專利名稱：Pai-1抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作纖溶酶原激活物抑制因子1 (Plasminogen Activator hhibitor-1，下文稱為“PAI-1”)的抑制劑的化合物及其用法。
背景技術(shù)：
已知纖溶酶原激活物抑制因子I(PAI-I)的表達抑制了纖溶酶的生產(chǎn)，所述纖溶 酶分解纖維蛋白血栓和組織蛋白、并通過抑制纖溶酶原激活物(如組織型纖溶酶原激活物 和尿激酶型纖溶酶原激活物)而使血栓(例如，參見非專利文獻幻形成。此外，PAI-I的表達是在動脈硬化病變處觀察到的，并已知會增加患血栓性疾病的 風(fēng)險，所述血栓性疾病例如心肌梗死、深靜脈血栓形成(DVT)、敗血癥并發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝 血(DIC)，等等(參見非專利文獻1)?；谝陨鲜聦?，抑制PAI-I的活性或形成的化合物可用于抑制血栓的形成，且有 望用作藥物，以治療由于血栓形成所導(dǎo)致的疾病，如血栓性疾病、包括血栓形成的疾病，等寸。此外，已知PAI-I可促進細胞外基質(zhì)的沉淀和積累，并深入?yún)⑴c組織病變特征的 纖維化和血管壁硬化病變的進展。由于哮喘模型小鼠的呼吸道中累積的細胞外基質(zhì)會在 PAI-I剔除作用下減少(參見非專利文獻8)，這表明PAI-I直接參與了纖維化。因此，那些 抑制PAI-I的活性或形成的化合物可用于抑制組織的纖維化，并有望用作治療組織纖維化 引起的疾病的藥物。此外，肥大細胞也分泌PAI-I (參見非專利文獻7)，研究表明PAI-I在肥胖模型小 鼠的血中的含量很高，且PAI-I不僅在內(nèi)皮組織和肝組織內(nèi)合成，而且在脂肪組織內(nèi)合成。 特別是在內(nèi)臟脂肪中，PAI-I的合成量與其沉積均呈指數(shù)級增長(參見非專利文獻；3)。另 外，研究表明，在剔除了 PAI-I基因的肥大模型小鼠中，發(fā)現(xiàn)體重減輕、血糖水平和血液胰 島素水平下降等現(xiàn)象(參見非專利文獻4)，這表明PAI-I可能會加劇由脂肪沉積引起的各 種病理情況。因此，那些抑制PAI-I的活性或形成的化合物可用于抑制內(nèi)臟脂肪沉積，并有 望用作治療由內(nèi)臟脂肪沉積引起的疾病的藥物。此外，從PAI-I可通過粘接至副纖維連接蛋白(vitronection)來抑制細胞與細 胞外基質(zhì)的粘合這一事實來看，PAI-I抗體抑制了腫瘤模型中的腫瘤轉(zhuǎn)移(參見非專利文 獻5)，且當人們將惡性角化細胞移植至PAI-I剔除小鼠時，腫瘤的浸潤與腫瘤血管生成都 得到抑制(參見非專利文獻6)，那些抑制PAI-I的活性或形成的化合物可用于抑制細胞遷 移、細胞轉(zhuǎn)移、血管生成等，并有望具有對由細胞遷移、細胞轉(zhuǎn)移、血管生成等引起的疾病的 治療效果。另外，動脈病變作為心臟或腎臟移植后的急性排斥反應(yīng)或慢性排斥反應(yīng)，被認為 是由組織纖維化的進展、血栓的形成、和動脈內(nèi)皮細胞的增殖與重塑引起的。由于在用小鼠 進行的心臟移植實驗中，當施加具有PAI-I活性抑制功能的化合物時，與對照組相比移植 物存活時間大大延長，且嚴重內(nèi)膜肥厚率降低至三分之一(參見專利文獻1)，因此那些抑制PAI-I的活性或形成的化合物有望用作在心臟或腎臟或其它器官的移植手術(shù)后抑制急 性排斥反應(yīng)和動脈病變的藥物。另一方面，由于通過抑制PAI-I而被激活的纖溶酶不僅參與血栓的分解，而且參 與組織的重塑，細胞的移植、轉(zhuǎn)移和浸潤，排卵和著床，轉(zhuǎn)化生長因子(該因子為細朐靜I卜 活素因子,cytostatic cytokine)的激活，以及膠原酶的激活等過程，因此那些抑制PAI-1 的活性或形成的化合物可用于抑制組織重塑，細胞的增殖、移植、浸潤和轉(zhuǎn)移，血管新生等 過程；并且有望作為藥物治療由于細胞增殖、血管新生和組織重塑等引起的疾病。過去，具有PAI-I抑制功能的化合物的例子包括，例如專利文獻1-19和非專利文 獻9-11公開的化合物。另一方面，有些文獻(參見專利文獻20-2 報道的這些化合物為 草氨酸衍生物，但不知道它們是否真的具有PAI-I抑制功能?，F(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻1 歐洲專利申請公布號1666469說明書。專利文獻2 國際公布號95/32190小冊子。專利文獻3 國際公布號95/21832小冊子。專利文獻4 英國專利申請第2372740號說明書。專利文獻5 國際公布號03/000253小冊子。專利文獻6 國際公布號03/000258小冊子。專利文獻7 國際公布號03/000649小冊子。專利文獻8 國際公布號03/000671小冊子。專利文獻9 國際公布號03/000684小冊子。專利文獻10 國際公布號2004/052856小冊子。專利文獻11 國際公布號2004/052893小冊子。專利文獻12 國際公布號2005/030192小冊子。專利文獻13 國際公布號2005/030204小冊子。專利文獻14 國際公布號2005/030715小冊子。專利文獻15 國際公布號2005/030716小冊子。專利文獻16 國際公布號2005/030756小冊子。專利文獻17 美國專利申請公布號2005/0124664說明書。專利文獻18 美國專利申請公布號2005/0124667說明書。專利文獻19 美國專利申請公布號2005/0143384說明書。專利文獻20 國際公布號03/0642376小冊子。專利文獻21 國際公布號2005/082347小冊子。專利文獻22 國際公布號02/18323小冊子。非專利文獻非專利文獻1 :Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89，No. 15，pp. 6998-7002 (1992)。非專利文獻2 =Nature, Vol. 346，No. 6279，pp. 74-76 (1990)。非專利文獻3 :Mol. Med.，Vol. 2，No. 5，pp. 568-582 (1996)。非專利文獻4 FASEB J.，Vol. 15，No. 10，pp. 1840—1842 (2001)。
非專利文獻5 :Gen. Diagn. Pathol.，Vol. 141，No. 1，pp. 41-48(1995)。非專利文獻6 :Nat. Med.，Vol. 4，No. 8，pp. 923-928(1998)。非專利文獻7 J. Immunol.，Vol. 165，No. 6，pp. 3154-3161 (2000)。非專禾Ij 文 M 8 =Biochem. Biophys. Res. Commun. , Vol. 294, No. 5, pp. 1155-1160(2002)。非專利文獻9 biochemistry，Vol. 37，No. 5，pp. 1227-1234 (1998)。非專利文獻10 J. Med Chem.，Vol. 47，No. 14，pp. 3491-3494 (2004)非專禾Ij文獻 11 :Mukul R-Jain et al. , Eur. J. Med Chem. , Vol. 43(4), pp. 880-884(2008), Epub Jun 3(2007). [PubMed ID : 17664030]。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題本發(fā)明的一個目的是提供具有PAI-I活性抑制功能的化合物及其用途。解決技術(shù)問題的技術(shù)方案本發(fā)明的發(fā)明人進行了各種研究以求解決上述技術(shù)問題，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所述化合物可 用下面的化學(xué)式(I)代表，該化學(xué)式(I)化合物的鹽等具有抑制PAI-I活性的功能，從而獲 得了本發(fā)明式權(quán)利要求
1.下面化學(xué)式(I)所示的化合物、該化合物的鹽、該化合物的水合物、所述鹽的水合 物、所述化合物的溶劑化物或者所述鹽的溶劑化物 式1
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、該化合物的鹽、該化合物的水合物、所述鹽的水合 物、所述化合物的溶劑化物或者所述鹽的溶劑化物，其特征在于m為0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、該化合物的鹽、該化合物的水合物、所述鹽的水合 物、所述化合物的溶劑化物或者所述鹽的溶劑化物，其特征在于m為1，并且當X為式-N(R4)-C( = 0)_或者式-N(R4)-V'-時，R2為氫原子，M為單鍵、式-(Q1)n-(Qa) P- (Q3) r- (U，)Γ、式-(Q1) n- (Q2) p_ (U，) q- (Q3) r-或者式-(Q1) n- (U，) q- (Q2) p- (Q3)廠，且 U，為氧 原子，或者當X為式-N(R4) -C ( = 0)-或者式-N(R4) -V’ -時，R2為苯基、或者具有1至5個選自取 代基η-Ι中的取代基的苯基，M為單鍵、式- 1)^ 2)^ 3)^^'),-、式-0Λη-(( 2)ρ-(υ’) q- (Q3) r"或者式-⑴1) n_ (U，)q- (Q2) p- (Q3)廠，且 q 為 0，或者當 X 為式-N(R4)-C( = 0)-或者式-N(R4)-V'-時，R2 為苯基，M 為式-(Q1)n-(Q2)p-(Qs) r_(U，)r，U，為氧原子，且q為1，G為_C( = 0)-、-CH2-或者硫原子。
4.下面化學(xué)式(I)所示的化合物、該化合物的鹽、該化合物的水合物、所述鹽的水合 物、所述化合物的溶劑化物或者所述鹽的溶劑化物
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物、該化合物的鹽、該化合物的水合物、所述鹽的水合 物、所述化合物的溶劑化物或者所述鹽的溶劑化物，其特征在于m為0。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物、該化合物的鹽、該化合物的水合物、所述鹽的水合 物、所述化合物的溶劑化物或者所述鹽的溶劑化物，其特征在于m為1，并且當X為式-N(R4)-C( = 0)_或者式-N(R4)-V'-時，R2為氫原子，M為單鍵、式-(Q1)n-(Qa) P- (Q3) r- (U，)Γ、式-(Q1) n- (Q2) p_ (U，) q- (Q3) r-或者式-(Q1) n- (U，) q- (Q2) p- (Q3)廠，且 U，為氧 原子，或者當m為1，X為式-N(R4)-C( = 0)-或者式-N(R4)-V'-時，R2為苯基、或者具有1至5 個選自取代基n-l中的取代基的苯基，M為單鍵、式-(Q1)n-(Q2)p-(Q3)HU' 、式- 1) n- (Q2)p_ (U，)q- (Q3) r-或者式-⑴1)n_ (U，)q- (Q2)p- (Q3)廠，且 q 為 0，或者當 m 為 1，X 為式-N(R4)-C( = 0)-或者式-N(R4)-V'-時，R2 為苯基，M 為式-(Q1)n-(Qa) ρ"(Q3)r-(U' )q-,U'為氧原子，且 q 為 1， G為單鍵、-C( = 0)-或者硫原子。
7.—種藥物組合物，該藥物組合物包括作為活性成分的、根據(jù)前面權(quán)利要求1-6中任 一項所述的化合物，該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物的水合物，所述鹽的水合物， 所述化合物的溶劑化物或者所述鹽的溶劑化物。
8.—種PAI-I抑制劑，包括作為活性成分的、根據(jù)前面權(quán)利要求1-6中任一項所述的化 合物，該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物的水合物，所述鹽的水合物，所述化合物的 溶劑化物或者所述鹽的溶劑化物。
9.用于預(yù)防和/或治療由于PAI-I的表達或者PAI-I活性的提高而引起的疾病的藥 物，包括作為活性成分的、根據(jù)前面權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物，該化合物的藥 學(xué)上可接受的鹽，該化合物的水合物，所述鹽的水合物，所述化合物的溶劑化物或者所述鹽 的溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種化學(xué)式(I)所示的、具有PAI-1抑制作用的化合物。在化學(xué)式(I)中，R1代表可被選擇性取代的C6-10芳基等，T代表單鍵等，m為0或1，當m為0時，G代表-N-C(＝O)-CO2H等，當m為1時，G代表氧原子等，R2代表可被選擇性取代的C6-10芳基等，E代表化學(xué)式(II)所示化合物(其中，R31、R32、R33和R34的其中之一代表R1-T-，而剩下的三個分別獨立地代表氫原子等，同時R35為-X-Y’、氫原子等)，X代表-CH2-等，Y’代表羧基等，M代表單鍵等。
文檔編號A61K31/197GK102137837SQ20098011307
公開日2011年7月27日 申請日期2009年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月11日
發(fā)明者山口陽一, 板井昭子, 柳瀨健志, 武藤進 申請人:株式會社醫(yī)藥分子設(shè)計研究所