專利名稱：噻吩并嘧啶類的制作方法
噻吩并嘧啶類
背景技術(shù)：
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有價值的性質(zhì)的新化合物，特別是能用于制備藥物的 化合物。本發(fā)明涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特別是TGF-0受體激酶對信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控發(fā)揮作用，本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物和 這些化合物用于治療激酶誘導(dǎo)的疾病的用途。轉(zhuǎn)化生長因子0是TGF-0超家族(一族高度保守的多效生長因子)的原型， 其在胚胎發(fā)育和成年生物中發(fā)揮重要的功能。在哺乳動物中，已經(jīng)鑒定了 TGF-0的三 種同工型(TGFM、2 和 3)，TGF-3 1 是最常見的同工型(Kingsley (1994) Genes Dev 8 133-146)。TGF- ^ 3例如僅在間質(zhì)細(xì)胞中被表達(dá)，而TGF- ^ 1見于間質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞 中。TGF-0作為前蛋白原被合成并以無活性形式被釋放到細(xì)胞外基質(zhì)(DerynCk(1985) Nature 316 701-705 ； Bottinger(1996)PNAS 93 5877-5882)。除 了 被裂解開的原區(qū) (proregion)(其也被稱為潛性相關(guān)肽(latency associated pepetide，LAP),保持與成熟區(qū)的 聯(lián)系)之外，潛性TGF-3結(jié)合蛋白的4種同工型之一(LTBP 1-4)也可與TGF-3結(jié)合 (Gentry (1988) Mol Cell Biol 8 4162-4168，Munger(1997)Kindey Int 51 1376-1382)。 對于TGF-0的生物學(xué)作用的出現(xiàn)而言必需的無活性復(fù)合物的活化還沒有被完全闡明。 然而，蛋白酶解加工、例如纖溶酶、血漿轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶或者血小板反應(yīng)蛋白的蛋白酶解 加工當(dāng)然是必需的(Munger(1997)Kindey lnt 51 1376-1382)?；罨呐潴wTGF-3通 過膜上的三種TGF-0受體介導(dǎo)它的生物學(xué)作用，所述三種TGF-0受體是被廣泛表 達(dá)的I型和II型受體以及III型受體0聚糖和內(nèi)皮糖蛋白，后者僅在內(nèi)皮細(xì)胞中被表 達(dá)(Gougos(1990)J Biol Chem 264 8361-8364，Loeps-Casillas (1994) J Cell Biol 124 557-568)。兩種III型TGF-3受體都缺少幫助信號傳遞到細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu) 域。由于III型TGF-0受體以高親和性與所有三種TGF-0同工型結(jié)合且II型TGF-3 受體對于與III型受體結(jié)合的配體也具有較高的親和性，生物學(xué)功能被認(rèn)為在于I型和 II 型 TGF-3 受體的配體的可利用性的調(diào)節(jié)(Lastres(1996)J Cell Biol 133 1109-1121 ； Lopes-Casillas(1993)Cell 73 1435-1344)。在胞質(zhì)區(qū)域中，結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的I型和II型受 體具有負(fù)責(zé)信號傳遞的絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。II型TGF-0受體與TGF-0結(jié)合， 之后I型TGF-0受體向該信號-傳遞復(fù)合物募集。II型受體的絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域 是組成型活性的，能在I型受體的所謂GS結(jié)構(gòu)域中磷酸化該復(fù)合物中的絲氨酰殘基。這 種磷酸化活化I型受體的激酶，此刻它本身能磷酸化細(xì)胞內(nèi)信號介質(zhì)-SMAD蛋白，從而 啟動細(xì)胞內(nèi)信號傳遞(總結(jié)于 Derynck(l997)BiochimBiophysActa 1333 F105-F150)。SMAD家族的蛋白用作所有TGF-3家族受體激酶的底物。迄今為止，已經(jīng) 鑒定了 8種SMAD蛋白，其被分成3組(1)受體相關(guān)SMAD(R-SMAD)是TGF-3 受體激酶的直接底物(SMAD 1、2、3、5、8) ； (2)C0_SMAD，其在信號級聯(lián)過程中與 R-SMAD結(jié)合(SMAD4)；禾P (3)抑制性SMAD (SMAD6、7)，其抑制上述SMAD蛋白 的活性。在各種不同的R-SMAD中，SMAD2和SMAD3是TGF- 3特異性信號介質(zhì)。因此，在TGF-0信號級聯(lián)中，SMAD2/SMAD3被I型TGF-0受體磷酸化，使得它們與 SMAD4結(jié)合。得到的SMAD2/SMAD3與SMAD4的復(fù)合物此刻能被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中， 在那里它能直接或者通過其它蛋白啟動TGF-0調(diào)節(jié)的基因的轉(zhuǎn)錄(總結(jié)于ltoh(2000)Eur J Biochern 267 6954-6967 ； Shi (2003) Cell 113 685-700 中)。TGF- 3的功能譜是廣泛的，取決于細(xì)胞類型和分化狀態(tài)(Roberts (1990) Handbook of Experimental Pharmacology 419-472)。被 TGF- 3 影響的細(xì)胞功能包 括細(xì)胞凋亡、增殖、分化、運動和細(xì)胞粘附。因此，TGF-0在非常多種生物學(xué)過 程中發(fā)揮重要的作用。在胚胎發(fā)育過程中，它在形態(tài)發(fā)生的位點、特別是在具有上 皮-間質(zhì)相互作用的區(qū)域被表達(dá)，在那里它誘導(dǎo)重要的分化過程(Pelton(4991)JCell Biol 115 1091-1105)。TGF-0在自我更新和維持干細(xì)胞的未分化狀態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵 作用(Mishra(2005) Science310 68-71)。 此外，TGF-3還在免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中發(fā) 揮重要的功能。由于它尤其抑制淋巴細(xì)胞的增殖和限制組織巨噬細(xì)胞的活性，所以它 一般具有免疫抑制作用。因此，TGF-0使得炎性反應(yīng)再消退，從而防止過度的免疫 反應(yīng)(Bogdan (1993) Ann NY Acad Sci 685 713-739，總結(jié)于 Letterio (1998) Annu Rev Immunol 16 137-461中)。TGF- 3的另一個功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。TGF- 3抑制 內(nèi)皮、上皮和造血來源的細(xì)胞的生長，但促進(jìn)間質(zhì)來源的細(xì)胞的生長(Tucker(1984) Science 226 705-707，Shipley (1986) CancerRes 46 2068-2071，Shipley (1985) PNAS 82: 4147-4151)。TGF-0的另一個重要的功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附和細(xì)胞-細(xì)胞相互 作用。TGF-0通過誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白(例如纖連蛋白和膠原蛋白)促進(jìn)細(xì)胞 外基質(zhì)的積累。此外，TGF-0減少基質(zhì)-降解金屬蛋白酶和金屬蛋白酶抑制劑的 表達(dá)(Roberts (1990) Ann NV Acad Sci 580 225-232 ； Ignotn (1986) J Biol Chem 261 4337-4345 ； Overall (1989) J Biol Chem 264 1860-1869) ； Edwards (1987) EMBO J 6 1899-1904)。TGF-0的作用的光譜說明TGF-0在許多生理情況例如傷口愈合中和在病理過 程例如癌癥和纖維化中起重要的作用。TGF-0是傷口愈合中的關(guān)鍵生長因子之一(總結(jié) 于 0' Kane (1997) Int J Biochem Cell Biol 29 79-89 中)。在肉芽形成階段中，TGF-3
在損傷部位處從血小板中被釋放。然后TGF-0調(diào)節(jié)它自己在巨噬細(xì)胞中的產(chǎn)生，誘導(dǎo) 其它生長因子的分泌，例如單核細(xì)胞的生長因子分泌。在傷口愈合過程中，最重要的功 能包括刺激炎性細(xì)胞趨化、合成細(xì)胞外基質(zhì)和調(diào)節(jié)傷口愈合過程所涉及的所有重要細(xì)胞 類型的增殖、分化和基因表達(dá)。在病理條件下，這些TGF-3介導(dǎo)的作用、特別是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的產(chǎn) 生可導(dǎo)致皮膚的纖維化和疤痕(Border(1994)NEngl JMed331 1286-1292)。對于纖維化疾病、糖尿病性腎病和腎小球腎炎，已經(jīng)證明TGF-3促進(jìn)腎臟 細(xì)胞過度生長和細(xì)胞外基質(zhì)的病理性蓄積。通過用抗TGF-0抗體處理阻斷TGF-3 信號傳導(dǎo)途徑可防止腎小球膜基質(zhì)的擴(kuò)張、腎功能的進(jìn)行性降低和減輕糖尿病動物的 已確定的糖尿病性腎小球病損傷(Border(1990)346 371-374，Yu(2004)Kindney Int 66 1774-1784，F(xiàn)ukasawah (2004) Kindney Int 65 63-74，Sharma (1996) Diabetes 45 522-530)。TGF-e在肝纖維化中也起重要作用。TGF-e刺激對于肝纖維化的發(fā)展必需的肝星形細(xì)胞(肝硬化的發(fā)展過程中細(xì)胞外基質(zhì)的主要生產(chǎn)者)的活化。此處也已經(jīng)證 明，TGF-3信號傳導(dǎo)途徑的阻斷減少實驗?zāi)Ｐ椭械睦w維化(Yata(2002)HepatOlOgy 35 1022-1030 ； Arias(2003)BMCGastroenterol 3 29)。TGF-3 在癌癥的形成中也起關(guān)鍵作 用(總結(jié)于 Derynck(2001)Nature Genetics 29 117-129 ； Elliott(2005) J Clin One 23 2078-2093中)。在癌癥發(fā)展的早期階段，TGF-0對抗癌癥的形成。這種腫瘤抑制作 用主要基于TGF-0抑制上皮細(xì)胞分裂的能力。相反，TGF-0在晚期腫瘤階段促進(jìn)癌癥 生長和轉(zhuǎn)移灶的形成。這可歸因于大多數(shù)上皮性腫瘤對TGF-0的生長抑制作用產(chǎn)生抗 性，TGF-0同時通過其它機(jī)制支持癌癥細(xì)胞的生長。這些機(jī)制包括促進(jìn)血管生成、支持 腫瘤細(xì)胞避免免疫系統(tǒng)的控制功能的免疫抑制作用(免疫監(jiān)視)以及促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶的侵襲和 形成。腫瘤細(xì)胞的侵襲表型的形成對于轉(zhuǎn)移灶的形成而言是首要的必要條件。TGF-3 通過它的調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附、運動和細(xì)胞外基質(zhì)形成的能力促進(jìn)該過程。而且，TGF-日誘 導(dǎo)從細(xì)胞的上皮表型到侵襲間質(zhì)表型的轉(zhuǎn)化(上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化=EMT)。一些研究也證明 了 TGF-0在促進(jìn)癌癥生長中所發(fā)揮的重要作用，所述研究表明了強(qiáng)TGF-0表達(dá)與預(yù) 后不良之間的相關(guān)性。尤其是在患有前列腺癌、乳腺癌、腸癌和肺癌的患者中已發(fā)現(xiàn) TGF-3 水平增加(Wikstr6m (1998) Prostate 37 19-29 ； Hasegawa (2001) Cancer 91 964-971 ； Friedman (1995), Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.4 549-54)。由于上述TGF-0的癌癥-促進(jìn)作用，抑制TGF-0信號傳導(dǎo)途徑(例如通過 抑制TGF-0I型受體來抑制TGF-0信號傳導(dǎo)途徑)是可能的治療觀念。在大量的臨 床前試驗中已經(jīng)證明阻斷TGF-3信號傳導(dǎo)途徑確實抑制癌癥生長。因此，用可溶的 TGF-0 II型受體進(jìn)行治療減少轉(zhuǎn)基因小鼠中隨著時間的推移發(fā)展成侵襲性乳腺癌的轉(zhuǎn)移 灶的形成(Muraoka (2002) J Clinlnvest 109 1551-1559，Yang (2002) J Clin Invest 109 1607-1615)。表達(dá)有缺陷的TGF-3II型受體的腫瘤細(xì)胞系顯示腫瘤和轉(zhuǎn)移灶生長減少 (Oft (1998) Curr Biol 8 1243-1252，McEachern (2001) Int J Cancer 91 76-82，Yin (1999) Jclin Invest 103 197-206)?！疤卣髟谟赥GF-3活性增加”的情況包括其中TGF-3合成被刺激以至于 TGF-0以增加的水平存在或者其中潛性TGF-0蛋白被不利地活化或被轉(zhuǎn)化成活性 TGF-0蛋白或者其中TGF-0受體被上調(diào)或者其中TGF-0蛋白對疾病部位的細(xì)胞或細(xì) 胞外基質(zhì)表現(xiàn)出結(jié)合增強(qiáng)的那些。因此，在各種情況中，“活性增加”指其中TGF-3 的生物活性不期望地高的任何情況，不管原因是什么。許多疾病與TGF-M過量產(chǎn)生有關(guān)。細(xì)胞內(nèi)TGF-3信號傳導(dǎo)途徑的抑制劑對 纖維增殖性疾病而言是合適的治療。具體而言，纖維增殖性疾病包括與TGF-0活性失 調(diào)有關(guān)的腎障礙和過度纖維化，包括腎小球腎炎(GN)，如腎小球膜增殖性GN、免疫性 GN和新月體性GN。其它腎病癥包括糖尿病性腎病、腎間質(zhì)性纖維化和接受環(huán)孢菌素的 移植患者的腎纖維化、以及HIV-相關(guān)性腎病。膠原血管障礙包括進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化病、 多肌炎、硬化性皮炎、皮肌炎、嗜酸細(xì)胞性筋膜炎(eosinophilic fasciitis)、硬斑病或與出 現(xiàn)雷諾綜合征(Raynaud’ s syndrome)有關(guān)的那些。過度的TGF-0活性導(dǎo)致的肺纖維化 包括成人型呼吸窘迫綜合征、特發(fā)性肺纖維化和經(jīng)常與自身免疫性障礙(如系統(tǒng)性紅斑 狼瘡和硬化性皮炎)、化學(xué)接觸或變態(tài)反應(yīng)有關(guān)的間質(zhì)性肺纖維化。另一種與纖維增殖特征有關(guān)的自身免疫性障礙是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。與纖維增殖性病癥有關(guān)的眼病包括伴有增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜復(fù)置 術(shù)、具有眼內(nèi)晶狀體植入的白內(nèi)障摘除術(shù)和青光眼濾過術(shù)后，并且與TGF-0 1過度產(chǎn)生有關(guān)。可以將與TGF-0 1過度產(chǎn)生有關(guān)的纖維化疾病分成慢性病癥如腎、肺和肝的纖 維化，以及更多的是急性病癥如皮膚瘢痕形成和再狹窄(Chamberlain，J.Cardiovascular Drug Reviews, 19(4) 329-344)。如在患有侵襲性腦腫瘤或乳腺腫瘤的患者中看到的， 腫瘤細(xì)胞的TGF-0 1合成和分泌也能導(dǎo)致免疫抑制(Arteaga等人(1993) J.Clin.Invest.92 2569-2576)。小鼠中利什曼原蟲感染的過程被TGF- ^ 1極大地改變(Barral_Netto等人 (1992) Science 257 545-547)。TGF-0 1使疾病加重，而TGF-0 1抗體阻礙遺傳上易 感性小鼠的疾病的進(jìn)展。施用TGF-0 1后遺傳上有抗性的小鼠變得對利什曼原蟲感染易 感。對細(xì)胞外基質(zhì)沉積的深遠(yuǎn)影響已有綜述(Rocco和Ziyadeh (1991)，Contemporary Issues in Nephrology v.23, Hormones, autocoids and thekidney.Jay Stein 編輯，Churchill Livingston, New Vork 第 391-410 頁；Roberts 等人(1988) Rec.Prog.Hormone Res.44
157-197)，包括刺激細(xì)胞外基質(zhì)組分的合成和抑制細(xì)胞外基質(zhì)組分的降解。由于腎小球 的結(jié)構(gòu)和過濾性質(zhì)在很大程度上由腎小球膜決定，因此TGF-0 1對腎具有深遠(yuǎn)影響不足 為奇。增殖性腎小球腎炎(Border等人(1990)Kidney Int.37 689-695)和糖尿病性腎病 (Mauer等人(1984) J.Clin.Invest.74 1143-1155)中腎小球膜基質(zhì)的蓄積是所述疾病的清 楚且顯著的病理學(xué)特征。在人糖尿病性腎小球硬化(晚期神經(jīng)病)中TGF-0 1水平升 高(Vamamolo 等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.90 1814-1818)。TGF-3 1 在許多動物模 型的腎纖維化的發(fā)生中是重要的介質(zhì)(Phan等人(1990)Kidney Int.37 : 426 ； Okuda等人 (1990)J.Clin.Invest.86 453)。已經(jīng)用針對 TGF-3 1 的抗血清(Border 等人(1990) Nature 346 371)以及用能與TGF-M結(jié)合的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白飾膠蛋白聚糖(Border等人(1992) Nature 360 361-363)在大鼠中證明了實驗誘導(dǎo)的腎小球腎炎的抑制。過量的TGF-0 1導(dǎo)致皮膚瘢痕組織形成。被注射到大鼠的愈合傷口邊緣的中和 TGF-0 1抗體已經(jīng)顯示出對瘢痕形成的抑制，但不干擾傷口愈合速度或傷口的張力強(qiáng)度 (Shah等人(1992)lancet 339 213-214)。同時血管生成減少、傷口處巨噬細(xì)胞和單核細(xì) 胞數(shù)量減少、瘢痕組織中排列紊亂的膠原纖維沉積的數(shù)量減少。TGF-0 1可能是由氣囊血管成形術(shù)后動脈中平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的沉 積引起的動脈壁進(jìn)行性變厚中的因子。再狹窄的動脈的直徑可以被這種增厚減小90%， 由于大多數(shù)直徑減小是由于細(xì)胞外基質(zhì)而不是平滑肌細(xì)胞造成的，因此僅通過減少過度 的細(xì)胞外基質(zhì)沉積使這些血管再打開至50%是可能的。在用TGF-0 1基因體內(nèi)轉(zhuǎn)染的 未受損的豬動脈中，基因表達(dá)與細(xì)胞外基質(zhì)合成和增生有關(guān)(Nabel等人(1993)ProC.Natl. Acad.Sci USA 90 10759-10763)。TGF-3 1 誘導(dǎo)的增生不象 PDGF-BB 所誘導(dǎo)的增生 那樣廣泛，但是使用TGF-0 1轉(zhuǎn)染子細(xì)胞外基質(zhì)更廣泛。在這種基因轉(zhuǎn)移豬模型中， 細(xì)胞外基質(zhì)沉積與FGF-1 (FGF的分泌形式)誘導(dǎo)的增生無關(guān)(Nabel(1993)Nature 362 844-846)。存在各種不同類型的癌癥，其中腫瘤產(chǎn)生的TGF-0 1可能是有害的。用表達(dá)小鼠TGF-3 1的載體轉(zhuǎn)染后，MATLyLu大鼠前列腺癌細(xì)胞(Steiner和Barrack(1992) Mol.Endocrinol 6 15-25)和 MCF-7 人乳腺癌細(xì)胞(Arteaga 等人(l"3)Cell Growth and Differ.4 193-201)變得更具致瘤性和轉(zhuǎn)移性。TGF-0 1已經(jīng)被與人前列腺癌和晚期腸癌 中的血管生成、轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良相關(guān)聯(lián)(Wikstrom，P.等人(1988)Prostate 337 ； 19-29 ； Saito, H.等人(1999) Cancer 86 1455-1462)。在乳腺癌中，預(yù)后不良與 TGF-3 升 高有關(guān)(Dickson 等人(1987) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84 837-841 ； Kasid 等人(1987) Cancer Res.47 5733-5738 ； Daly 等人(1990) J.Cell Biochem.43 199-211 ； Barreltt-Lee 等人(1990)Br.J.Cancer 61 612-617 ； King 等人(1989) J.Steroid Biochem.34 133-138 ； Welch 等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci USA 87 7678-7682 ； Walker 等人(1992) Eur. J.Cancer 238 641-644)，他莫昔芬治療對 TGF- 3 1 的誘導(dǎo)(Butta 等人(1992) Cancer Res.52 4261-4264)已經(jīng)被與他莫昔芬治療乳腺癌失敗相關(guān)聯(lián)(Thompson等人(1991) Br.J.Cancer 63 609-614)。抗TGF- 3 1抗體抑制無胸腺小鼠中MDA-231人乳腺癌細(xì)胞 的生長(Arteaga等人(1993) J.Clin.Invest.92 2569-2576)，該治療與脾中天然殺傷細(xì)胞 活性的增加有關(guān)。在裸鼠中用潛性TGF-0 1轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞也顯示出NK活性下降和 腫瘤生長增加(Wallick等人(1990)J.Exp.Med.l72 177-1784)。因此，乳腺腫瘤分泌的 TGF-0可引起內(nèi)分泌免疫抑制。對于晚期乳腺癌患者而言，TGF-0 1的高血漿濃度表明 預(yù)后不良(Anscher等人(1993)N.Engl.J.Med.328 1592-1598)。在高劑量化療和自體骨 髓移植之前具有高循環(huán)TGF-0的患者具有高的肝靜脈阻塞性疾病(所有患者中15-50% 的死亡率高達(dá)50% )和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(所有患者中40-60% )的風(fēng)險。這些發(fā)現(xiàn)表 明l)TGF-3 1血漿水平升高可用于鑒別處于風(fēng)險中的患者和2)TGF-0 1的減少可降低這 些用于乳腺癌患者的常規(guī)治療的發(fā)病率和死亡率。許多惡性腫瘤細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-0)-—種強(qiáng)免疫抑制劑，這表明 TGF-3產(chǎn)生可能代表一種重要的腫瘤逃避宿主免疫監(jiān)視機(jī)制。在荷瘤宿主中建立具有 中斷的TGF-0信號傳導(dǎo)途徑的白細(xì)胞亞群提供了一種用于癌癥免疫治療的有效措施。 T細(xì)胞中具有中斷的TGF-0信號傳導(dǎo)途徑的轉(zhuǎn)基因動物模型能根除通常致命的過度表達(dá) TGF-3 的淋巴瘤 EL4 (Gorelik 和 Flavell, (2001)Nature Medicine 7(10) 1118-1112)。 腫瘤細(xì)胞中TGF-0分泌的下調(diào)導(dǎo)致宿主中免疫原性的恢復(fù)，而T細(xì)胞對TGF-0的不敏 感導(dǎo)致分化和自身免疫加速，其中的因素可能被需要以便在耐受宿主中對抗自體抗原表 達(dá)腫瘤。根據(jù)他們的CD4/CD8T細(xì)胞計數(shù)，TGF-3的免疫抑制作用也參與到免疫應(yīng)答 比預(yù)期低的 HIV 患者亞組中(Garba 等人，J.Immunology (2002) 168 2247-2254)。中和 TGF-0的抗體能逆轉(zhuǎn)培養(yǎng)物中的該作用，這表明TGF-0信號傳導(dǎo)途徑抑制劑可能適合 于逆轉(zhuǎn)這種HIV患者亞組中存在的免疫抑制。在癌發(fā)生的最早階段，TGF-0 1可作為強(qiáng)腫瘤抑制劑起作用并且可介導(dǎo)一些 化學(xué)預(yù)防劑的作用。在惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展過程中的某個點，腫瘤細(xì)胞似乎逃離 TGF-0-依賴性生長抑制，同時在微環(huán)境中出現(xiàn)生物活性的TGF-日。已經(jīng)在角質(zhì)形成細(xì) 胞的過度表達(dá)TGF-3的轉(zhuǎn)基因系統(tǒng)中最清楚地闡明了 TGF-3的腫瘤抑制/腫瘤促進(jìn)雙 重作用。盡管轉(zhuǎn)基因系統(tǒng)對良性皮膚損傷的形成更有抵抗力，但是轉(zhuǎn)基因系統(tǒng)中轉(zhuǎn)移性 轉(zhuǎn)化的速度大大增加(Cui等人，(1996) Cell 86 (4) 531-42)。原發(fā)性腫瘤中惡性腫瘤細(xì) 胞的TGF-0 1產(chǎn)生似乎隨著腫瘤進(jìn)展的階段推進(jìn)而增加。許多主要的上皮癌研究表明人癌癥的TGF-0產(chǎn)生增加在腫瘤進(jìn)展過程中作為較遲的事件出現(xiàn)。而且，這種腫瘤相關(guān)性 TGF- 0使腫瘤細(xì)胞具有選擇性優(yōu)勢并加速腫瘤進(jìn)展。TGF- 0對細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-間 質(zhì)相互作用的影響導(dǎo)致更大的侵襲和轉(zhuǎn)移傾向。腫瘤相關(guān)性TGF-0可使得腫瘤細(xì)胞逃避 免疫監(jiān)視，因為它是活化淋巴細(xì)胞克隆擴(kuò)增的強(qiáng)抑制劑。還已經(jīng)證明TGF-0抑制血管抑 素的產(chǎn)生。癌癥治療方式如放射治療和化學(xué)治療誘導(dǎo)腫瘤中活化TGF-0的產(chǎn)生，從而 選擇對TGF-0生長抑制作用具有抗性的惡性腫瘤細(xì)胞向外生長。因此，這些抗癌治療 增加風(fēng)險并且促進(jìn)具有增加的生長和侵襲的腫瘤的發(fā)展。在這種情況中，靶向于TGF-3 介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的物質(zhì)可能是非常有效的治療策略。已經(jīng)證明腫瘤細(xì)胞對TGF-0的抗性 否定了許多放射治療和化學(xué)治療的細(xì)胞毒性作用，間質(zhì)中TGF-0的治療依賴性活化甚至 可能是有害的，因為它使微環(huán)境更有助于腫瘤進(jìn)展并促成導(dǎo)致纖維化的組織損傷。開發(fā) TGF-0信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑可能有益于單獨使用的和與其它療法組合使用的晚期癌癥治療。所述化合物適合用于通過給患者施用化合物來抑制需要它們的患者的TGF-3 來治療癌癥和其它受TGF-0影響的病癥。TGF-0還適合用于對抗動脈粥樣硬 化(T.A.McCaffrey TGF- 3 s and TGF- 3 Receptors inAtherosclerosis Cytokine and Growth Factor Reviews 2000, 11，103-114)和阿爾茨海默病(Masliah，E. ； Ho, G.； Wyss-Coray，T. Functional Role ofTGF- 3 in Alzheimer' s Disease Microvascular Injury Lessons fromTransgenic Mice Neurochemistry International 2001, 39, 393—400)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物和其鹽具有非常有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，同時耐受性良 好。具體而言，它們顯示出TGF-0受體I激酶-抑制性質(zhì)。本發(fā)明的化合物優(yōu)選表現(xiàn)出有利的生物學(xué)活性，能容易地在基于酶的測定例如 本文所述的測定中證明這種生物學(xué)活性。在這類基于酶的測定中，本發(fā)明的化合物優(yōu)選 表現(xiàn)出并引起抑制作用，該抑制作用通常是由在合適范圍內(nèi)、優(yōu)選在微摩爾范圍內(nèi)并且 更優(yōu)選在納摩爾范圍內(nèi)的IC5(I值證明的。如本文所討論的，這些信號傳導(dǎo)途徑與多種疾病相關(guān)。因此，本發(fā)明的化合物 通過與一種或多種所述信號傳導(dǎo)途徑相互作用而用于預(yù)防和/或治療依賴于所述信號傳 導(dǎo)途徑的疾病。因此，本發(fā)明涉及作為本文所述的信號傳導(dǎo)途徑的促進(jìn)劑或抑制劑、優(yōu)選作為 抑制劑的本發(fā)明的化合物。因此，本發(fā)明優(yōu)選涉及作為TGF0信號傳導(dǎo)途徑的促進(jìn)劑或 抑制劑、優(yōu)選作為抑制劑的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還涉及一種或多種本發(fā)明的化合物在治療和/或預(yù)防由TGF0活性增加 引起、介導(dǎo)和/或傳播的疾病、優(yōu)選本文所述的疾病中的用途。因此，本發(fā)明涉及作為治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物和/或藥物活性化合物的 本發(fā)明的化合物和本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的用途 以及用于治療所述疾病的方法，所述方法包括給需要這類施用的患者施用一種或多種本 發(fā)明的化合物。主體或患者可以屬于任何哺乳動物種屬，例如靈長類動物，特別是人；嚙齒類 動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。動物模型對實驗研究而言是重 要的，其為人類疾病的治療提供了模型。可以用體外測試來測定特定細(xì)胞對用本發(fā)明的化合物進(jìn)行的治療的敏感性。通常將細(xì)胞培養(yǎng)物與各種不同濃度的本發(fā)明的化合物混合足以使活性劑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或抑 制遷移的一段時間，通常為約1小時至1周。可以用來自活組織檢查樣品的培養(yǎng)的細(xì)胞 來進(jìn)行體外測試。然后對處理后存活的細(xì)胞進(jìn)行計數(shù)。劑量根據(jù)所用的特定化合物、特定疾病、患者狀態(tài)等變化。治療劑量通常十分 充分地減少靶組織中不期望的細(xì)胞群，同時維持患者的生存力。一般而言，治療持續(xù)至 已經(jīng)出現(xiàn)細(xì)胞負(fù)荷量的大幅度降低，例如細(xì)胞負(fù)荷量降低至少約50%，并且可以持續(xù)至 體內(nèi)基本上再也檢測不到不期望的細(xì)胞。對于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的鑒定以及各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的相互作用的檢測而言， 許多科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)了適合的模型或模型系統(tǒng)，例如細(xì)胞培養(yǎng)模型(例如Khwaja等人， EMBO，1997，16，2783-93)和轉(zhuǎn)基因動物模型(例如 White 等人，Oncogene，2001， 20，7064-7072)。為了確定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)中的某些階段，可以理由相互作用的化合物以 調(diào)控信號(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000, 351，95-105)。本發(fā)明的化合物 也能在動物和/或細(xì)胞培養(yǎng)模型中或在本申請中所提及的臨床疾病中用作檢測激酶依賴 性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的試劑。激酶活性的測定是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一種技術(shù)。文獻(xiàn)(例如 Campos-Gonzalez, R.和 Glenney，Jr., J.R.1992, J.Biol.Chem.267,第 14535 頁)描述了 使用底物例如組蛋白(例如Alessi等人，F(xiàn)EBS Lett. 1996，399，3，第333-338頁)或堿 性髓磷脂蛋白測定激酶活性的通用試驗系統(tǒng)。對于激酶抑制劑的鑒定而言，有多種測定系統(tǒng)可用。在閃爍親近測定法法(Sorg 等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和快速板測定法中，用 yATP 測 量作為底物的蛋白或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物的情況下，可檢測到放射 性信號降低或者根本檢測不到放射性信號。此外，均勻的時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移 (HTR-FRET)和熒光偏振(FP)技術(shù)也是適合的測定方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening, 2002，191—214)。其它非放射性ELISA測定方法使用特異性磷酸_抗體(磷酸-AB)。該磷酸_AB 僅與磷酸化底物結(jié)合?？梢允褂眠^氧化物酶_軛合的抗_綿羊第二抗體通過化學(xué)發(fā)光來 檢測這種結(jié)合(Ross等人，2002，BiochemJ.,即將出版，原稿BJ20020786)。
現(xiàn)有技術(shù)W02007/084560描述了用于抑制TNF- a、PDE4和B-RAF的其它噻吩并嘧啶類。發(fā)明_既述本發(fā)明涉及式I化合物
其中R1是苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1，2a]吡啶、喹啉基、異 喹啉基或呋喃基，其各自是未被取代的或者被A和/或Hal單-、二-或三-取代，或者 是被A和/或Hal單-、二-或三-取代的吡啶基，R2 可以是 H、Alk、Het1、Cyc、AlkNH2、AlkNHA、AlkNAA，、AlkOH、 AlkOA、AlkCyc、AlkHet1、AlkOAlkOH、AlkO (CH2) mNAA'、AlkCHOH (CH2)mOH> AlkO (CH2) Jiet1、AlkAr 或 AlkO (CH2) mAr，X可以是單鍵、NH、S或S02，Alk可以是具有1至6個C原子的亞烷基，其中1至4個H原子可以被F、C1和 /或& 代替，Cyc可以是具有3至7個C原子的環(huán)烷基，其中1至4個H原子可以被A、Hal、 OH和/或OA代替，Het1可以是具有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)的飽和的、不飽和的 或芳族的雜環(huán)，其可以被A、OH、OA、Hal、S02A和/或=O (羰基氧)單_、二-或 三-取代，Ar可以是苯基，其是未被取代的或者被A、OH、OA、Hal、S02NH2、S02NA 和/或SO2NAA，單-、二-或三-取代，A、A’可以各自彼此獨立地是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1、
2或3個CH2基團(tuán)可以彼此獨立地被-CH = CH-和/或-C三C-基團(tuán)代替和/或1_5個 H原子可以被F、C1和/或Br代替，Hal 可以是 F、CI、Br 或 I，m 可以是 1、2、3 或 4，以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們 所有比例的混合物。本發(fā)明還涉及這些化合物的旋光活性形式(立體異構(gòu)體)、對映體、外消旋物、 非對映體以及水合物和溶劑合物。術(shù)語化合物的溶劑合物指的是由于惰性溶劑分子與化 合物之間的相互吸引力而形成的溶劑分子與化合物的加合物。溶劑合物有例如單水合物 或二水合物或醇化物?？伤幱玫难苌镏傅氖抢绫景l(fā)明的化合物的鹽，還有所謂的前藥化合物。前藥衍生物指的是已經(jīng)通過例如烷基或?；⑻腔蚬央男揎棽⑶以谏矬w內(nèi)迅 速裂解成本發(fā)明的有效化合物的本發(fā)明的化合物。還包括本發(fā)明的化合物的生物可降解 的聚合物衍生物，例如在InU.Pharm.115，61-67(1995)中所述的那些。表述“有效量”表示在組織、系統(tǒng)、動物或人中導(dǎo)致研究人員或醫(yī)師所尋求或 期望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或藥物活性化合物的量。此外，表述“治療有效量”表 示與沒有接受該量的相應(yīng)個體相比具有下列結(jié)果的量疾病、癥狀、病癥、不適、障礙 或副作用的治療得到改善、被治愈、被預(yù)防或被消除，或者還有疾病、不適或障礙的進(jìn) 展被減少。表述“治療有效量”還包括有效增強(qiáng)正常生理學(xué)功能的量。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物的混合物，例如兩種非對映體的混合物，例如比 例為 1 1、1 2、1 3、1 4、1 5、1 10、1 100 或 1 1000 的兩種非對映體的混合物。特別優(yōu)選立體異構(gòu)化合物的混合物。本發(fā)明涉及式I的化合物及其鹽和制備權(quán)利要求1至7的式I化合物及其可藥用 的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于為了制備式I化合物，將式II的化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物， 其中R1表示苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]吡啶、喹啉基或呋 喃基，其各自是未被取代的或者被A和/或Hal單-或二-取代，或者表示被A和/或 Hal單-或二-取代的吡啶基，以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物， 其中R2 表示 H、Alk、Het1、Cyc> AlkNH2> AlkNHA、AlkNAA'、AlkOH> AlkOA、 AlkHet1 > AlkOAlkOH > AlkO(CH2)mNAA'、AlkO (CH2) mHet\ AlkAr 或 AlkO(CH2) mAr，以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中一項或多項所述的化合物，其中Alk可以是亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基，以及其可藥用的衍 生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中一項或多項所述的化合物， 其中Cyc表示環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)己烷，其各自可以是未被取代的或者被OH或 OA單取代，以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中一項或多項所述的化合物， 其中Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環(huán)的飽和的雜環(huán)，其可以被A和/或= 0(羰基氧)單-或二-取代，以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中一項或多項所述的化合物， 其中Ar表示苯基，其被S02NH2、SO2NA或SO2NAA'單取代，以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中一項或多項所述的化合物， 其中A、A’表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1或2個CH2基團(tuán)可以被-CH =CH-和/或-C ε C-基團(tuán)代替和/或1-5個H原子可以被F和/或Cl代替，以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中一項或多項所述的化合物， 其中R1表示苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]吡啶、喹啉基或呋 喃基，其各自是未被取代的或者被A和/或Hal單-或二-取代，或者表示被A和/或 Hal單-或二-取代的吡啶基，R2 表示 H、Alk、Het1、Cyc> AlkNH2> AlkNHA、AlkNAA'、AlkOH> AlkOA、 AlkHet1 > AlkOAlkOH > AlkO(CH2)mNAA'、AlkO (CH2) mHet\ AlkAr 或 AlkO(CH2) mAr，Alk表示亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基，Cyc表示環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)己烷，其可以是未被取代的或者被OH單取代，Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環(huán)的飽和的雜環(huán)，其可以被A和/或= 0(羰基氧)單-或二-取代，Ar表示苯基，其是未被取代的或者被S02NH2、SO2NA或SO2NAA'單取代， A、A’表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1或2個CH2基團(tuán)可以被-CH =CH-和/或-C ε C-基團(tuán)代替和/或1-5個H原子可以被F和/或Cl代替， Hal 表示 F、Cl、Br 或 I， m 表示 1、2、3、4, η 表示 O、1、2、3、4，以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物。
10.選自下組的化合物·5_氨基-2-環(huán)丙基-4- (5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺 (“Al” )，·5_氨基-2-環(huán)丙基-4- (6-甲基吡啶-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A2，，)，·5-氨基-4-苯并呋喃-2-基-2-環(huán)丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(“A3” )， 5-氨基-2-環(huán)丙基-4-(4，5- 二甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3_d]嘧啶_6_甲酰胺 ("A4，，)，·5-氨基-2-環(huán)丙基-4-呋喃-2-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(“A5” )， 5-氨基-2-環(huán)丙基-4-咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基噻吩并[2，3_d]嘧啶_6_甲酰胺 ("A6，，)，·5-氨基-4-苯并噻唑-2-基-2-環(huán)丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(“A7” )， 5-氨基-4-呋喃-2-基-2-甲硫基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(“A8” )， 5-氨基-4-苯并呋喃-2-基-2-甲硫基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(“A9” )， 5_氨基-4- (5-甲基呋喃-2-基)-2-甲硫基噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A10，，)，·2，5-二氨基-4-呋喃-2-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(“All”)， 2，5-二氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(“Alia”)， 2，5-二氨基-4-苯并呋喃-2-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(“A12”)， 5_氨基-4-苯并呋喃-2-基-2-吡啶-3-基噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A13，，)，·5_氨基-4- (6-甲基吡啶-2-基)-2-吡啶-3-基噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A14，，)，·2，5- 二氨基-4-喹啉-6-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(“A15” )， 5-氨基-2-(3，5- 二甲基吡唑-1-基)-4_呋喃-2-基噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰 胺(“A16，，)，·2，5-二氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺(“A17” )，5_氨基-4- (6-甲基吡啶-2-基)-2-吡啶-2-基噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A18，，)，5-氨基-4- (5-甲基呋喃-2-基)-2-吡唑-1-基噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A19，，)，2，5- 二氨基-4- (6-甲基吡啶-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺(“A20” )， 5_氨基-4-苯并呋喃-2-基-2-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A21，，)，2，5- 二氨基-4- (4，5- 二甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3_d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A22，，)，5-氨基-4- (4，5- 二甲基呋喃-2-基)-2-吡啶-2-基噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰 胺(“A23，，)，5_氨基-4-苯并呋喃-2-基-2-吡啶-2-基噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A24，，)，5-氨基-2-叔丁基-4-呋喃-2-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(“A25” )， 5_氨基-2-叔丁基-4- (5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A26，，)，5-氨基-4-苯并呋喃-2-基-2-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(“A27” )， 5-氨基-4-呋喃-2-基-2-甲基氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(“A28” )， 5_氨基-4-苯并呋喃-2-基-2-甲基氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺 (“A29，，)，5_氨基_4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-2_甲基噻吩并[2，3_d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A30，，)，5-氨基-4-呋喃-2-基-2-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(“A31 ” )， 5-氨基-2-甲磺?；?4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A32，，)，5_氨基-2-叔丁基-4- (6-甲基吡啶-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A33，，)，5_氨基-2-甲基氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺 (“A34，，)，5_氨基-2-(3-二甲基氨基丙基氨基)-4-(5_甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3_d]嘧 啶-6-甲酰胺(“A35”)，5-氨基-2-(4-乙磺?；哙?1-基)-4-(5_甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3_d]嘧 啶-6-甲酰胺(“A36，，)，5-氨基-2- (3-羥基丙基氨基)-4- (6-甲基吡啶-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲 酰胺(“A37，，)，5_氨基-2-(4-二甲基氨基丁基氨基)-4-(5_甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3_d]嘧 啶-6-甲酰胺(“A38，，)，5_氨基-4-苯并噻唑-2-基-2-甲基氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺 (“A39，，)，5_氨基-4-苯并呋喃-2-基-2-(2-二乙基氨基乙基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲 酰胺(“A40”)，5_氨基-4-苯并[b]噻吩-2-基-2-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A41，，)，2-烯丙基氨基-5-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A42，，)，5_氨基_4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)噻吩并[2，3-d] 嘧啶-6-甲酰胺(“A43”)，5_氨基-2-(3-芐氧基丙基氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3_d]嘧啶_6_甲 酰胺(“A44”)，5_氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-2-[3-(4_甲基哌嗪基)丙基氨基]噻吩并[2， 3-d]嘧啶-6-甲酰胺(“A45”)，5-氨基-2- (3-羥基丙基氨基)-4- (5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲 酰胺(“A46”)，5_氨基-2-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)丙基氨基]-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并 [2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(“A47” )，5-氨基-4-呋喃-2-基-2-甲磺?；绶圆2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(“A48” )，2-烯丙基氨基-5-氨基-4-(6-甲基吡啶-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A50，，)，5_氨基-4- (5-甲基呋喃-2-基)-2-嗎啉-4-基噻吩并[2，3_d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A51，，)，5-氨基-4-(6-甲基吡啶-2-基)-2_丙-2-炔基氨基噻吩并[2，3_d]嘧啶_6_甲酰 胺(“A52，，)，5_氨基-4- (6-甲基吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基噻吩并[2，3_d]嘧啶-6-甲酰胺 (“A53，，)，5_氨基-2-(3-芐氧基丙基氨基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)噻吩并[2，3_d]嘧啶_6_甲 酰胺(“A54”)，5_氨基-2-環(huán)丙基-4-(5-氟吡啶-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_甲酰胺 (“A55，，)，5-氨基-2-(2-氰基乙基氨基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)噻吩并[2，3_d]嘧啶_6_甲 酰胺(“A56” )和5_氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-2-(2_嗎啉-4-基乙基氨基)噻吩并[2，3_d]嘧 啶-6-甲酰胺(“A57”)，以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物。
11.制備權(quán)利要求1至10所述的式I化合物以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、 互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于為了制備式I化合物，將式II的化合物
12.藥物，其包含至少一種權(quán)利要求1至10中一項或多項所述的化合物和/或其可藥 用的衍生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，并任選包含賦 形劑和/或輔料。
13.權(quán)利要求1至10中一項或多項所述的化合物以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合 物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括它們所有比例的混合物在制備藥物中的用途，所述 藥物用于治療和/或?qū)拱┌Y、腫瘤生長、轉(zhuǎn)移生長、纖維化、再狹窄、HIV感染、阿爾 茨海默病、動脈粥樣硬化和/或用于促進(jìn)傷口愈合。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述腫瘤選自鱗狀上皮腫瘤、膀胱腫瘤、 胃腫瘤、腎腫瘤、頭頸腫瘤、食管腫瘤、宮頸腫瘤、甲狀腺腫瘤、腸腫瘤、肝腫瘤、腦 腫瘤、前列腺腫瘤、生殖泌尿道腫瘤、淋巴系統(tǒng)腫瘤、胃腫瘤、喉腫瘤、肺腫瘤、肺腺 癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、血液和免疫系統(tǒng)腫瘤、急 性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病。
15.權(quán)利要求10所述的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治 療實體瘤的藥物中的用途，其中治療有效量的式I化合物與選自下組的化合物組合施用 1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑，3)類視色素受體調(diào)節(jié)劑，4)細(xì)胞毒物質(zhì)， 5)抗增殖劑，6)異戊烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白 酶抑制劑，9)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑。
16.權(quán)利要求10所述的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治 療實體瘤的藥物中的用途，其中治療有效量的式I化合物與放射治療和選自下組的化合物 組合施用1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑，3)類視色素受體調(diào)節(jié)劑，4)細(xì) 胞毒物質(zhì)，5)抗增殖劑，6)異戊烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制齊U， 8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑。
17.藥物，其包含至少一種權(quán)利要求1至10中一項或多項所述的化合物和/或其可藥 用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，和至少一種另外的 藥物活性化合物。
18.套藥包(藥盒)，其由以下的獨立包裝組成(a)有效量的權(quán)利要求1至10中一項或多項所述的式I化合物和/或其可藥用的衍生 物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物； 和(b)有效量的另外的藥物活性化合物。
全文摘要
式(I)的新的噻吩并嘧啶類是TGF-β受體激酶抑制劑，尤其是可用于治療腫瘤，其中R1、R2和X具有權(quán)利要求1中所示的含義。
文檔編號A61P31/00GK102015724SQ200980112245
公開日2011年4月13日 申請日期2009年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月9日
發(fā)明者C·阿門特, F·岑克, G·赫爾策曼, H·格雷納爾 申請人:默克專利有限公司