基甲基，Y-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基或Y，Y-二甲基烯丙基；H1和ri2是數(shù)值，它們是相等或不同的，包括1至3。
3.通式(18)所示的化合物，及其任意的鹽，式中R1 = H，炔丙基，環(huán)丙基甲基，γ-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基，γ, γ-二甲基烯丙基， 甲基或乙基；R2 = H，炔丙基，環(huán)丙基甲基，γ-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基，γ, γ-二甲基烯丙基， 甲基或乙基；R3 = H，甲基，乙基或芐基；R4至R19是相同的，或者各自獨立地是H，甲基或乙基。
4.通式(19)所示的化合物，及其任意的鹽，HN N N NHNH Q NHΛ.Χ Λji^X Γ5 入八入N
5.通式(20)所示的化合物，及其任意的鹽，
6.通式(21)所示的化合物，及其任意的鹽，
7.通式(22)所示的化合物，及其任意的鹽，
8.通式(23)所示的化合物，及其任意的鹽，
9.通式(24)所示的化合物，及其任意的鹽，
10.通式(25)所示的化合物，及其任意的鹽，Rb 尸1。
11.通式(26)所示的化合物，及其任意的鹽，
12.通式(27)所示的化合物，及其任意的鹽，
13.通式(28)所示的化合物，及其任意的鹽，
14.通式(29)所示的化合物，及其任意的鹽，
15.通式(30)所示的化合物，及其任意的鹽
16.通式(31)所示的化合物，及其任意的鹽，R1 = H，炔丙基，環(huán)丙基甲基，γ-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基，γ, γ-二甲基烯丙基， 甲基或乙基；R2 = H，炔丙基，環(huán)丙基甲基，γ-甲基烯丙基，β-甲基烯丙基，γ, γ-二甲基烯丙基， 甲基或乙基；R3 = H，甲基，乙基或芐基；
17.通式(32)所示的化合物，及其任意的鹽，式中
18.通式(33)所示的化合物
19.如以上權利要求中任一項所述的化合物作為藥物的應用。
20.如權利要求1-18中任一項所述的化合物作為抗感染藥的應用。
21.如權利要求20所述的化合物作為抗真菌藥的應用。
22.如權利要求21所述的化合物作為抗假絲酵母種的抗真菌藥的應用。
23.如權利要求22所述的化合物，其特征在于，所述假絲酵母種屬于下組白色假絲酵 母，克魯氏假絲酵母，近平滑假絲酵母。
24.一種藥學組合物，其包含如權利要求1-18中任一項所述的化合物或其任意混合 物，以及合適的賦形劑和稀釋劑。
25.如權利要求24所述的藥學組合物，其特征在于，所述組合物還包含至少一種其它 的具有抗真菌活性的化合物。
26.一種用來制備如權利要求1-18中任一項所述的化合物的方法，該方法包括以下步驟a)在合適的溶劑中，使得合適的胺R1-NH2與合適的S-甲基異硫脲反應，制得化合物2式中
27.式3，5-10所示的中間體
全文摘要
本發(fā)明涉及線性和環(huán)狀胍衍生物，其制備和使用方法，以及可以用作殺真菌劑的藥學組合物，特別是用來抵抗假絲酵母類的藥學組合物。
文檔編號A61K31/395GK101977901SQ200980108874
公開日2011年2月16日 申請日期2009年3月12日 優(yōu)先權日2008年3月13日
發(fā)明者F·拉菲, M·伯塔, P·維斯卡 申請人:錫耶納大學