專利名稱：提高Atoh1表達(dá)的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明概括地提供化合物、藥物組合物、以及它們的使用方法，該方法包括在生物 細(xì)胞中導(dǎo)致Atohl基因(例如，Hathl)表達(dá)增加的方法。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及得益于 Atohl表達(dá)增加的疾病和/或疾患的治療。
背景技術(shù)：
最常見(jiàn)類型的聽(tīng)力損失之一是由毛細(xì)胞損失造成的感音神經(jīng)性耳聾，該毛細(xì)胞 是在耳蝸中負(fù)責(zé)將聲音轉(zhuǎn)導(dǎo)成電信號(hào)的感覺(jué)細(xì)胞。人類出生時(shí)內(nèi)耳每個(gè)耳蝸只包含大約 15,000個(gè)毛細(xì)胞，然而這些細(xì)胞會(huì)由于各種遺傳或環(huán)境因素而損失，這種損失或受損的細(xì) 胞不能被替換。然而，轉(zhuǎn)錄因子Atohl的過(guò)度表達(dá)，可誘導(dǎo)耳蝸的感覺(jué)器官Corti器上的 表皮細(xì)胞分化成毛細(xì)胞(Zheng 和 Gao，Nat Neurosci 2000 ；3 580-586 ；Kawamoto 等人， J Neurosci2003 ；23 4395-4400 ；Gubbels 等人，Nature 2008 ；455 :537_541)。Atoh-I 的 表達(dá)也起著推動(dòng)其他細(xì)胞，例如腸細(xì)胞，進(jìn)入分化狀態(tài)的作用(Aragaki等人.，Biochem. Biophys. Res. Comm. 2008年4月；368 (4) :923_929)，并且Atoh-I的過(guò)度表達(dá)會(huì)降低結(jié)腸癌 細(xì)胞的增殖(Leow 等人，Ann N Y Acad Sci. 2005 年 11 月；1059 174-83)。發(fā)明概述本發(fā)明特征在于本文所述的化合物，和包含這些化合物的組合物。例如，本發(fā)明特 征在于包含了能夠增加細(xì)胞內(nèi)Atohl表達(dá)的本文公開(kāi)的一種或多種化合物，或其藥學(xué)上可 接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。該組合物可配制用于施用于患者。因此， 本發(fā)明包含該藥物組合物，以及適用于保存在組織培養(yǎng)物中的細(xì)胞或組織的濃縮原液和組 合物，以及所述化合物和組合物的使用方法。如果該組合物是藥學(xué)上可接受的(即無(wú)毒的)，其可以包括藥學(xué)上可接受的載體， 諸如緩沖液(例如，磷酸鹽緩沖液)、氨基酸、脲、醇、抗壞血酸、磷脂、多肽、EDTA、氯化鈉(如 生理鹽水)、脂質(zhì)體、甘露醇、山梨醇、水、甘油或其組合。也可包括防腐劑和染料。在一些具 體實(shí)施方案中，該組合物是無(wú)菌的。此處所述的化合物可用于改變保存在細(xì)胞培養(yǎng)物中細(xì)胞的特征(例如，在體外)， 并且所述化合物和/或經(jīng)處理的細(xì)胞可以施用于需要治療的患者。例如，治療患者的方法 可以按包含下列步驟的方法進(jìn)行(a)選擇需要治療的患者，以及(b)將有效治療量的本文 所述的化合物(例如，制造用于施用的化合物)施用于該患者。藥物組合物可以全身施用 (如口服或腸胃外)。具體而言，可靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、舌下、直腸、陰道、透皮、皮下或通 過(guò)吸入施用該組合物。當(dāng)口服施用時(shí)，該組合物可配制成片劑(如，壓制片)、丸劑、糖漿、懸 浮液、乳液或膠囊。當(dāng)腸胃外施用，該組合物可配制成錠劑、滴劑(如耳滴液)、溶液，灌腸劑、栓劑或噴霧劑。該組合物也可以使用導(dǎo)管或泵施用。所述組合物也可以局部施用(例如，向耳或需要細(xì)胞分化和/或Atohl表達(dá)的其 他部位)。為了向耳部施用，可通過(guò)注射入耳蝸的腔(luminae)，注射入內(nèi)耳道聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)干 和/或注射入鼓階來(lái)施用藥物組合物。更加具體地，可通過(guò)鼓室內(nèi)注射，應(yīng)用于(即注射 入)外耳、中耳或內(nèi)耳，通過(guò)耳圓窗注射，或通過(guò)耳蝸囊注射來(lái)施用藥物組合物。還可以使 用導(dǎo)管或泵將藥物組合物施用于患者(例如，局部地向中耳和/或內(nèi)耳)。需要治療的患者可患有或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為，與聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞的損失有關(guān)的聽(tīng)力障礙或 不平衡疾患。雖然本發(fā)明不限于通過(guò)任何特定機(jī)制起作用的化合物，可在治療有效地增加 了患者內(nèi)耳(或其它靶組織(例如，腫瘤))中AtOhl基因在細(xì)胞中的表達(dá)，或有效地提高 患者內(nèi)耳中具有聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞特征的細(xì)胞數(shù)目之處使用該組合物。聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞可以是外部或 內(nèi)部的聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞。需要治療的患者也可患有或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為癌癥。癌癥可能是胃腸癌(例如，食道 癌、膽囊癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、結(jié)腸癌或直腸癌)。需要治療的患者也可患有或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為小腦顆粒神經(jīng)元缺乏、關(guān)節(jié)病和/或骨 關(guān)節(jié)炎。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，治療患有聽(tīng)力障礙或不平衡疾患的患者的方法可以由包 括下述步驟的方法施行(a)任選地選擇需要治療的患者，(b)獲得能夠分化為聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞 的細(xì)胞群體，(c)將細(xì)胞群體在體外與有效量的本文所述的一種或多種化合物接觸足以使 得該群體中有分化的聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞特征的細(xì)胞數(shù)目增加的時(shí)間，和(d)將細(xì)胞群體或其亞群 (subset)(例如，更高度分化的細(xì)胞亞群)施用于患者的耳部。能夠分化為聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞的細(xì) 胞群體可以包括干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞(IPS)、祖細(xì)胞、支持細(xì)胞、Deiters細(xì)胞、柱細(xì) 胞、內(nèi)指狀細(xì)胞、頂蓋細(xì)胞(tectal cell)、Hensen細(xì)胞和生殖細(xì)胞。干細(xì)胞可以是成體干 細(xì)胞(例如，源于內(nèi)耳、骨髓、間質(zhì)、皮膚、脂肪、肝臟、肌肉或血液的干細(xì)胞)、胚胎干細(xì)胞或 從胎盤或臍帶獲得的干細(xì)胞。如同干細(xì)胞一樣，祖細(xì)胞可以來(lái)自內(nèi)耳、骨髓、間質(zhì)、皮膚、脂 肪、肝臟、肌肉或血液。施用細(xì)胞群體可以按下述步驟完成(a)將細(xì)胞注入耳蝸腔，注入內(nèi) 耳中的聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)干，或注入鼓階，或(b)在耳蝸植入物內(nèi)植入這些細(xì)胞。在使用細(xì)胞治療的 患者任何方法中，它們也可使用一種或多種本化合物治療，反之亦然。如前文所述，藥物組 合物可以全身或局部施用。本發(fā)明的其他方法包括增加體外細(xì)胞群體中具有聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞特征的細(xì)胞數(shù)目的 方法。這些方法可以實(shí)施如下獲得能夠分化為聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞的細(xì)胞群體，將體外(例如， 在細(xì)胞培養(yǎng)物中)細(xì)胞群體與有效量的本文所述的一種或多種化合物接觸足以使得細(xì)胞 群體中具有聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞特征的細(xì)胞數(shù)目增加的時(shí)間。能夠分化成毛細(xì)胞的細(xì)胞群體包括 選自由以下組成的組的細(xì)胞干細(xì)胞、iPS細(xì)胞、內(nèi)耳干細(xì)胞、成體干細(xì)胞、骨髓源干細(xì)胞、 胚胎干細(xì)胞、間質(zhì)干細(xì)胞、皮膚干細(xì)胞、脂肪源性干細(xì)胞、祖細(xì)胞、內(nèi)耳祖細(xì)胞、支持細(xì)胞、 Deiters細(xì)胞、柱細(xì)胞、內(nèi)指狀細(xì)胞、頂蓋細(xì)胞、Hensen細(xì)胞和生殖細(xì)胞。本發(fā)明還包括本文所述的化合物作為藥物的用途，和在制備用于治療或預(yù)防本文 所述疾患的藥物的用途。例如，該藥物可在用于治療或預(yù)防與毛細(xì)胞損失相關(guān)的聽(tīng)力損失 或不平衡，或與不期望的細(xì)胞增殖相關(guān)的病癥的方法中使用。另外，本發(fā)明包括所述化合物 在治療本文所述的疾患中的用途，所述疾患例如與聽(tīng)覺(jué)細(xì)胞損失相關(guān)的聽(tīng)力損失，或與不期望的細(xì)胞增殖相關(guān)的病癥。該藥物可以是本文所述的任何形式，并可以單獨(dú)施用或與另 外的治療或活性劑結(jié)合使用。此外，本文還提供試劑盒(例如，包括上文描述的藥物組合物以及信息材料的試 劑盒，或包含本文所述的化合物以及信息材料的試劑盒)。試劑盒中的細(xì)胞可以按照上文描 述的方法制備，而且任一種試劑盒都可包含附加材料，例如適用于藥物組合物或細(xì)胞群體 施用的裝置，例如，適用于插入受治療者內(nèi)耳的無(wú)菌靈活套管。此外，本發(fā)明所包括由本文所述的方法制備的細(xì)胞或細(xì)胞群體。本發(fā)明還包括使用本文所述的化合物中的一種或多種作為藥物，例如，可以用于 治療與聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞損失相關(guān)的聽(tīng)力障礙或不平衡疾患，和/或與異常細(xì)胞增殖相關(guān)的病癥 的藥物。本發(fā)明也包括本文所述的化合物中的一種或多種用于治療與聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞損失相 關(guān)的聽(tīng)力障礙或不平衡疾患和/或異常細(xì)胞增殖相關(guān)的疾患的用途。定義本文使用的術(shù)語(yǔ)“異常增殖”定義為任何類型的細(xì)胞的任何不期望的過(guò)度增殖，其 中所述細(xì)胞沒(méi)有受到正常細(xì)胞周期發(fā)展的限制，并且其中所述增殖可導(dǎo)致腫瘤或任何癌癥 的發(fā)展。本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療”是指其中疾病或病癥的一種或多種癥狀被改善或其他有 益地改變的任何方法。正如本文所使用的，特定疾患的癥狀的改善是指可以歸因于通過(guò)本 發(fā)明的組合物和方法的治療的，或與該治療相關(guān)的任何減輕，無(wú)論是永久或暫時(shí)的，持久或 短暫的。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“有效量”和“有效治療”，是指本文所述的一種或多種化合物或 藥物組合物作用一段時(shí)間(包括急性或慢性地施用，以及周期性或連續(xù)性地施用)后，在其 施用狀況下有效產(chǎn)生預(yù)期效果或生理結(jié)果的量或濃度。本發(fā)明使用的一種或多種化合物或藥物組合物的有效量包括促進(jìn)Atohl表達(dá) 增加的量；促進(jìn)一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞全部或部分分化以治療某種將得益于Atohl表達(dá)增加的 疾病的量，例如，阻止或延緩得益于Atohl表達(dá)增加的一種或多種疾病的發(fā)病、延緩得益于 Atohl表達(dá)增加的一種或多種疾病的進(jìn)展、緩解得益于Atohl表達(dá)增加的一種或多種疾病 的影響，或普遍地改善被診斷為得益于Atohl表達(dá)增加的一種或多種疾病的患者的預(yù)后的 量，該疾病例如一種或多種本文所述的疾病。例如，在聽(tīng)力衰退的治療中，能提高聽(tīng)力至任 何程度或者阻滯聽(tīng)力衰退的任何癥狀的化合物將是治療有效的。例如在異常細(xì)胞增殖的治 療中，能減少細(xì)胞的增殖、減小腫瘤大小、降低轉(zhuǎn)移、降低血管向所述腫瘤增殖的化合物都 是治療有效的。化合物的治療有效量并不是要求治愈疾病，而是為疾病提供治療。在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“患者”是用于描述根據(jù)本發(fā)明的方法提供治療的動(dòng)物、人 類或非人類。包括獸醫(yī)和非獸醫(yī)應(yīng)用。該術(shù)語(yǔ)包括，但不局限于，鳥(niǎo)類，爬行類，兩棲類和 哺乳動(dòng)物類，例如，人類、其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物、豬、嚙齒類如小鼠和大鼠、兔、豚鼠、倉(cāng)鼠、牛、馬、 貓、狗、綿羊和山羊。典型的患者包括人類、家畜和家養(yǎng)寵物，如貓和狗。術(shù)語(yǔ)“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘的任何基團(tuán)?！愣?，并且除非另有說(shuō)明，否則取代基(基團(tuán))前綴名是通過(guò)以下衍生自母 體氫化物(i)將母體氫化物中的“烷(ane)”替換為后綴“基(yl)”、“二基(diyl)”、“三基(triyl)”、“四基(tetrayl)”等；或(ii)將母體氫化物中的“e”替換為后綴“基(yl) ”、“二基(diyl)”、“三基(triyl)”、“四基(tetrayl)”等。(在此，當(dāng)指定具有自由價(jià)的原子時(shí)， 該原子的給定價(jià)數(shù)與母體氫化物中任何確定的價(jià)數(shù)一樣低)。本文全文也使用可接受約定 名稱(contracted names)，如金剛烷基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、吡啶基、異喹啉基、喹啉 基和哌啶基，以及通用名，如乙烯基、烯丙基、苯基和噻吩基。稠環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、多環(huán)的取代 基編號(hào)和命名遵守使用常規(guī)編號(hào)/編碼系統(tǒng)。術(shù)語(yǔ)“烷基”是指可以是直鏈或支鏈的，包含指定數(shù)目的碳原子的飽和烴鏈。例如， C1-C6烷基表示，該基團(tuán)可能含有1到6(1和6包含在內(nèi))碳原子。任何原子都可以，例如， 被一個(gè)或多個(gè)取代基(例如，諸如描本文所述的任何Ra的定義中描述的那些)任選地取代。 烷基的例子包括，但不局限于甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”是指其中至少有一個(gè)氫原子被鹵代取代的烷基。在一些實(shí)施方 案中，多于一個(gè)氫原子(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14)被鹵代取代。在一些 實(shí)施方案中，氫原子可以各自被相同的鹵素取代(如氟)，或氫原子可以被不同鹵素的組合 取代(如氟和氯)?！胞u代烷基”還包括其中所有的氫都被鹵代取代的烷基部分(有時(shí)本文 稱全鹵代烷基，例如，全氟烷基，如三氟甲基)。任何原子可以，例如，由一個(gè)或多個(gè)取代基 (例如，像本文所述的任何Rb的定義中描述的那些)任選地取代。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指其中烷基氫原子被芳基取代的烷基部分。烷基部分碳之一作 為芳烷基與其它部分的連接點(diǎn)。任何環(huán)或鏈原子可以，例如，由一個(gè)或多個(gè)取代基(例如， 像本文所述的任何Re的定義中描述的那些)任選地取代?！胺纪榛钡姆窍拗菩詫?shí)例，包括 芐基，2-苯乙基和3-苯丙基。術(shù)語(yǔ)“雜芳烷基”是指其中烷基氫原子由雜芳基取代的烷基部分。烷基碳之一作 為芳烷基與另一個(gè)部分的連接點(diǎn)。雜芳烷基包括其中烷基部分上多于一個(gè)氫原子由雜芳基 取代的基團(tuán)。任何環(huán)或鏈原子可，例如，由一個(gè)或多個(gè)取代基(例如，像本文所述的任何Re 的定義中描述的那些)任選地取代。雜芳烷基可以包括，例如，2-吡啶基乙基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”和“鹵代烷氧基”分別是指-0-烷基和-0-鹵代烷基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“苯 氧基”是指-ο-苯基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”指含有獨(dú)立地選自0、N或S的一個(gè)或多個(gè)(如1-4個(gè))雜環(huán)原子的 完全飽和的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或其他多環(huán)系。雜原子或環(huán)碳原子是雜環(huán)基取代基與另一個(gè)部 分的連接點(diǎn)。任何原子可，例如，由一個(gè)或多個(gè)取代基(例如，像本文所述的任何化的定義 中描述的那些)任選地取代。雜環(huán)基可以包括，例如，四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基(哌 啶子基)、哌嗪基、嗎啉基(嗎啉代)、吡咯啉基和吡咯烷基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指完全飽和的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或其他多環(huán)烴基。任何原子可以， 例如，由一個(gè)或多個(gè)取代基(例如，像本文所述的任何Re的定義中描述的那些)任選地取 代。一個(gè)環(huán)碳原子作為一個(gè)環(huán)烷基與另一個(gè)部分的連接點(diǎn)。環(huán)烷基部分可以包括，例如，環(huán) 丙基、丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己基，環(huán)庚基、金剛烷基和降冰片基(norbornyl)(雙環(huán)[2. 2. 1]
庚基)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或其他多環(huán)烴基。一個(gè)環(huán)碳(如飽和的或不飽和的)是環(huán)烯基取代基的連接點(diǎn)。任何原子可以，例如，由一個(gè)或多個(gè)取代基 (例如，像本文所述的任何Re的定義中描述的那些)任選地取代。環(huán)烯基部分可以包括，例如，環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基或降冰片烯基。術(shù)語(yǔ)“芳基”是指芳族單環(huán)或雙環(huán)的烴環(huán)系統(tǒng)，其中任何環(huán)原子可以，例如，通過(guò)一 個(gè)或多個(gè)取代基(例如，像本文所述的任何Rd的定義中描述的那些)任選地取代。芳基部 分可以包括苯基和萘基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指含有獨(dú)立地選自0、N或S(以及其一氧化物和二氧化物，例如， N—0_、S(0)、S02)的一個(gè)或多個(gè)(如1-6個(gè))雜原子環(huán)原子的芳族單環(huán)或雙環(huán)烴基。任何 原子可以，例如，由一個(gè)或多個(gè)取代基(例如，像本文所述的任何Rd的定義中描述的那些) 任選地取代。雜芳基可以包括，吡啶基、噻吩基、呋喃基(呋喃基)、咪唑基、異喹啉基、喹啉 基和吡咯基。符號(hào)C(O)是指通過(guò)雙鍵與氧原子相連的碳原子。術(shù)語(yǔ)“氧代”是指雙鍵的氧，即 =0。術(shù)語(yǔ)“取代基”是指例如，烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯 基、芳基或雜環(huán)基基團(tuán)的任何原子上“取代”的基團(tuán)。一般而言，當(dāng)特定變量的定義包括氫 和非氫(鹵代、烷基、芳基等)的可能性時(shí)，術(shù)語(yǔ)“非氫取代基”是統(tǒng)指該特別變量中的非氫 可能性。符號(hào)，如“被從1-5個(gè)Rd任選地取代的C6-Cltl芳基”(等等)，旨在包括未取代的 C6-C10芳基和被從1-5個(gè)Rd取代的C6-Cltl芳基。使用沒(méi)有修飾語(yǔ)“任選地取代”或“取代” 的取代基(基團(tuán))前綴名，如烷基，應(yīng)被理解為特定的取代基是未被取代。然而，使用沒(méi)有 修飾語(yǔ)“任選地取代”或“取代”的“鹵代烷基”，仍然被理解為其中至少一個(gè)氫原子被鹵代 取代的烷基。為了闡述方便，還應(yīng)理解，如果在本說(shuō)明書(shū)(包括權(quán)利要求書(shū))中，基團(tuán)被定義為 “如同本文任何處所定義”(或類似的)，該特定基團(tuán)的定義包括，本說(shuō)明書(shū)中首次出現(xiàn)和最 廣泛通用的定義，以及任何地方描述的任何亞通用的(sub-generic)和具體的定義。本申請(qǐng)涉及2004年8月31日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/605，746,2005年8 月30日提交的國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US2005/030714、2004年11月15日提交的美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào) 10/989，649、2007年12月12日提交的美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)11/953，797、2008年8月7日提交的 美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)12/187，543、2006年11月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/859，041、 2007年11月14日提交的國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US2007/084654、2008年9月18日提交的美國(guó)申 請(qǐng)序列號(hào)12/233.017、2008年11月24日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/859，041，上述各 項(xiàng)全部?jī)?nèi)容通過(guò)參考弓I入本文。除非另外定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技 術(shù)人員的通常理解相同的含義。本文描述了本發(fā)明使用的方法和材料；另外，也可使用本領(lǐng) 域熟知的適合的方法和材料。材料、方法和實(shí)例僅是示例性的，且無(wú)意限制。本文提及的所 有出版物、專利申請(qǐng)、專利、段落、數(shù)據(jù)庫(kù)條目和其他參考資料全部通過(guò)參考引入。一旦發(fā)生 沖突，以本說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)，包括定義。本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)根據(jù)以下的詳細(xì)闡述和附圖、以及權(quán)利要求中，將是顯 然的。


圖1A-1H是酚類化合物或其衍生物的通用結(jié)構(gòu)。圖1I-1K是特定的酚類化合物及其衍生物的結(jié)構(gòu)。圖2A-2F是苯甲酰胺化合物或相關(guān)化合物的通用結(jié)構(gòu)。圖2G-2I是特定苯甲酰胺化合物或相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)。圖3A-3X是包含一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)的化合物的通用結(jié)構(gòu)。圖3Y-3ZZ是包含一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)的特定化合物的結(jié)構(gòu)。圖4A-4G是包含一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)的化合物的通用結(jié)構(gòu)。圖4H-4I是包含一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)的特定化合物的結(jié)構(gòu)。圖5A-5E是包含連接到五元雜環(huán)系統(tǒng)的酰胺基團(tuán)的化合物的通用結(jié)構(gòu)。圖5F和5G是包含連接到五元雜環(huán)系統(tǒng)的酰胺基團(tuán)的特定化合物的結(jié)構(gòu)。圖6A-60是包含稠合到另一個(gè)環(huán)系統(tǒng)的五元雜環(huán)系統(tǒng)的化合物的通用結(jié)構(gòu)。圖6P-6V是包含一個(gè)五元雜環(huán)系統(tǒng)并與另一個(gè)環(huán)系統(tǒng)融合的特定化合物的結(jié)構(gòu)。圖7A-7C是吡啶化合物的通用結(jié)構(gòu)，而圖7D是嘧啶化合物的通用結(jié)構(gòu)。圖7E-7F是特定的吡啶或嘧啶化合物的結(jié)構(gòu)。圖8A和8B是苯胺化合物或苯胺衍生物的通用結(jié)構(gòu)。圖8C是苯胺化合物或苯胺衍生物的特定結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)。圖9-116是顯示了在具有由Mathl增強(qiáng)子和最小啟動(dòng)子控制的穩(wěn)定表達(dá)熒光素酶基 因的HEK細(xì)胞中Mathl的表達(dá)(見(jiàn)實(shí)施例1)的線圖。圖中所示化合物編號(hào)對(duì)應(yīng)圖1到圖8中 標(biāo)出的化合物結(jié)構(gòu)。采用在實(shí)施例1和實(shí)施例2中介紹的高通量篩選方法，測(cè)定Mathl活性。圖117A和117B是顯示進(jìn)行優(yōu)化高通量篩選的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖。圖118A和118B是顯示進(jìn)行優(yōu)化高通量篩選的重復(fù)實(shí)驗(yàn)的散點(diǎn)圖。圖119是顯示Mathl活化的柱狀圖，該活化在暴露于所示化合物的細(xì)胞中，使用實(shí) 施例1和實(shí)施例2中描述的Mathl熒光素酶報(bào)告測(cè)定進(jìn)行評(píng)估。圖1到圖8中提供這些化 合物的結(jié)構(gòu)。這些化合物的初始Atohl活化結(jié)果可參見(jiàn)圖9-114。圖120A是顯示Mathl活化的柱狀圖，該活化在暴露于所示化合物的細(xì)胞中，使用 實(shí)施例1和實(shí)施例2中描述的Mathl熒光素酶報(bào)告測(cè)定進(jìn)行評(píng)估。圖1到圖8中提供這些 化合物的結(jié)構(gòu)。這些化合物的初始Atohl活性結(jié)果可參見(jiàn)圖9-114。圖120B顯示了圖117A中所示化合物的結(jié)構(gòu)。圖120C顯示了在暴露于所示化合物的細(xì)胞中AtohlmRNA表達(dá)。圖121A和121B是未處理的細(xì)胞(A)和接觸了化合物(Cp)Cp. -0000540的細(xì)胞⑶ 的照片。陽(yáng)性染色毛細(xì)胞特異性標(biāo)記物Mathl-GFP和肌球蛋白7a的細(xì)胞群用箭頭表示。發(fā)明詳述此外，本發(fā)明提供涉及用于治療本文所述病癥的患者的化合物和/或藥物組合物 的化合物和方法。雖然治療方法不局限于其中特定的潛在細(xì)胞事件發(fā)生的那些，但本化合 物和組合物可提高受治療者和/或細(xì)胞的Atohl基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞分化成為，例 如，聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞。Atoh-IAtohl蛋白同系物1 (Atohl或atonal)是編碼包含基本的螺旋-環(huán)-螺旋(bHLH)結(jié)構(gòu)域的蛋白的原神經(jīng)基因，該蛋白似乎在果蠅(Drosophila)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中起決定細(xì) 胞命運(yùn)的重要作用(Jarman等人，Cell，73 :1307_1321，1993)。Atohl是進(jìn)化上保守的，是在 赤擬谷盜(Tribolium castenium，紅色面粉甲蟲(chóng)(red flour beetle))、紅鰭東方飩(Fugu rubripes，河豚魚(yú)(puffer fish))、雞(Cathl)、小鼠(Mathl)和人類(Hathl)中鑒別的同 源物(Ben-Arie等人，Hum. Mol. Gene.，5 1207-1216，1996)。這些同源物每個(gè)都包含長(zhǎng)度相 同并且與Atohl bHLH結(jié)構(gòu)域有高度序列同源性的bHLH結(jié)構(gòu)域。例如，Hathl和Mathl基因 的長(zhǎng)度幾乎相同。這些分子也有高度相似的核苷酸序列(86%同源性)和高度相似的bHLH 氨基酸序列(89% )。Cathl的bHLH結(jié)構(gòu)域分別與Hathl和Mathl的bHLH結(jié)構(gòu)域有97% 和95%的同源性。Cathl的bHLH與Atohl bHLH結(jié)構(gòu)域有67%的同源性。相比之下，果蠅 的其他編碼蛋白的bHLH結(jié)構(gòu)域只共享40% -50%的序列同源性。每個(gè)哺乳動(dòng)物Atohl同源物起活化E box(CANNTG(SEQ ID NO 1))依賴性轉(zhuǎn)錄的 轉(zhuǎn)錄因子的功能(Arie 等人，Hum. Mol. Genet.，9 1207-1216，1996 ；Akazawa 等人，J. Biol. Chem.，270 :8730_8738，1995)，并且在神經(jīng)組織和胃腸(GI)道中起決定細(xì)胞命運(yùn)的重要正 調(diào)節(jié)子的功能。Zoghbi等人(美國(guó)公開(kāi)號(hào)2004/0237127)描述了將上述編碼Atohl同源物的核酸 用于治療耳聾、骨關(guān)節(jié)炎和異常細(xì)胞增殖的用途。如本文所使用的，"Atohl“是指任何以及所有Atohl相關(guān)的核酸或蛋白序列，并 且包括分別與Atohl核酸或氨基酸序列直向同源或同源(homologous)的或與Atohl核酸 或氨基酸序列具有明顯序列相似性的任何序列，因此，術(shù)語(yǔ)“Atohl”包括其他哺乳動(dòng)物同 源物，例如，人類、小鼠、大鼠等等。序列可以存在于任何動(dòng)物中，包括哺乳動(dòng)物(例如，人 類)。Atohl核酸和氨基酸序列的實(shí)例包括但不限于，Atohl (例如，分別為NM_001012432. 1 和 NP_001012434. 1)(黑猩猩(Pan troglodytes))、Hathl (例如，NM_005172. 1 和 NP_005163. 1)(智人(Homo sapiens) )、Mathl (例如，NM_007500. 4 和 ΝΡ_031526· 1) (小家鼠(Mus musculus))、Atohl (NM_001109238. 1 和 NP_001102708. 1)(褐鼠(Rattus norvegicus))、Atohl (XM_001102247. 1 和 ΧΡ_001102247· 1)(獼猴(Macaca mulatta))、 Atohl (ΝΜ_001098099. 1 和 ΝΡ_001091568· 1)(黃牛(Bos taurus))、Atohl (XM_544986. 2 和 XP_544986. 2)(家犬(Canis lupus familiaris))和Cathl (例如，U61149. 1 和AF467292. 1) (Gallus gallus)，以及所有能用來(lái)指代這些蛋白的其他同義詞，例如，atonahatonal同源 物l、Athl和螺旋-環(huán)-螺旋蛋白Hathl。而且，在動(dòng)物中可存在多個(gè)同源序列或相似序列。 見(jiàn)，例如，GeneID :474(智人)、GeneID :11921 (小家鼠)、GeneID :461380 (黑猩猩)、GeneID 5OOl56 (褐鼠)、GeneID =7O4893 (稱猴)、GeneID =539I58 (黃牛)和 GeneID :487864(家 犬)。與人類Atohl 序列(參見(jiàn) Genbank Acc. Nos. NM_005172. 1 和 NPJW5I63. 1)有顯 著序列相似性(即，整條序列相似性大于80 %，例如，至少是85 %、90 %、95 %、99 %或更高) 的任何序列都可以用于本方法。為了測(cè)定兩條核酸序列同源性的百分比，為最優(yōu)比較的目 的，進(jìn)行序列比對(duì)(按照最優(yōu)比對(duì)的目的的需要，將缺口引入第一和第二氨基酸或核酸序 列之一或兩者，并且為了達(dá)到比較的目的可以棄去非同源序列)。比對(duì)為了比較目的比對(duì) 的參考序列的長(zhǎng)度的至少80% (在一些實(shí)施方案中，參考序列長(zhǎng)度的大約85%、90%、95% 或100%)。然后比較相應(yīng)的核苷酸位置的核苷酸。當(dāng)占據(jù)第一條序列中的某個(gè)位置的核苷酸，與第二條序列相應(yīng)位置的核苷酸相同時(shí)，認(rèn)為該分子在該位置是相同的。兩條序列的 同源性百分比是所述序列共享的相同位置的數(shù)目的函數(shù)，為了得到兩條序列的最優(yōu)比對(duì)， 還需要將缺口的數(shù)目和每個(gè)缺口的長(zhǎng)度考慮進(jìn)去。兩條序列的序列比較和同源性百分比的測(cè)定，可以用數(shù)學(xué)算法完成。例如，兩條氨 基酸序列間的同源性百分比可以用Needleman和Wunsch ((1970) J. Mol. Biol. 48 :444_453) 算法確定，該算法已經(jīng)并入GCG軟件包的GAP程序中，使用Blossum 62評(píng)分矩陣，缺口罰分 12、缺口延伸罰分4，以及移碼缺口罰分5?；衔锉景l(fā)明提供能夠增加細(xì)胞中Atohl表達(dá)的化合物。在一些實(shí)施方案中，Atohl表 達(dá)的增加是顯著增加。在一些實(shí)施方案中，Atohl表達(dá)的增加可以是，例如，大約在基線 以上 1-10 %、11-20 %、21-30%、31-40%、41-50%、51-60%、61-70%、71-80%、81-90%、 91-100 %,101-200 201-300 301-400 401-500 501-1000 %,1001-10000 10001-100000%之間或更高。Atohl的增加也可以表示為成倍增加，例如，其中100%的增 長(zhǎng)是一倍增長(zhǎng)，1000%的增長(zhǎng)是10倍增長(zhǎng)等等?？蛇x地或此外，Atohl表達(dá)的增加足以促進(jìn) 細(xì)胞的分化，例如，非聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞(即，不是聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞的細(xì)胞，例如，祖細(xì)胞或干細(xì)胞)分 化成為或趨于聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞?？捎糜诒疚乃龅娜魏畏椒ǖ幕衔锸欠宇惢衔?或它們的硫類似物，例如， 苯基硫醇)，或這些化合物衍生的化合物，如苯基醚(或硫醚)，例如，直鏈或環(huán)狀苯基醚。 例如，這些化合物可以用圖1A-1H中所示的那些結(jié)構(gòu)一般表示，并且具體示例于圖1I-1K中 所示那些結(jié)構(gòu)。任何酚類化合物(或硫類似物)，可以是中性或鹽的形式，例如，其鋰鹽、鈉 鹽、鉀鹽或鈣鹽。這些酚類化合物及衍生物(或它們的硫類似物)，由圖IA中的結(jié)構(gòu)表示，其中R2、 R3> R4> R5和R6各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子且任選地 包含一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分；X為0(見(jiàn)圖1B)或S (見(jiàn)圖1C)；而且R1是H或包 含至多16個(gè)碳原子且任選地包含一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分。例如，包含至多16 個(gè)碳原子且任選地包含一個(gè)或多個(gè)為N、0、S或F原子的部分可以是烷氧基或三氟甲基。對(duì)于圖1D，在特定的實(shí)施方案中，R1和R2共同定義一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)，每個(gè)環(huán)系統(tǒng) 包含至多16個(gè)碳原子且任選地包含一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子。對(duì)于圖1E，在特定的實(shí)施方案中，R1是H ；即該化合物是酚類。對(duì)于圖1F-1H，在某些實(shí)施方案中，酚類衍生物是環(huán)醚衍生物。例如，可通過(guò)引入 羰基(見(jiàn)圖1F)和/或碳-碳雙鍵(見(jiàn)圖1G，其包含兩者)，使得分子的環(huán)醚部分變剛性。 在其它實(shí)施方案中，可通過(guò)在環(huán)醚系統(tǒng)上引入第二環(huán)系統(tǒng)，使得這些環(huán)醚衍生物變剛性。在 特定的實(shí)施方案中，圖IF的結(jié)構(gòu)代表環(huán)醚衍生物，其中R8、R9、R1(1和R11各自獨(dú)立地為H、F、 Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子且任選地包括一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子 的部分。在其他特定的實(shí)施方案中，圖IG的結(jié)構(gòu)表示環(huán)醚衍生物，其中R12和R13各自獨(dú)立 地為H、F、Cl、Br、I、0H、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部 分。在其他特定實(shí)施方案，圖IH的結(jié)構(gòu)表示環(huán)醚衍生物，其中R14和R15共同定義一個(gè)或多 個(gè)環(huán)系統(tǒng)，每個(gè)環(huán)系統(tǒng)包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分， R16> R17和R18各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、0H、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分。本化合物是酰胺化合物和/或其相關(guān)化合物。這些化合物可以用圖2A-2F所示的 那些結(jié)構(gòu)一般表示，并且具體示例于圖2G-2I中所示那些結(jié)構(gòu)。任何所述酰胺或其相關(guān)化 合物可以是中性或鹽的形式。所述苯甲酰胺化合物和/或其衍生物可以用圖2A的結(jié)構(gòu)表示，其中R2(1、R21、R22、R23 和R24各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多 個(gè)N、0、S或F原子的部分；并且R24和R26各自獨(dú)立地為H或包含至多16個(gè)碳原子和任選 地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分。在圖2A的化合物中，R24和R25可以共同定義一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)，每個(gè)環(huán)系統(tǒng)包含 至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子。這些化合物可以用圖2B中的結(jié)構(gòu) 表示。例如，這些化合物可以有如圖2C和2D所示的結(jié)構(gòu)，其中R27、R28、R29、R31和R32各自獨(dú) 立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或 F原子的部分；且R26是H或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的 部分。其他苯甲酰胺相關(guān)的化合物及其衍生物，由圖2E和2F中的結(jié)構(gòu)描述，其中R33、 R34、R35> R36和R37各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選 地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分；R39、R40, R41和R42各自獨(dú)立地為H或包含至多16個(gè) 碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分。本化合物是或可以包括，一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)，如3、4、5、6或7元環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系 統(tǒng)包括一個(gè)以上雜原子，如0、S、或N。例如，一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)可以包括1、2、3、4或甚至 5個(gè)雜原子，如0、S或N。在許多實(shí)施方案中，環(huán)系統(tǒng)是芳族。例如，這些化合物可以用圖 3A-3X中所示的結(jié)構(gòu)一般表示，并且具體示例于圖3Y-3ZZ中所示那些結(jié)構(gòu)。是或包含一個(gè) 或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)的任何所述的化合物，可以是中性或鹽的形式。是或者包括一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)的化合物如圖3A的結(jié)構(gòu)表示，其中R43和R44各自 獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S 或F原子的部分；并且X為0(圖3B)或S(圖3C)。是或包含一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)的化合物如圖3D的結(jié)構(gòu)表示，其中R45，R46和R48各 自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、 S或F原子的部分；而且R47和R49各自獨(dú)立地為H、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè) 或多個(gè)N、0、S或F原子的部分。是或包含一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)的化合物由圖3E的結(jié)構(gòu)表示，其中R5(1、R51、R52和R53 各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、 0、S或F原子的部分；而且X為0 (圖3F)或S (圖3G)。是或包含一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)的化合物由圖3H的結(jié)構(gòu)表示，其中R55、R56和R57各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、 S或F原子的部分；而且R54是H、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F 原子的部分。例如，在具體實(shí)施方案中，R54和R55可以共同定義一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)，每個(gè)環(huán) 系統(tǒng)包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)為N、0、S或F原子，如圖31所示。是或包含一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)的化合物由圖3J的結(jié)構(gòu)表示，其中R57、R59和R6tl各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、 S或F原子的部分；而且R58是H、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F 原子的部分。例如，在具體實(shí)施方案中，R58和R59可以共同定義一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)，每個(gè)環(huán) 系統(tǒng)包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子，如圖3K所示。例如，在 具體實(shí)施方案中，R57及R6tl可以共同定義一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)，每個(gè)環(huán)系統(tǒng)包含至多16個(gè)碳 原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子，如圖3L所示。例如，在具體實(shí)施方案中，R57和 R60與R58和R59可以共同每個(gè)定義一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)，每個(gè)環(huán)系統(tǒng)包含至多16個(gè)碳原子和 任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子，如圖3M所示。是或包含一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)的化合物由圖3N的結(jié)構(gòu)表示，其中U62和R64各 自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、 S或F原子的部分；而且R63是H、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F 原子的部分。例如，在具體實(shí)施方案中，R61和R62可以共同定義一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)，每個(gè)環(huán) 系統(tǒng)包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子，如圖30所示。是或包含一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)的化合物由圖3P中的結(jié)構(gòu)表示，其中R65和R66各自 獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S 或F原子的部分；而且X為0 (圖3Q)或S (圖3R)。是或包含一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)的化合物由圖3S中的結(jié)構(gòu)表示。其中R67、R68和R69 各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、 0、S或F原子的部分；且X為0 (圖3T)或S (圖3U)。是或包含一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)的化合物由圖3V中的結(jié)構(gòu)表示，其中Rto、R71和R72 各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、 0、S或F原子的部分；且X為0 (圖3W)或S (圖3X)?？梢栽诒疚乃龅娜魏畏椒ㄖ惺褂玫谋净衔?，是或包含一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)，如稠 合苯環(huán)系統(tǒng)，例如，是類黃酮、香豆素或其他類似系統(tǒng)的一部分的稠合苯環(huán)系統(tǒng)。例如，這種 化合物通?？梢杂脠D4A-4G所示的結(jié)構(gòu)表示，并且具體示例于圖4H和41中所示的那些結(jié) 構(gòu)。是或包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)的任何所述的化合物可以是中性或鹽的形式。是或包含一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)系統(tǒng)的化合物由圖4A中的結(jié)構(gòu)表示，其中R74、R75, R76, R77、R78和R79各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、0H、CN、N02、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一 個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分。例如，在具體實(shí)施方案中，R76和R77可以共同定義一個(gè)或 多個(gè)環(huán)系統(tǒng)，每個(gè)環(huán)系統(tǒng)包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)為N、0、S或F原子，如 圖4B所示。例如，圖4B中的化合物可以用圖4C和4D中的化合物表示，其中R81、R82、R83和 R84各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè) N、0、S或F原子的部分。例如，在其他具體實(shí)施方案中，其中R76和R77共同定義一個(gè)或多個(gè) 環(huán)系統(tǒng)，該化合物可以由圖4E-4G中的那些結(jié)構(gòu)表示，其中R85、R86、R87和R88各自獨(dú)立地為 H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子 的部分；且R89是H或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分。在一些實(shí)施方案中，可用于本文所述的任何方法的化合物，包含結(jié)合到五元雜環(huán) 系統(tǒng)的酰胺基，例如，包含多于一個(gè)雜原子(如0、S或N)的雜環(huán)系統(tǒng)。例如，一個(gè)或多個(gè)環(huán) 系統(tǒng)可以包含1、2、3、4或甚至5個(gè)雜原子，如0、S或N。在許多實(shí)施方案中，環(huán)系統(tǒng)是芳族。例如，這種化合物通常可以圖5A-5E中所示的那些結(jié)構(gòu)表示，并且具體示例于圖5F-5G中所 示的那些結(jié)構(gòu)。是或包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)的任何所述的化合物可以是中性或鹽的形式。在某些實(shí)施方案中，包含結(jié)合到五元雜環(huán)系統(tǒng)的酰胺基的化合物由圖5A中的結(jié) 構(gòu)表示，其中R92> R93和R94各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原 子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分；且R9tl和R91各自獨(dú)立地為H、或包含至多 16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分；且X為0(圖5B)或S(圖5C)。 例如，在一些具體實(shí)施方案中，R9tl和R91可以共同定義一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)，其中包含至多16 個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分(見(jiàn)圖5D)。在其他某些實(shí)施方案中，包含結(jié)合到五元雜環(huán)系統(tǒng)的酰胺基的化合物由圖5E中 的結(jié)構(gòu)表示，其中R97和R98各自獨(dú)立地為!^、(1、81~、1、0!1、^而2、或包含至多16個(gè)碳原 子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分；而且R95、R96和R99各自獨(dú)立地為H、或包含 至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分。在一些實(shí)施方案中，可用于本文所述任何方法的化合物，包含融合到一個(gè)或多個(gè) 其他環(huán)系統(tǒng)的五元雜環(huán)系統(tǒng)，如，定義一個(gè)或多個(gè)4-、5-、6-、7_或8元環(huán)系統(tǒng)的環(huán)系統(tǒng)。例 如，這種化合物可以用圖6A-60所示的那些結(jié)構(gòu)一般表示，并且具體示例于圖6P-6V中所示 那些結(jié)構(gòu)。是或包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)的任何所述的化合物，可以是中性或鹽的形式。在一些實(shí)施方案中，包含融合到一個(gè)或多個(gè)其他環(huán)系統(tǒng)的五元雜環(huán)系統(tǒng)的化合物 由圖 6A 表示，其中 R1(1。、R101 > R102> R103> R104 和 R105 各自獨(dú)立地為 H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2, 或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分；而且X為S (見(jiàn)圖6B) 或0(見(jiàn)圖6C)。在其它實(shí)施方案中，包含融合到一個(gè)或多個(gè)其他環(huán)系統(tǒng)的五元雜環(huán)系統(tǒng)的化合物 由圖 6D 表示，其中 R106、R107> R108> R109> Rno> R 111、Rll2、Rll3、Rl 14 禾口 尺115 各自獨(dú)立地為 H、F、Cl、 Br、I、0H、CN、N02、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分；且 X為S(見(jiàn)圖6E)或0(見(jiàn)圖6F)。在某些實(shí)施方案中，包含融合到一個(gè)或多個(gè)其他環(huán)系統(tǒng)的五元雜環(huán)系統(tǒng)的化合物 由圖 6G 表示，其中 R118、R119、R120> R121 > R123 各自獨(dú)立地為 H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含 至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分；且R123是H、或包含至多16 個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分。在某些實(shí)施方案中，包含融合到一個(gè)或多個(gè)其他環(huán)系統(tǒng)的五元雜環(huán)系統(tǒng)的化合物 由圖6H表示，其中R124、R125> R126和R127各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至 多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分；且R128和R129共同定義一個(gè) 或多個(gè)環(huán)，每個(gè)環(huán)包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子。例如，圖6H 中的化合物可用圖61表示，其中R13。、R131、R132和R128,各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、0H、CN、 NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分；且R129，是H、或 包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分。在其他某些實(shí)施方案中，包含融合到一個(gè)或多個(gè)其他環(huán)系統(tǒng)的五元雜環(huán)系統(tǒng)的化 合物由圖 6J 表示，其中 R134、R135、R136> R137> Ri40 和 R141 各自獨(dú)立地為 H、F、Cl、Br、I、OH、CN、 NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分；且R139是H或包 含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分。例如，并參考圖6K，在具體的實(shí)施方案中，R140和R141共同定義一個(gè)或多個(gè)環(huán)，每個(gè)環(huán)包括包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子。在一些實(shí)施方案中，包含融合到一個(gè)或多個(gè)其他環(huán)系統(tǒng)的五元雜環(huán)系統(tǒng)的化合物 由圖 6L 表示，其中 R143、R144> R145> R146 和 R147 各自獨(dú)立地為 H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包 含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分；而且X為0(見(jiàn)圖6M)或 S(見(jiàn)圖6N)。在另外一些實(shí)施方案中，包含融合到一個(gè)或多個(gè)其他環(huán)的五元雜環(huán)系統(tǒng)的化合物由圖60表示，其中R149、R150、R151和R152各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至 多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分；且R153是H、或包含至多16個(gè) 碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的部分。在一些實(shí)施方案中，可用于本文所述的任何方法的化合物，是吡啶或嘧啶。例如， 這種化合物可以用圖7A-7D所示的結(jié)構(gòu)一般表示，并且具體示例于圖7E和7D中所示那些 結(jié)構(gòu)。為吡啶或嘧啶的任何所述化合物，可以是中性或鹽的形式，例如，其鹽酸鹽。在一些實(shí)施方案中，圖7A描述了吡啶化合物，其中R155、R156、R157、R159和R16tl各自獨(dú) 立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或 F原子的部分。在一些特定的實(shí)施方案中，Rire和R157(見(jiàn)圖7B)，或Rire和R157以及R159和 R160(見(jiàn)圖7C)共同定義一個(gè)或多個(gè)環(huán)，每個(gè)環(huán)包括包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多 個(gè)N、0、S或F原子。在一些實(shí)施方案中，圖7D描述了嘧啶化合物，其中R161、R162、R163和R164各自獨(dú)立地 為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原 子的部分。在一些實(shí)施方案中，可用于本文所述的任何方法的化合物是苯胺或苯胺衍生物。 例如，這種化合物可以用圖8A和8B所示的那些結(jié)構(gòu)一般表示，并且具體示例于圖8C中所 示那些結(jié)構(gòu)。為吡啶或嘧啶的任何所述化合物，可以是中性或鹽的形式。在一些實(shí)施方案中，圖8A描述了苯胺化合物，其中R17tl、R171、R172、R173和R174各自獨(dú) 立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或 F原子的部分；且R175和R176各自獨(dú)立地為H、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè) N、0、S或F原子的部分。在一些實(shí)施方案中，圖8B描述了苯胺衍生化合物，其中R178、R179、R18tl和R181各自獨(dú) 立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或 F原子的部分；且R177是H、或包含至多16個(gè)碳原子和任選地一個(gè)或多個(gè)N、0、S或F原子的 部分。在一些實(shí)施方案中，這些化合物可以具有圖6G中描述的式
權(quán)利要求
一種藥物組合物，其包含能夠增加細(xì)胞中Atoh1表達(dá)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物具有下式
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中R122是-Z-Ra。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中Z是0。
5.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中Ra是C7-C11芳烷基，或包括6-11個(gè)原子的雜 芳烷基，其由1-5個(gè)Re任選地取代。
6.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中Ra是C7-C11芳烷基，其由1-5個(gè)Re任選地取代。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中Ra是芐基或苯乙基，其中它們每個(gè)的苯基部 分由1-2個(gè)Re任選地取代。
8.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中R123是C6-Cltl芳基或包含5-10個(gè)原子的雜芳 基，它們每個(gè)由1-5個(gè)Rd任選地取代。
9.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中R123是C6-Cltl芳基，其由1-5個(gè)Rd任選地取代。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中R123是苯基，其由1-2個(gè)Rd任選地取代。
11.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中R118、R119、R12Q和R121中的一個(gè)是鹵代或NO2, 并且其他的是氫。
12.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中R122是-Z-Ra，其中Ra是C7-C11芳烷基、或包含6-11個(gè)原子的雜芳烷基，其由1-5個(gè)Re 任選地取代；并且R123是C6-Cltl芳基或包含5-10個(gè)原子的雜芳基，它們每個(gè)由1-5個(gè)Rd任選地取代。
13.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中R122是-Z-Ra，其中Z是0，并且Ra是C7-C11芳烷基，其由1-5個(gè)Re任選地取代；并且 R123是C6-Cltl芳基，其中由1-5個(gè)Rd任選地取代；并且 R118> RH9> R120和Rm中的每個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵代和NO2。
14.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述化合物是CP-0000540，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物具有下式
16.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物具有下式
17.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物具有下式
18.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物具有下式
19.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物具有下式
20.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物具有下式
21.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物選自 4-(4-氯苯基)-1-(5!1-吡啶并[5，4-b]吲哚_4_基)-IH-吡唑-3-胺；(6-氯-1- (2-氯芐氧基)-2-苯基-IH-苯并[d]咪唑； 6-氯-1- (2-氯芐氧基)-2- (4-甲氧基苯基)-IH-苯并[d]咪唑； 6-氯-2- (4-甲氧基苯基)-1- (4-甲基芐氧基)-IH-苯并[d]咪唑； 6-氯-1-(3，5- 二甲基芐氧基)-2- (4-氧基苯基)-IH-苯并[d]咪唑； 6-氯-1- (4-甲氧基芐氧基)-2- (4-甲氧基苯基)-IH-苯并[d]咪唑；(1-(4-甲基芐氧基)-6-硝基-2-苯基-IH-苯并[d]咪唑； 4-(1Η-苯并[d]咪唑-2基)苯酚；(2，5_ 二氯-N-((l-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2基)甲基)苯胺；(4-(2- (1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)苯胺；(2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-IH-苯并[d]咪唑；(2- ((4-氟苯氧基)甲基)-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑；(2-(苯硫基甲基)-IH-苯并[d]咪唑；(3-(6-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2基)-2H-色烯-2-亞胺； 2_(鄰甲苯氧基甲基)-1Η-苯并[d]咪唑；(2-(4-甲氧基苯基)-1-苯乙基-IH-苯并[d]咪唑 N-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺； N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺； 2_ (4-氟芐硫基)苯并[d]噻唑；(5-氯-N-甲基苯并M噻唑-2-胺； Ν-(2-(1Η-苯并M咪唑_2基)苯基)異丁酰胺；N-(6-乙酰氨基苯甲酸M噻唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺； N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺； 2-(苯并M噁唑-2-基硫代)-N- (2-氯苯基)乙酰胺； 5-氯-2-苯基苯并M噁唑； 5-甲基-2-間甲苯苯并[d]噁唑；(2- (4-異丁氧基苯基)-3-(萘-2-基)-2，3- 二氫喹唑啉-4 (IH)-酮；N- (2- (2- (4-氟苯基)-2-氧代乙硫基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)苯甲酰胺；(2_ (4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)_1，4-二氫苯并[4，5]咪唑并[l，2_a]嘧啶；(2-(3-吡啶基)-4-(4-溴苯基)-1，4-二氫苯并[4，5]咪唑并[l，2_a]嘧啶；N-仲丁基-1，7，7-三甲基-9-氧代-8，9-二氫-7H-呋喃并[3,2-f]色烯-2-甲酰胺； N-(3-氨基甲酰基-5，6- 二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-2-基)呋喃-2-甲酰胺；(3-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；(3-氯-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺； N- (3- (5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-IH-吡唑-5基)乙酰胺； 2_ (萘-2-基)-IH-吲哚； 2-(吡啶-2基)-IH-吲哚；N- (2-氯苯基)-2- (1H-吲哚-3基)-2-氧代乙酰胺； 2-間甲苯基喹啉；(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)喹啉；·2-(1Η-苯并[d] [1,2,3]三唑-1-基)-N-(2，3-二氫-IH-茚-2-基)乙酰胺；·1-苯乙醇-IH-苯并[d][1,2,3]三唑； 7- (4-氟芐氧基)-2H-色烯-2-酮；N- (2,4- 二氯苯基)-8-甲氧基-2H-色烯-3-甲酰胺； N- (3-氯苯基)-8-甲基-3，4- 二氫-1 (2H)-碳硫代酰胺； 7-甲氧基-5-甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮；·2-(3，4-二甲基)喹喔啉；·4-溴-N-(5-氯吡啶-2-基)苯甲酰胺；·3_氨基_6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[e]噻吩并[2，3_b]吡啶_2_甲酰胺； (Z)-3-甲基-N' _(煙酰氧基)苯甲亞胺酰胺； N，N- 二乙基-6-甲氧基噻吩并[2，3-b]喹啉-2-甲酰胺； 6-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4_四氫-1，5-萘啶；·5-溴-N-(2-(苯硫基)乙基)煙酰胺；N-(6-甲基吡啶-2-基)-2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁烯-6-甲酰胺； 2-(4-甲基芐硫基)噁唑[4，5-b]吡啶； N- (2-甲氧基乙基)-5-對(duì)甲苯嘧啶-2-胺； 4-(5-(苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2基)嗎啉；·4-(5- (4-氟苯基)嘧啶-2基)嗎啉； N- (4-溴-3-甲基)喹唑啉-4-胺； N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺； N- (3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-胺；N，N- 二乙基-1-間甲苯-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺； (5-(4-溴苯基)呋喃-2-基)(嗎啉代)甲酮； (Z) -4-溴-N'-(呋喃-2-羰氧基)苯甲亞胺酰胺； N-(4-碘苯基)呋喃-2-甲酰胺；·5-(5-(2，4-二氟苯基)呋喃-2-基)-1-(甲磺酰)-IH-吡唑；·1-(3-氨基-5-(4-叔丁基苯基)噻吩-2-基)乙酮；N- (3-氰基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基)-2-氟苯甲酰胺；N-(5-氯吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺；N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)噻吩-2-甲酰胺；·2，5-二甲基-N-苯基-1-(噻吩-2-基甲基)-IH-吡咯-3-甲酰胺；N-(3-氰基噻吩-2-基)-4_異丙氧基苯甲酰胺；·2-(4-甲氧基苯氧基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；·4- (4-甲氧基苯基)-N- (3-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-胺； 4_ (聯(lián)苯-4-基)噻唑-2-胺；·4- (4- (4-甲氧基苯基)噻唑-2基)-3-甲基異噁唑-5-胺； N- (2-甲氧基苯基)-4-苯基噻唑-2-胺；·1-(4-氨基_2-(間甲苯基氨基)噻唑-5基)-2-甲基丙烷-1-酮； 4-(4-氯苯基)-1-(5!1-嘧啶并[5，4-B]吲哚_4_基)-IH-吡唑-3-胺；2-(4-氯苯基)-6-乙基-5-甲基吡唑[1,5-a]嘧啶_7(4H)_酮； 5-甲氧基-2- (5-苯基-IH-吡唑-3-基)苯酚；(3-(4-溴苯基)-1-苯基-IH-吡唑-4-基)甲醇； ^(2，5-二氯苯基)-1_乙基-IH-吡唑-3-甲酰胺；4-氯-1-甲基-N-(2-氧代-2-苯乙基)-IH-吡唑-3-甲酰胺；N- (3- (5-叔丁基-2-甲基呋喃-3-基)-IH-吡唑-5基)苯甲酰胺； N-(5-甲基異噁唑-3-基)苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺 (5-(4-溴苯基)異噁唑-3基)(嗎啉代)甲酮； N- (4-溴苯基)-5-異丙基異噁唑-3-甲酰胺；5-((4-氯-2-甲基苯氧基)甲基)-3-(批啶-4-基)-1，2，4_噁二唑； 5-(2-甲氧基苯基)-3-對(duì)甲苯基-1，2，4-噁二唑；5-(苯氧甲基)-3-(吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑；5-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(卩比啶-3-基)-1，2，4-噁二唑；3-(2-氯苯基)-5-對(duì)甲苯基-1，2，4-噁二唑；5-(哌啶-1-基甲基)-3-對(duì)甲苯基-1，2，4-噁二唑； 5- (4-溴苯基)-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑； 5- (2-溴苯基)-3- (4-溴苯基)-1，2，4-噁二唑;5-(2-溴-5-甲氧基苯基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑；3-(2-氟苯基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)_1，2，4-噁二唑-5-胺； 2- (2-氯芐氧基)-N- (4-氟苯基)胼硫代酰胺；2-(甲基氨基)-N-苯乙基苯甲酰胺；4-對(duì)叔丁基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺； 2-苯基-5-鄰甲苯基-1，3，4-噁二唑；4- (3- (4-氯苯基)-4，5- 二氫-IH-1,2,4-三唑-5-基)-N, N- 二甲基苯胺； 7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)_1，IOb-二水合螺[苯并[e]吡唑并[1，5_C][1，3]噁 嗪_5，1'-環(huán)己烷]；6-氧代-2-(4- (3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1，4，5，6-四氫吡啶_3_腈； 6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[2，l-b]噻唑；2-(2-溴苯氧基)-N-(4H-1，2，4-三唑-3-基)乙酰胺；1-(二氫吲哚-1-基)-2-苯氧基乙酮；及2-(4_氯苯基)-6，7，8，9_四氫苯并[e]咪唑并[l，2_b][1,2,4]三嗪、或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
22.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的載體選自由緩沖液、氨 基酸、尿素、醇、抗壞血酸、磷脂、多肽、EDTA、氯化鈉、脂質(zhì)體、甘露醇、山梨糖醇、水和甘油組 成的組。
23.一種治療受治者的方法，所述方法包括選擇需要治療的患者，并向所述受治療者施 用治療有效量的權(quán)利要求1所述的藥物組合物。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述需要治療的患者患有，或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為與聽(tīng) 覺(jué)毛細(xì)胞損失相關(guān)的聽(tīng)力障礙或不平衡疾患的人，并且其中所述藥物組合物局部地施用于所述受治療者的內(nèi)耳，并且增加所述患者內(nèi)耳中的具有聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞特性的細(xì)胞的數(shù)量。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述藥物組合物通過(guò)注射進(jìn)入耳蝸腔中的一個(gè)或多個(gè)，進(jìn)入到內(nèi)耳道的聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)干，或進(jìn)入鼓階來(lái)施用。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞是外聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞或內(nèi)聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞。
27.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述需要治療的患者患有與異常細(xì)胞增殖相關(guān)的 疾患，并且其中所述治療局部施用于所述增殖細(xì)胞。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述疾患是胃腸癌癥。
29.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述疾患選自由食道癌、膽囊癌、肝癌、胰腺癌、胃 癌、小腸癌、大腸癌、結(jié)腸癌和直腸癌組成的組。
30.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述需要治療的患者患有，或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為小腦 顆粒神經(jīng)元缺乏、關(guān)節(jié)病或骨關(guān)節(jié)炎。
31.一種治療患有與聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞損失相關(guān)的聽(tīng)力障礙或者不平衡疾患的受治療者的方 法，所述方法包括選擇需要治療的受治療者；獲得能夠分化為聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞的細(xì)胞群體；將所述細(xì)胞群體與有效量的權(quán)利要求1所述的化合物的至少一種在體外接觸足以增 加所述群體中具有分化的聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞特性的細(xì)胞的數(shù)量的時(shí)間；將所述細(xì)胞群體或者其亞群施用于所述患者的耳部，由此治療所述受治療者。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述能夠分化為聽(tīng)覺(jué)細(xì)胞的細(xì)胞群體選自由干細(xì) 胞、祖細(xì)胞、支持細(xì)胞、Deiters細(xì)胞、柱細(xì)胞、內(nèi)指狀細(xì)胞、頂蓋細(xì)胞、Hensen細(xì)胞和生殖細(xì) 胞組成的組。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述干細(xì)胞是成體干細(xì)胞。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述成體干細(xì)胞源自內(nèi)耳、骨髓間質(zhì)、皮膚、脂肪、 肝臟、肌肉或血液。
35.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述干細(xì)胞是胚胎干細(xì)胞或從胎盤或臍帶獲取的 干細(xì)胞。
36.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述祖細(xì)胞源自內(nèi)耳、骨髓、間質(zhì)、皮膚、脂肪、肝 臟、肌肉或血液。
37.如權(quán)利要求31所述的方法，其中施用所述細(xì)胞群體包括(a)將所述細(xì)胞注射到所 述耳蝸腔、注射到所述內(nèi)耳道中的聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)干、或注射進(jìn)入所述鼓階；或者(b)將所述細(xì)胞 植入耳蝸植入物。
38.如權(quán)利要求31所述的方法，還包括向所述受治療者施用權(quán)利要求1所述的藥物組 合物。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中將所述藥物組合物局部地施用于所述患者的耳部。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述藥物組合物的施用是通過(guò)作用于所述耳蝸 腔、所述內(nèi)耳道中的聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)干或所述鼓階，如果存在，作用于耳蝸植入物。
41.一種在體外增加細(xì)胞群體中具有所述聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞特征的細(xì)胞的數(shù)量的方法，所述方法包括獲得能夠分化為聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞的細(xì)胞群體，用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物中 的至少一種在體外與所述細(xì)胞群接觸足以增加所述細(xì)胞群體中具有所述聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞特性 的細(xì)胞的數(shù)量的時(shí)間。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述能夠分化為毛細(xì)胞的細(xì)胞群體選自由干細(xì) 胞、內(nèi)耳干細(xì)胞、成體干細(xì)胞、源自骨髓的干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、間質(zhì)干細(xì)胞、皮膚干細(xì)胞、脂 肪源干細(xì)胞、祖細(xì)胞、內(nèi)耳祖細(xì)胞、支持細(xì)胞、Deiters細(xì)胞、柱細(xì)胞、內(nèi)指狀細(xì)胞、頂蓋細(xì)胞、 Hensen細(xì)胞、和生殖細(xì)胞組成的組。
43.一種細(xì)胞群體，其由權(quán)利要求41所述的方法制備。
44.一種試劑盒，其包括權(quán)利要求41所述的方法制備的細(xì)胞群體。
45.一種試劑盒，其包括權(quán)利要求1所述的藥物組合物和信息材料。
46.如權(quán)利要求45所述的試劑盒，還包括適用于將所述藥物組合物施用于所述受治療 者的內(nèi)耳的設(shè)備。
47.如權(quán)利要求46所述的試劑盒，其中所述裝置是靈活的套管或預(yù)裝的單劑量注射。
48.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所描述的化合物作為藥物的用途。
49.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所描述的化合物用于制備治療與聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞損失相關(guān)的 聽(tīng)力障礙或不平衡疾患的藥物的用途。
50.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所描述的化合物用于制備治療與異常細(xì)胞增殖相關(guān)的疾 患的藥物的用途。
51.一種權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療與聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞損失相關(guān)的 聽(tīng)力障礙或不平衡疾患。
52.一種權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療與異常細(xì)胞增殖相關(guān)的疾患。
全文摘要
本發(fā)明一般提供化合物、藥物組合物和其使用方法，其包括導(dǎo)致在生物細(xì)胞中Atoh1基因(如，Hath1)表達(dá)增加的方法。更具體地，本發(fā)明涉及將得益于Atoh1表達(dá)增加的疾病和/或疾患的治療，例如，與聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞損失有關(guān)的聽(tīng)力障礙或不平衡疾患，或與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的疾患。
文檔編號(hào)A61K31/341GK101990433SQ200980112358
公開(kāi)日2011年3月23日 申請(qǐng)日期2009年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月7日
發(fā)明者喬?？? 喬立新, 凱瑟琳·西布, 格雷戈里·D·庫(kù)尼, 艾伯特·埃奇, 馬西·格里克斯曼 申請(qǐng)人:馬薩諸塞眼科耳科診所;布里格姆及婦女醫(yī)院股份有限公司