專(zhuān)利名稱(chēng)：新的雌激素受體配體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為雌激素受體配體且選對(duì)雌激素受體β亞型(isoform)有優(yōu)先選擇 性的化合物，涉及制備所述化合物的方法，以及涉及使用所述化合物治療與雌激素受體有 關(guān)疾病的方法，所述疾病如抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙、骨質(zhì)疏松癥、血液甘 油三酯水平升高、動(dòng)脈粥樣硬化、子宮內(nèi)膜異位、尿失禁、自身免疫病、肺癌、結(jié)腸癌、乳癌、 子宮癌和前列腺癌。
背景技術(shù)：
雌激素受體(ER)是一種參與到基因表達(dá)上調(diào)和下調(diào)的配體活化哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)錄 因子。雌激素受體的天然激素為β-17-雌二醇(Ε2)和密切相關(guān)的代謝產(chǎn)物。雌二醇結(jié) 合至雌激素受體會(huì)引起所述受體二聚化，接著該二聚體結(jié)合至DNA上的雌激素響應(yīng)元件 (ERE，s)。所述ER/DNA復(fù)合物募集其他轉(zhuǎn)錄因子，所述其他轉(zhuǎn)錄因子使ERE下游的DNA轉(zhuǎn) 錄成為mRNA，所述mRNA最終被翻譯為蛋白質(zhì)?；蛘?，ER與DNA的相互作用可間接通過(guò)其他 轉(zhuǎn)錄因子，最明顯的是通過(guò)fos和jun。由于大量基因的表達(dá)受雌激素受體調(diào)節(jié)，且由于雌 激素受體在多種細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá)，因此通過(guò)結(jié)合天然激素或合成ER配體調(diào)節(jié)雌激素受體 可對(duì)生物體的生理學(xué)和病理生理學(xué)有重大影響。過(guò)去相信僅有一種雌激素受體。但發(fā)現(xiàn)了第二種亞型(ER- β )。盡管“經(jīng)典"ER- α 和最近發(fā)現(xiàn)的ER-β均廣泛分布于不同組織中，但它們卻具有明顯不同的細(xì)胞類(lèi)型和組織 分布。因此，具有ER-α或ER-β選擇性的合成配體可保留雌激素的有益效果，同時(shí)降低不 想要的副作用風(fēng)險(xiǎn)。雌激素對(duì)女性的性發(fā)育很重要。另外，雌激素在保持骨密度、調(diào)節(jié)血脂水平方面起 到重要作用，并且似乎具有神經(jīng)保護(hù)作用。因此，絕經(jīng)后女性雌激素量的降低與多種疾病有 關(guān)，所述疾病如骨質(zhì)疏松癥、動(dòng)脈粥樣硬化、抑郁癥和認(rèn)知障礙。相反，某些類(lèi)型的增殖疾病 如乳癌和子宮癌以及子宮內(nèi)膜異位受雌激素刺激，因此抗雌激素劑(即雌激素拮抗劑)具 有預(yù)防和治療這些類(lèi)型的疾病的作用。已證實(shí)了天然雌激素17 β _雌二醇對(duì)治療多種形式的抑郁癥有效，并提出雌激素 的抗抑郁活性可通過(guò)調(diào)節(jié)色氨酸羥化酶活性及隨后的5-羥色胺合成而介導(dǎo)(參見(jiàn)，例如 Lu N Z，Shlaes T A，Cundlah C，Dziennis S E,Lyle R E，Bethea C L, "Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein and serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs. Endocrine 11:257_267， 1999)。天然雌激素的多效性使其不能廣泛和較長(zhǎng)期使用，因?yàn)檫@會(huì)增加對(duì)乳腺、子宮和卵 巢的增殖作用的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)雌激素受體ERi3的鑒定提供了一種方法，藉此來(lái)鑒定更有選擇性 的雌激素試劑，在不存在通過(guò)ER α介導(dǎo)的增殖作用的情況下，所述雌激素試劑具有需要的 抗抑郁活性。因此，表明具有ERi3選擇性的治療劑在治療抑郁癥中是可能特別有效的。某些苯并呋喃化合物本身是從以下文獻(xiàn)中已知的European Journal of Organic Chemistry,2005, (12),2481-2490 ；Australian Journal of Chemistry 1999,52(8),767-774 ；Bulletin de la Societe Chimique de France,1974,(9,-10 pt. 2),2225-2232 ； 禾口 Comptes Rendus des Seances de 1 ‘ Academie des Sciences, Serie C :Sciences Chimiques, 1967，265 (5)，320-323。這些文獻(xiàn)中均沒(méi)有公開(kāi)所述化合物具有任何生物活性。已知某些苯并呋喃對(duì)雌激素受體具有生物活性，參見(jiàn)Anti-cancer Drug Design 1991，6 (5)，417-426 ；DE 4117512 ；WO 03/051860 ；和 W02007/047204。本領(lǐng)域中需要的是能夠產(chǎn)生與雌激素替代療法相同的正面響應(yīng)、而沒(méi)有負(fù)面副作 用的化合物。還需要對(duì)身體的不同組織具有選擇性作用的類(lèi)雌激素化合物。本發(fā)明使用的化合物為雌激素受體配體，因而可以用于治療或預(yù)防多種與雌激素 功能相關(guān)的疾病，包括骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松癥、軟骨退變、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤病、 潮熱、LDL膽固醇水平升高、心血管病、認(rèn)知功能損害、腦變性疾病、再狹窄、男子女性型乳 房、血管平滑肌細(xì)胞增生、肥胖癥、失禁、焦慮、抑郁、自身免疫病、肺癌、結(jié)腸癌、乳癌、子宮 癌和前列腺癌。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)某些苯并呋喃化合物具有有價(jià)值的生物活性。這些化合物包括式 (I)的化合物或其可藥用的酯、酰胺、溶劑化物或鹽；包括這種酯或酰胺的鹽，以及這種酯、 酰胺或鹽的溶劑化物
權(quán)利要求
1. 一種藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其可藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，包括
2.式(I)的化合物或其可藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，包括此類(lèi)酯或酰胺的鹽，和此 類(lèi)酯、酰胺或鹽的溶劑化物
3.權(quán)利要求1或2的組合物或化合物，其中R1、R2和R5每個(gè)獨(dú)立地選自氫、0R\鹵素、 氰基、硝基、C1^4烷基、鹵代CV4烷基、二鹵代(V4烷基和三鹵代(V4烷基。
4.權(quán)利要求3的組合物或化合物，其中R1、R2和R5每個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氰 基、甲基和三氟甲基。
5.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物或化合物，其中R3選自O(shè)Ra和N(Rb)2，其中每個(gè)Rb 獨(dú)立地選自氫、C1^4烷基和C3_6環(huán)烷基。
6.權(quán)利要求5的組合物或化合物，其中R3代表羥基。
7.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物或化合物，其中R4代表氫、0RA、鹵素、氰基、硝基、 CV4烷基、鹵代CV4烷基、二鹵代Cy烷基或三鹵代Cy烷基。
8.權(quán)利要求7的組合物或化合物，其中R4代表氫、羥基、鹵素、氰基、甲基或三氟甲基。
9.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的組合物或化合物，其中R3和R4—起代表-NH-CH = N-、-NH-N = CH-或-CH-CH-NH-基團(tuán)。
10.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物或化合物，其中R6選自C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基-C"烷基、C3_6環(huán)烷基-C"烯基、苯基、聯(lián)苯基、苯基-C ( = CH2)-和C5_7雜環(huán)基，其中所 述苯基、聯(lián)苯基、苯基-C( = CH2)-或C5,雜環(huán)基為未被取代的或在環(huán)上被1或2個(gè)取代基 取代，每個(gè)取代基選自O(shè)Ra ；鹵素；氰基；和任選地被1至3個(gè)鹵原子取代的Cy烷基或CV4烷氧基。
11.權(quán)利要求10的組合物或化合物，其中R6為芳香基團(tuán)。
12.權(quán)利要求10或11的組合物或化合物，其中R6為任選地被取代的苯基或C5雜環(huán)基。
13.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物或化合物，其中R7、R9和Rltl每個(gè)獨(dú)立地選自氫、 ORa、鹵素、氰基、CV4烷基、鹵代Cy烷基、二鹵代Ci_4烷基和三鹵代Ci_4烷基。
14.權(quán)利要求13的組合物或化合物，其中R7、R9和Rki每個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、 氰基、甲基和三氟甲基。
15.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物或化合物，其中Ra選自氫、CV4烷基、C3_6環(huán)烷基、 環(huán)烷基-C 1-4焼基、本基禾口節(jié)基。
16.權(quán)利要求15的化合物或組合物，其中Ra代表氫或Cy烷基。
17.權(quán)利要求1的組合物或權(quán)利要求2的化合物，其中Ra代表CV4烷基或氫；R1、! 2禾Π R5每個(gè)獨(dú)立地選自氫、0RA、鹵素、氰基、鹵代甲基、二鹵代甲基和三鹵代甲基； R3代表ORa或N(Rb) 2，其中每個(gè)Rb獨(dú)立地代表氫或CV4烷基； R4代表以上對(duì)R1、R2和R5提及的優(yōu)選基團(tuán)之一；或 R3和R4 —起代表-NH-N = CH-基團(tuán)；R6代表苯基或C5雜環(huán)基基團(tuán)，其可以是未被取代的，或者可以在環(huán)上被1個(gè)或2個(gè)取 代基取代，每個(gè)取代基選自O(shè)Ra ；鹵素；氰基；和任選地被1至3個(gè)鹵原子取代的Cy烷基或CV4烷氧基；并且R7> R9和Rki每個(gè)獨(dú)立地代表氫、0Ra、鹵素、氰基、鹵代甲基、二鹵代甲基和三鹵代甲基。
18.權(quán)利要求17的組合物或化合物，其中R1、R2和R5中至少一個(gè)代表氫；R3代表ORa； 或R3和R4 —起代表-NH-CH = N-、-NH-N = CH-或-CH = CH-NH-基團(tuán)；R6代表任選地被氰 基取代的苯基或C5雜環(huán)基基團(tuán)；且R7、R9和Rki每個(gè)獨(dú)立地代表氫、羥基、鹵素、氰基、甲基和 三氟甲基，R7> R9和Riq中至少一個(gè)為氫。
19.權(quán)利要求2的化合物，其為2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；5-羥基-2- (4-羥基-苯基)-3-苯基-苯并呋喃-7-腈；2- (2-氟-4-羥基-苯基)-7-甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；7- 二溴甲基-2-(4-羥基-苯基)-3_苯基-苯并呋喃-5-醇；[5-羥基-2- (4-羥基-苯基)-3-苯基-苯并呋喃-7-基]-腈；2- (4-羥基-苯基)-7- (1-甲氧基-乙基)-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；7- 二氟甲基-2- (4-羥基-苯基)-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；2- (4-羥基-苯基)-3-苯基-7-乙烯基-苯并呋喃-5-醇；2- (4-羥基-苯基)-3-噻吩-3-基-7-三氟甲基-苯并呋喃-5-醇；7-氟-2- (1H-吲唑-5-基-3-噻吩-3-基-苯并呋喃-5-醇；2- [7-氯-5-羥基-2- (4-羥基-苯基)-苯并呋喃-3-基]-呋喃-3-腈；2-(4-羥基-苯基)-7-甲基-3-噻吩-3-基-苯并呋喃-5-醇；3-(2，5-二氟-苯基)-2-(4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇； 3- [5-羥基-2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-3-基]-芐腈； 2-(4-羥基-苯基)-7_甲基-3-間甲苯基-苯并呋喃-5-醇；2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-3-噻吩-2-基-苯并呋喃-5-醇； 2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-3-吡啶-3-基-苯并呋喃-5-醇； 2- [5-羥基-2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-3-基]-芐腈；2-(4-羥基-苯基)-7-甲基-3- (3-硝基-苯基)-苯并呋喃-5-醇；5-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-7_甲基-苯并呋喃-3-基]-噻吩-2-醛； 3_ (3，5-二氟-苯基)-2-(4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；3-(3，5-二氯-苯基)-2-(4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-7-甲基-3- (2-苯氧基-苯基)-苯并呋喃-5-醇；3-聯(lián)苯-2-基-2-(4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；3- (2-羥基-苯基)-2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；1-{3-[5-羥基-2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-3-基]-苯基}-乙酮；2-(4-羥基-苯基)-3- (3-甲磺?；?苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；3-(3-乙基硫烷基-苯基)-2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇； 2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-3-喹啉-5-基-苯并呋喃-5-醇；1-{5-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-3-基]-噻吩-2-基}-乙2-(4-羥基-苯基)-7-甲基_2’，3’- 二氫-[3，5’ ] 二苯并呋喃基_5_醇；2-(4-羥基-苯基)-7-甲基-3- (3-三氟甲氧基-苯基)_苯并呋喃-5-醇；3-(2-氟-吡啶-3-基)-2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇； 3-苯并[b]噻吩-2-基-2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-3- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-苯并呋喃_5_醇； 2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-3- (1-苯基-乙烯基)-苯并呋喃-5-醇； 2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-3-吡啶-4-基-苯并呋喃-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-7-甲基-3- (1-甲基-IH-吡咯-2-基)-苯并呋喃_5_醇；3-(3，5- 二甲基-異噁唑-4-基)-2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃_5_醇； 3- (5-氟-2-甲基-苯基)-2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇； 3-[1-(4_氟-苯基)-乙烯基]-2-(4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇； 3-環(huán)丙基-2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；3- (5-氟-2-甲氧基-苯基)-2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-7-甲基-3- (1H-吡咯-2-基)-苯并呋喃-5-醇；3-呋喃-2-基-2-(4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇； 2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-3-噻唑-5-基-苯并呋喃-5-醇；2- (4-羥基-苯基)-3- (2-甲氧基-噻唑-4-基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇； 2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-3-噻唑-2-基-苯并呋喃-5-醇； 2- (4-羥基-苯基)-3- (2-異丙基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；3- (2-乙基-苯基)-2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；(E) -3- {2- [5-羥基-2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-3-基]-苯基}-腈；3-(2- 丁氧基-苯基)-2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-7-甲基-3- (2-三氟甲氧基-苯基)_苯并呋喃-5-醇；4-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-7_甲基-苯并呋喃-3-基]-噻吩-2-醛；3-((E) -2-環(huán)丙基-乙烯基)-2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇； 2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-3- (3-甲基-噻吩-2-基)-苯并呋喃-5-醇； 2-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-7_甲基-苯并呋喃-3-基]-噻吩-3-醛； 2- [5-羥基-2- (4-羥基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-3-基]-噻吩-3-腈； 7-溴甲基-2-(4-羥基-苯基)-3_苯基-苯并呋喃-5-醇；5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-噻吩-3-基-苯并呋喃-7-腈； 5-羥基-2- (4-羥基-苯基)-3-苯基-苯并呋喃-7-醛；7-氯-2- (4-羥基-苯基)-3-苯基-苯并呋喃-5-醇； 7-氯-2- (4-羥基-苯基)-3-噻吩-3-基-苯并呋喃-5-醇； 5-羥基-2- (4-羥基-苯基)-3-噻吩-3-基-苯并呋喃-7-醛； 2- (4-羥基-苯基)-3-噻吩-3-基-7-乙烯基-苯并呋喃-5-醇；2-[7-氯-5-羥基-2- (4-羥基-苯基)-苯并呋喃-3-基]-噻吩-3-腈；3-(3-氰基-呋喃-2-基)-5-羥基-2- (4-羥基-苯基)-苯并呋喃-7-腈；2- [5-羥基-2- (4-羥基-苯基)-7-三氟甲基-苯并呋喃-3-基]-呋喃-3-腈；2-[2-(3-氟-4-羥基-苯基)-5_羥基-7-甲基-苯并呋喃-3-基]-呋喃-3-腈；2- (4-羥基-苯基)-6-甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；2-(2，5-二氟-4-羥基-苯基)-7-甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；2-(2，6-二氟-4-羥基-苯基)-7-甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；2- (3-氟-4-羥基-苯基)-7-甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；2-(1Η-吲唑-5-基)-7_甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；2_ (3，5-二氟-4-羥基-苯基)-7-甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；2- (3-氯-5-氟-4-羥基-苯基)-7-甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；5-(5-甲氧基-7-甲基-3-苯基-苯并呋喃-2-基)-IH-吲唑；2- (3-氟-4-羥基-苯基)-7-甲基-3-噻吩-3-基-苯并呋喃-5-醇；2- (2-氟-4-羥基-苯基)-7-甲基-3-噻吩-3-基-苯并呋喃-5-醇；2-(2，6- 二氟-4-羥基-苯基)-7_甲基-3-噻吩-3-基-苯并呋喃_5_醇；2- (3-氯-5-氟-4-羥基-苯基)-7-甲基-3-噻吩-3-基-苯并呋喃_5_醇；2-[2-(3-氯-5-氟-4-羥基-苯基)-5-羥基-7-甲基-苯并呋喃_3_基]-呋喃-3-腈；或2- [7-氟-5-羥基-2- (1H-吲唑-5-基)-苯并呋喃-3-基]-呋喃-3-腈； 或其可藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，包括此類(lèi)酯或酰胺的鹽，和此類(lèi)酯、酰胺或鹽的溶 劑化物。
20.權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含權(quán)利要求19的化合物和可藥用載體。
21.權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的組合物或化合物，其用作藥物。
22.權(quán)利要求21的組合物或化合物，用于治療或預(yù)防與雌激素受體活性相關(guān)的疾病或 障礙的相關(guān)病癥。
23.權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的組合物或化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于 治療或預(yù)防與雌激素受體活性相關(guān)的疾病或障礙的相關(guān)病癥。
24.一種治療或預(yù)防與哺乳動(dòng)物的雌激素受體活性相關(guān)的疾病或障礙的方法，包括對(duì) 所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的組合物或化合物。
25.權(quán)利要求2至19中任一項(xiàng)的化合物以標(biāo)記形式作為診斷劑用于診斷與雌激素受體 活性相關(guān)的疾病或障礙的相關(guān)病癥的用途，或權(quán)利要求2至19中任一項(xiàng)的化合物或標(biāo)記形 式的此類(lèi)化合物用作鑒定雌激素受體配體的方法中的參考化合物的用途。
26.權(quán)利要求21至25中任一項(xiàng)的組合物、化合物、方法或用途，其中所述與雌激素受 體活性相關(guān)的疾病或障礙的相關(guān)病癥選自骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松癥、軟骨退變、子宮內(nèi)膜 異位、子宮纖維瘤病、潮熱、LDL膽固醇水平升高、心血管病、認(rèn)知功能損害、腦變性疾病、再 狹窄、男子女性型乳房、血管平滑肌細(xì)胞增生、肥胖癥、失禁、焦慮、抑郁、自身免疫病、炎癥、 IBD、IBS、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性、肺癌、結(jié)腸癌、乳癌、子宮癌和前列腺癌。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其可藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，包括這種酯或酰胺的鹽，以及這種酯、酰胺或鹽的溶劑化物；與可藥用載體其中R3選自O(shè)RA；-CHO；-C(O)C1-4烷基；-C(O)苯基；-O-C(O)RA；和N(RB)2；R6選自說(shuō)明書(shū)中定義的確定環(huán)狀基團(tuán)；其余基團(tuán)如說(shuō)明書(shū)中定義。絕大多數(shù)所述化合物是新的。本發(fā)明還提供了此類(lèi)化合物在治療或預(yù)防與雌激素受體活性相關(guān)的疾病或障礙的相關(guān)病癥中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/427GK101998852SQ200980112724
公開(kāi)日2011年3月30日 申請(qǐng)日期2009年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月11日
發(fā)明者D·諾特伯格, E·卡林, M·溫納斯塔爾 申請(qǐng)人:卡羅生物股份公司