專利名稱：經(jīng)取代的2-苯基-吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些經(jīng)取代的2-苯基-吡啶衍生物，及其作為P2Y12受體拮抗劑的用 途，以治療及/或預(yù)防與血小板聚集有關(guān)聯(lián)的末梢血管，內(nèi)臟血管、肝血管及腎血管，心血 管與腦血管的疾病或癥狀，包括人類及其它哺乳動(dòng)物的血栓形成。
背景技術(shù)：
止血被指稱為保持血液在血管系統(tǒng)中的流動(dòng)性，及在血管損傷后由固體血凝塊的 快速形成以防止過(guò)度血液流失的自然平衡。血管受傷害后，血管的收縮與血小板粘連立即 發(fā)生，接著為血小板的聚集，凝血階式反應(yīng)的活化作用，及最后為分解纖維蛋白系統(tǒng)的活化 作用。止血異?？蓪?dǎo)致過(guò)度出血或血栓形成，兩者均會(huì)威脅生命狀況。過(guò)去數(shù)年來(lái)，一系列破壞血小板劑已被發(fā)展出來(lái)，以不同作用機(jī)制為基礎(chǔ)。在破壞 血小板療法中最廣泛使用的藥劑為阿司匹林，其是不可逆地抑制環(huán)氧合酶-1，并影響前列 凝素途徑。雖然以阿司匹林治療并非最適宜和有效，但新治療劑針對(duì)其作比較與判斷，其仍 然是標(biāo)準(zhǔn)療法。其它藥物，例如磷酸二酯酶抑制劑二吡達(dá)莫(dipyridamole)與西洛史塔唑 (cilostazol)，以及維生素K拮抗劑(哇華靈(warfarin))，經(jīng)市售，但并未顯示關(guān)于此 種藥物的所有期望特征。三種會(huì)阻斷血小板聚集的可以靜脈內(nèi)方式應(yīng)用的有效GPIIb/ IIIa受體拮抗劑(亞伯西瑪伯(abciximab)、約伯提菲巴太(印tifibatide)及提洛飛邦 (tirofiban))可于市場(chǎng)上獲得。此外，一些口服活性GPIIb/IIIa拮抗劑(例如西伯拉飛邦 (sibrafiban)、克些米洛飛邦(xemilofiban)或歐玻飛邦(orbofiban))至目前為止在臨床 發(fā)展上尚未成功。腺苷5’ - 二磷酸鹽(ADP)為在血小板活化作用與聚集上的關(guān)鍵介體，會(huì)干擾兩種 血小板ADP受體P2Y1與P2Y12。血小板ADP受體的拮抗劑已被確認(rèn)，且顯示血小板聚集與抗血栓活性的抑制。至 目前為止已知的最有效拮抗劑為噻吩吡啶類替克羅匹定(ticlopidine)、克羅匹多葛瑞 (clopidogrel)及CS-747，其已被使用于臨床上作為抗血栓劑?？勺C實(shí)這些藥物，經(jīng)由其反 應(yīng)性新陳代謝產(chǎn)物，不可逆地阻斷ADP受體亞型P2Y12。一些 P2Y12 拮抗劑，例如 AR-C69931MX (肯葛瑞樂(lè)(Cangrelor))或 AZD6140 已達(dá) 到第III期臨床研究。這些抑制劑是選擇性血小板ADP受體拮抗劑，其會(huì)抑制ADP依賴性 血小板聚集，且于活體內(nèi)有效。哌嗪基-羰基甲胺基羰基-萘基或-喹啉基衍生物已在W002/098856與WO 2004/052366中被描述為ADP受體拮抗劑。WO 2006/114774描述的是2_苯基_4_(羰基甲胺基羰基)-嘧啶衍生物，作為 P2Y12受體拮抗劑，而WO 2008/044217描述的是2-苯基-6-(羰基甲胺基羰基)-吡啶衍生 物，作為P2Y12受體拮抗劑。但是，所有這些化合物不含有任何膦酸或膦酸鹽主體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人目前已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的經(jīng)取代2-苯基_吡啶衍生物，相較于本領(lǐng)域普通技 術(shù)人員先前已知的相應(yīng)羧酸衍生物，令人驚訝地顯示出顯著改良的生物學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明的不同具體實(shí)施方案于下文提出i)首先，本發(fā)明是關(guān)于式I化合物
權(quán)利要求
1.一種式工化合物
2.如權(quán)利要求1的式I化合物，其也是式Ip化合物
3.如權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)的式I化合物，其中R1表示苯基，視情況被鹵素、甲基、 甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代一次； 或此種化合物的鹽。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式I化合物，其中W表示鍵； 或此種化合物的鹽。
5.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式I化合物，其中W表示-0-； 或此種化合物的鹽。
6.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式I化合物，其中W表示-NR3-，R2表示烷基、羧基烷 基、羥烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，且R3表示氫或烷基，或其中W表 示-NR3-，且R2與R3和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的 成員各獨(dú)立選自-CH2-、-CHRx-, -0-、-S-、-CO-及-NRy-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)不含有超過(guò)3一個(gè)選自-CHRx-、-0-、-S-、-C0-及-NRy-所組成的組的成員，Rx表示羥基、羥甲基、烷氧基 甲基或烷氧基，且Ry表示氫或烷基； 或此種化合物的鹽。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的式I化合物，其中R4表示(C2-C4)烷氧基；或此種化合 物的鹽。
8.如權(quán)利要求1或3至7中任一項(xiàng)的式I化合物，其中R5表示R6-OCH2O-或R7-烷 基-NH-；或此種化合物的鹽。
9.如權(quán)利要求1的式I化合物，其選自下列組成的組4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -4-膦?；□；?-哌嗪-1-羧酸乙酯；4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -4-膦?；□；?-哌嗪-1-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[4- (4-甲氧基-苯基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦酰基丙酰 基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；4- {(R) -2- [ (6-苯基-4-噻吩-3-基-吡啶-2-羰基)-胺基]_3_膦?；；鶀-哌 嗪-1-羧酸乙酯；4- {(R) -2- [(4,6- 二苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦?；；鶀-哌嗪羧酸 乙酯；4-{(R)-2-[(4-環(huán)丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦?；；鶀-哌 嗪-1-羧酸乙酯；4-((R)-2-{[4-((R)-3-羥基-四氫吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -3-膦?；；?-哌嗪-1-羧酸乙酯；4- ((R) -2- {[4- (2-甲氧基-乙胺基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦?；??；?_哌嗪-1-羧酸乙酯；4- ((R) -2- {[4- (2-羥基-乙胺基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦?；?基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；4-[(R)-2-({4-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-胺基]-6-苯基-吡啶-2-羰基}-胺 基)-3-膦?；；鵠-哌嗪-1-羧酸乙酯；4-{(R)-2-[(4-芐胺基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦?；；鶀-哌 嗪-1-羧酸乙酯；4- (-2- {[4- ((S) -3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _2_膦 酰基乙?；?_哌嗪-1-羧酸丁酯；4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -5-膦酰基戊?；?-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -5-膦酰基戊?；?-哌嗪-1-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[6- (2-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦?；；?-哌 嗪-1-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[4-苯基-6- (3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦?；?酰基)_哌嗪-1-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[6- (4-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦?；；?-哌 嗪-ι-羧酸丁酯；4- {(R) -2- [ (4-苯基-6-對(duì)-甲苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙?；鶀-哌 嗪-ι-羧酸丁酯；4-((R)-2-{[4-((ls2S)-2-甲氧基甲基-環(huán)丙基)_6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -3-膦?；；?-哌嗪-1-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[4- ((ls2S) -2-羥甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基一胺基} -3-膦 ?；；?-哌嗪-ι-羧酸丁酯；4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -3-膦酰基丙?；?-哌嗪-1-羧酸乙酯；4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -3-膦?；；?-哌嗪1-羧酸丁酯；4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -3-膦酰基丙?；?-哌嗪-1-羧酸乙酯；4-[⑶-2- {[4- ((S) -3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -3- (4-膦?；交?-丙?；鵠-哌嗪-1-羧酸乙酯；4- {(R) -2-[ (4-異丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦?；；鶀 _哌嗪 1-羧酸丁酯；4-{(R)-2-[(4-甲氧基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙?；鶀-哌 嗪-ι-羧酸丁酯；4-{(R)-2-[ (6-苯基-4-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-羰基)_胺基]-3_膦酰基丙酰 基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-膦酸基甲基-胺 基}-乙?；?-哌嗪-ι-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[6-苯基-(R) -4-(四氫-呋喃-3-基胺基)-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦 ?；；?-哌嗪-ι-羧酸丁酯；4-{(R)-2-[(2-羥甲基-6'-苯基-3，4，5，6-四氫-2!1-[1，4']聯(lián)吡啶基 -羰 基)_胺基]-3-膦?；；鶀-哌嗪-1-羧酸丁酯；4- {(R) -2- [ (4-環(huán)丙胺基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦?；；鶀 _哌 嗪-ι-羧酸丁酯；4- {(R) -2- [ (6-苯基-4-苯基胺基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙?；鶀 _哌 嗪-ι-羧酸丁酯；4-{(R)-2-[(6-苯基-4-丙胺基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦?；；鶀-哌 嗪-ι-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[4- (2-羧基-乙胺基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦酰基丙酰 基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[4- (3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦?；；?"3"甲基_哌嗪-1-羧酸乙酯；4- (R) -2- {[4- (2-甲氧基-乙氧基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦?；?基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4- {(R) -2- [ (4-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙?；鶀 _哌嗪羧 酸丁酯；4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -4-膦酰基丁?；?-哌嗪-1-羧酸丁酯； 或此種化合物的鹽。
10.如權(quán)利要求1的式I化合物，其選自下列組成的組4-((R)-3-(雙-乙酰氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡 咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _丙?；?-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-((R)-3-(雙-乙氧羰基氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡 咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _丙?；?-哌嗪-1-羧酸丁酯；N，N ‘-雙-((S)-I-乙氧羰基乙基)-2-{(R)-[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡 咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3_酮基-3-(4- 丁氧基-羰基-哌 嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；及4- [ (R) -2- ({6-苯基-4-[(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-2-羰基}-胺基)_3_膦 ?；；鵠-哌嗪-ι-羧酸丁酯； 或此種化合物的鹽。
11.一種如權(quán)利要求1的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥劑。
12.一種醫(yī)藥組合物，其含有至少一種如權(quán)利要求1的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受 的鹽，及一或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
13.—種如權(quán)利要求1的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽于藥劑制造上的用途，該藥 劑用于治療堵塞性血管病癥。
14.如權(quán)利要求1的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療堵塞性血管病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物其中R1，R2，R4，R5，Ra，Rb，n，W及Z均如申請(qǐng)中所定義，其制備及其作為P2Y12受體拮抗劑的用途，以治療及/或預(yù)防與血小板聚集有關(guān)聯(lián)的末梢血管、內(nèi)臟血管、肝血管、腎血管、心血管與腦血管的疾病或癥狀，包括在人類及其它哺乳動(dòng)物中的血栓形成。
文檔編號(hào)A61K31/44GK101998961SQ200980112783
公開(kāi)日2011年3月30日 申請(qǐng)日期2009年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月11日
發(fā)明者以馬利·邁耶, 伊娃·卡羅夫, 多蒂·任能博, 庫(kù)爾特·希爾珀特, 弗朗西斯·胡伯勒 申請(qǐng)人:埃科特萊茵藥品有限公司