專(zhuān)利名稱：包括弱堿性藥物的組合物和控釋劑型的制作方法
包括弱堿性藥物的組合物和控釋劑型相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求于2008年4月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/045，170的優(yōu)先權(quán)，出 于所有的目的將其通過(guò)引用以其全文結(jié)合在此。
背景技術(shù)：
許多治療劑在當(dāng)使其在位于或鄰近吸收位點(diǎn)可獲得不變的速率時(shí)最為有效。使其 可獲得如此的治療劑的吸收通常導(dǎo)致令人希望的血漿濃度以導(dǎo)致最好的療效和最小的毒 副作用。已經(jīng)致力于許多努力以開(kāi)發(fā)多種復(fù)雜的藥物遞送系統(tǒng)如用于口服的滲透裝置。然 而，存在著簡(jiǎn)單的藥物遞送系統(tǒng)如包括溶出率控制聚合物的骨架片、或包被有功能性聚合 物的整體或多顆粒系統(tǒng)的例證，它們未能提供適合于每日一次或兩次的用藥方案的目標(biāo)藥 代動(dòng)力學(xué)(PK)曲線。為了從胃腸道充分吸收一種藥物，該藥物應(yīng)該從劑型釋放并且在位于或鄰近的吸 收位點(diǎn)以溶液形式而可獲得。該藥物進(jìn)入溶液中并且從一種劑型釋放的速率對(duì)于藥物吸收 的動(dòng)力學(xué)是重要的。該劑型以及由此活性成分在運(yùn)送期間經(jīng)歷PH變化，從約pH 1.2(在胃 禁食期間)變化至約7. 0(膽汁或腸內(nèi))。而且，在消化道的單個(gè)部分中該劑型的運(yùn)送時(shí)間 可以取決于該劑型的大小以及在該消化道內(nèi)的局部條件而顯著地變化。其他影響藥物吸收 的因素包括藥物物質(zhì)本身的物理化學(xué)特性如pKa、溶解度、晶能、以及比表面積。具有重要作 用的在該消化道內(nèi)占優(yōu)勢(shì)的局部條件包括腔內(nèi)內(nèi)容物的特性(PH、表面張力、體積、興奮和 緩沖容量)和在食物攝入之后的變化。因此，實(shí)現(xiàn)以不變速率的藥物釋放通常是困難的，特 別是在極易溶解或易溶的弱堿性藥物的情形下，它們?cè)谒嵝訮H條件下迅速釋放，從而導(dǎo)致 了劑量?jī)A卸。包括適當(dāng)組合的合成聚合物(如水溶性聚合物(例如，聚乙烯吡咯酮)、不溶 于水的聚合物(例如，乙基纖維素)、或腸溶聚合物(例如，抗胃的羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸 酯))的功能性聚合物膜，已經(jīng)應(yīng)用于包括該藥物的片劑或藥丸內(nèi)芯而以有限的成功實(shí)現(xiàn) 了持續(xù)釋放曲線?？谇槐澜鈩┬鸵呀?jīng)穩(wěn)定地發(fā)展普及作為常規(guī)片劑和膠囊劑的更方便和可能更安 全的替代物。這些快速崩解劑型在口腔中崩解，并且它們?cè)跊](méi)有水的條件下易于吞咽。它 們對(duì)于以下人群是有益的50%的具有吞咽常規(guī)片劑和膠囊劑有困難的人群(通常在老年 和兒科患者中)；不容易接近水的人(例如，臥床不起的或不能移動(dòng)的患者、或經(jīng)常遠(yuǎn)離家 的活動(dòng)的人)；以及其患者不愿意服用他們的藥物的照顧者。口腔崩解劑型有助于改進(jìn)用 口服給藥方案的患者的順應(yīng)性，因?yàn)樗鼈円子诮o藥、便于謹(jǐn)慎地在任何地方服用、并且一旦 給藥就難于丟棄。然而，這些劑型不但需要在與口腔中的唾液接觸時(shí)快速地崩解，而且必須 具有可接受的感官性能特性(例如，是適口的)以及適合于具體的藥物和所治療的病癥的 藥代動(dòng)力學(xué)特性(例如，藥物釋放的速率和持續(xù)時(shí)間)。這些特性通常是互相對(duì)立的。因 此，發(fā)展含有在1.2至6. 8的生理pH范圍中易溶的弱堿性藥物的口腔崩解片(ODT)用于每 日一次或兩次的用藥方案是尤其具有挑戰(zhàn)性的。弱堿性藥物在酸性條件下快速釋放并且此后通常未能提供適合于一種每日一次 或兩次的用藥方案的目標(biāo)PK曲線。此外，如果需要治療有效的高劑量，堿性藥物難于起作用，因?yàn)樵趶奈钢两Y(jié)腸的運(yùn)送過(guò)程中其溶解度下降了約1-2個(gè)數(shù)量級(jí)。如果應(yīng)用極厚的聚 合物包衣以意圖在低pH(即pHl. 2-6. 8)區(qū)域持續(xù)釋放該藥物，該藥物以一個(gè)如此低的速率 通過(guò)擴(kuò)散穿過(guò)該包衣膜而釋放以致沒(méi)有實(shí)用性。共同未決的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)11/668，167 (公布為US 2007/0190145)和美國(guó) 專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?1/668，408 (公布為US 2007/0196491)(兩者均于2007年1月29日提交)披 露了包括隔開(kāi)的弱堿性藥物和一種有機(jī)酸的多個(gè)層的多種藥用組合物。發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包括多個(gè)控釋顆粒的藥用組合物，其中每一 顆粒包括一個(gè)包括一種弱堿性藥物的內(nèi)芯；一種置于該藥物內(nèi)芯上的堿性緩沖劑層；以及 一種置于該堿性緩沖劑層上的控釋包衣，其中該控釋包衣包括一種不溶于水的聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種含有多個(gè)控釋顆粒的藥用組合物，其中每一 顆粒包括一個(gè)包括一種含有至少一個(gè)含氮部分的弱堿性藥物的內(nèi)芯，該弱堿性藥物具有從 約5至約14的pKa、在一種室溫水溶液(在約pHl. 2-6. 8)中至少200g/mL的溶解度、以及在 約PH為8或更高時(shí)不大于約lOmg/mL的溶解度；一種置于該藥物芯上的堿性緩沖劑層；以 及一種置于該堿性緩沖劑層上的控釋包衣，其中該控釋包衣包括一種不溶于水的聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備該藥用組合物的方法，包括(a)制備 包括一種弱堿性藥物的內(nèi)芯；(b)用包括一種堿性緩沖劑的層包被步驟(a)的內(nèi)芯；以及 (c)用一種控釋層包被步驟(b)的具有堿性緩沖劑層的內(nèi)芯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包括多個(gè)顆粒的藥物劑型。每一顆粒包括 一個(gè)包括一種弱堿性藥物的內(nèi)芯；一種置于該內(nèi)芯上的堿性緩沖劑層；以及一種置于該堿 性緩沖劑層上的控釋包衣，其中該控釋包衣包括一種不溶于水的聚合物，任選地與一種腸 溶聚合物或一種水溶性聚合物相組合。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包括至少兩個(gè)集群的藥物顆粒的藥物劑 型。一個(gè)集群的藥物顆粒包括含有一種弱堿性藥物的內(nèi)芯而第二個(gè)集群的藥物顆粒包括含 有一種弱堿性藥物的內(nèi)芯、一種置于該藥物內(nèi)芯上的堿性緩沖劑層；以及一種置于該堿性 緩沖劑層上的控釋包衣，其中該控釋包衣單獨(dú)包括一種不溶于水的聚合物或與一種腸溶聚 合物相組合。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包括至少兩個(gè)集群的藥物顆粒的藥物劑 型。一個(gè)集群的藥物顆粒包括含有一種弱堿性藥物的內(nèi)芯而第二個(gè)集群的藥物顆粒包括含 有一種弱堿性藥物的內(nèi)芯、一種置于該藥物內(nèi)芯上的堿性緩沖劑層；以及一種置于該堿性 緩沖劑層上的控釋包衣，其中該控釋包衣單獨(dú)包括一種不溶于水的聚合物或與一種水溶性 聚合物相組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備該藥物劑型的方法。在一個(gè)實(shí)施方案 中，該藥物劑型是按以下制備的將此處所述的微顆粒與快速分散粒料(包括一種糖類(lèi)和/ 或一種糖醇與一種崩解劑的組合)進(jìn)行混合以形成一種壓制共混物，并且將該共混物壓制 成為一種片劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物劑型是通過(guò)將此處所述的微顆粒充填進(jìn)一種 膠囊而制備的。


圖1展示了一種堿性緩沖劑包被的IR珠粒(上圖)以及包括一種堿性緩沖劑包 被的IR珠粒(包括根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案的一種弱堿性藥物)的一種SR或IPR珠粒 的橫斷面(下圖)。在圖1(頂端示意圖)中，一種堿性緩沖劑包被的IR珠粒10包括一個(gè) 置于一個(gè)保護(hù)性密封劑層14上的堿性緩沖劑層12，該保護(hù)性密封劑層置于一種弱堿性藥 物層16上，該弱堿性藥物層置于一個(gè)惰性內(nèi)芯18上，該惰性內(nèi)芯18包括糖、乳糖球、微晶 纖維素、甘露醇-微晶纖維素、或二氧化硅。在同一個(gè)圖(底部示意圖)中，SR或IPR珠粒 20包括置于一個(gè)控釋包衣(SR或IPR層)24上的一個(gè)可壓制包衣層26，該控釋包衣置于一 個(gè)密封劑層22上，該密封劑層置于一個(gè)堿性緩沖劑包被的IR珠粒10上。發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明出于所有的目的在此引用的所有文獻(xiàn)均是通過(guò)引用以其全文結(jié)合在此；任何文件 的引用都不應(yīng)被解釋為承認(rèn)它相對(duì)于本發(fā)明而言是現(xiàn)有技術(shù)。如此處所用的術(shù)語(yǔ)“藥物”、“活性”或“活性藥用成分”包括一種藥學(xué)上可接受的 并且治療有效的化合物、它的藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi)、立體異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體的混合物、 溶劑化物(包括水合物類(lèi))、多晶型體、和/或酯類(lèi)當(dāng)在本發(fā)明的不同的實(shí)施方案的說(shuō)明中 提及一種藥物時(shí)，該提及包括該基礎(chǔ)藥物、它的藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi)、立體異構(gòu)體以及立體 異構(gòu)體的混合物、溶劑化物(包括水合物類(lèi))、多晶型體、和/或酯類(lèi)。術(shù)語(yǔ)“口腔崩解片”或“0DT”是指一種給藥后在一個(gè)患者的口腔中快速崩解的片 劑，不需要例如咀嚼。崩解的速率可以變化，但是快于常規(guī)的旨在給藥后立即吞咽的固體劑 型(即，片劑或膠囊劑)或可咀嚼的固體劑型的崩解速率。術(shù)語(yǔ)“約”，如此處使用，是指一個(gè)數(shù)值量，包括“正好”。例如，“約60秒”包括正好 60秒、以及接近60秒的多個(gè)值(例如，50秒、55秒、59秒、61秒、65秒、70秒、等等)。術(shù)語(yǔ)“弱堿性藥物”包括含有一個(gè)或多個(gè)氮部分的多種藥物，具有范圍從約5至約 14的pKa并在酸性和中性pH條件(即在從約1. 2高至約6. 8的pH)下是極易溶解或易溶 的，但是高于PH6. 8時(shí)是難溶的。提及溶解度的術(shù)語(yǔ)(例如，“極易溶解”、“易溶”、“難溶”， 等等)具有與如U. S.藥典(Vol.26，NF 21,2003)中所定義的一樣的含義，同時(shí)應(yīng)當(dāng)理解所 提供的多個(gè)溶解度限值代表近似的限值。例如，“極易溶解”表示具有在室溫和一個(gè)規(guī)定的 pH下每ImL的水或水溶液中不少于約Ig的溶質(zhì)的溶解度；“易溶”表示具有在室溫和一個(gè) 規(guī)定的PH下每ImL的水或水溶液中約100至約IOOOmg的溶質(zhì)的溶解度；“難溶”表示具有 在室溫下每ImL的水中少于約IOOmg的溶質(zhì)的溶解度。正如在此使用，術(shù)語(yǔ)“控釋”包衣涵蓋了以下這些包衣，它們使一種藥物從包被有 控釋包衣的顆粒上延遲釋放、延展釋放、持續(xù)釋放、阻止釋放、和/或以其他方式延長(zhǎng)釋放。 術(shù)語(yǔ)“控釋”包括“持續(xù)釋放”和“定時(shí)、脈沖釋放”。一種控釋包衣在此還可以稱為“滯后時(shí) 間”包衣。正如在此使用，術(shù)語(yǔ)“立即釋放內(nèi)芯”表示一種含有一種藥物、任選地由一種密封 劑層成層化、但是未被一種控釋包衣包被的內(nèi)芯。一種“立即釋放內(nèi)芯”可以包括多個(gè)藥物 晶體(或無(wú)定形顆粒)、具有一種或多種賦形劑的藥物的粒料、或一種由一種藥物(以及一 種任選的粘合劑)層次化的惰性內(nèi)芯(例如，一種糖球體)、一種保護(hù)性密封劑包衣以及一 種任選的堿性緩沖劑層?！傲⒓瘁尫艃?nèi)芯”具有如此處所述的立即釋放特性。多個(gè)延長(zhǎng)釋放顆粒(例如，SR顆粒、IPR顆粒，等等)可以通過(guò)用一種延長(zhǎng)釋放包衣包被該立即釋放內(nèi)芯 來(lái)制備。如在此使用的，術(shù)語(yǔ)“立即釋放”或IR是指在給予該劑型之后約2小時(shí)內(nèi)(更具 體地說(shuō)約1小時(shí)內(nèi))釋放大于或等于約50% (尤其是如果進(jìn)行掩味而結(jié)合到一種口腔崩解 片劑型中時(shí))、優(yōu)選大于約75 %、更優(yōu)選大于約90 %、并且根據(jù)某些實(shí)施方案大于約95 %的 活性。術(shù)語(yǔ)“IPR顆?！被颉癐PR珠?！笔侵赣靡环NTPR( “定時(shí)脈沖釋放”)的包衣包被的 一種含有藥物的顆粒，例如一種藥物成層的珠粒、含有藥物的粒料、或藥物顆粒。該Tra包 衣提供了在預(yù)先確定的滯后時(shí)間后該藥物的立即釋放脈沖或持續(xù)的藥物釋放曲線。術(shù)語(yǔ) “滯后時(shí)間”是指含藥物的顆?？诜o藥之后或暴露于2-級(jí)溶解介質(zhì)或一種或多種模擬體 液后的一個(gè)時(shí)間段，其中少于約 ο %的藥物從該含藥物的顆粒釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù) 語(yǔ)“滯后時(shí)間”是指一個(gè)時(shí)間段，其中暴露于2-級(jí)溶解介質(zhì)或一種或多種模擬體液后實(shí)質(zhì) 上沒(méi)有藥物從該顆粒釋放。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)用例如至少一種不溶于水的聚合物與 至少一種腸溶聚合物的組合(例如乙基纖維素與羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯的組合)將顆 粒包被而實(shí)現(xiàn)了從至少約1到10小時(shí)的滯后時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，該滯后時(shí)間的范圍 是從約2小時(shí)至約10小時(shí)。該IPR層可以任選地包含一種增塑劑。術(shù)語(yǔ)“持續(xù)釋放包衣，，或“ SR包衣，，是指提供持續(xù)釋放特性的一種包衣，例如減緩 藥物從含有藥物的顆粒中釋放但不提供一種相當(dāng)可觀的“滯后時(shí)間”的一種包衣。在一個(gè) 實(shí)施方案中，并且SR包衣包括一種不溶于水的聚合物以及任選地一種水溶性聚合物。術(shù)語(yǔ)“實(shí)質(zhì)性地崩解”表示一個(gè)崩解的水平，總計(jì)至少約50%、至少約60%、至少 約70%、至少約80%、至少約90%的崩解或約100%的ODT組合物的崩解。關(guān)于IR顆粒的掩味層(當(dāng)存在時(shí))的術(shù)語(yǔ)“實(shí)質(zhì)性地掩蓋了味道”是指該掩味層 實(shí)質(zhì)性地阻止了一種苦味藥物在一個(gè)患者的口腔中釋放的能力。一個(gè)“實(shí)質(zhì)上掩蓋”了藥物 味道的掩味層典型地在該患者的口腔中釋放少于約10%的藥物，在其他實(shí)施方案中，釋放 少于約5%、少于約1%、少于約0. 5%、少于約0. 1%、少于約0. 05%、少于約0. 03%、少于 約0.01%的藥物。本發(fā)明的多種組合物的掩味層的掩味特性可以在體內(nèi)(例如，使用多種 本領(lǐng)域知曉的常規(guī)的感官性能測(cè)試方法)或體外(例如，使用此處所述的溶解度測(cè)試)進(jìn) 行測(cè)量。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，與一種掩味層(“實(shí)質(zhì)上掩蓋”了一種藥物的味道) 相關(guān)聯(lián)的藥物釋放的量不限于此處特別披露的范圍，并且可以取決于其他因素(如該藥物 的感覺(jué)苦味以及、例如在該組合物中調(diào)味劑的存在)而變化。術(shù)語(yǔ)“血漿濃度-時(shí)間曲線”、"Cmax”、“AUC”、“Tmax”以及“消除半衰期”具有它們普 遍接受的含義，如在FDA Guidance for Industry !Bioavailability and Bioequivalence Studies for orally Administered Drug Products (March 2003)中所定義。除非另行說(shuō)明，此處所述的不同包衣或?qū)拥牧?該“包衣重量”)表示為通過(guò)該干 燥的包衣提供的該顆?；蛑榱５陌俜种亓吭鲆?，相對(duì)于該顆?；蛑榱０磺暗某跏贾亓俊?因此，一個(gè)10%的包衣重量是指一個(gè)干燥的包衣，它使一個(gè)顆粒的重量增加了 10%。除非 另行說(shuō)明，多個(gè)比率是按重量計(jì)算的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包括多個(gè)控釋顆粒的藥用組合物，其中每一 顆粒包括一個(gè)包括一種弱堿性藥物的內(nèi)芯；一種置于該芯上的堿性緩沖劑層；以及一種置于該堿性緩沖劑層上的控釋包衣。在具體實(shí)施方案中，該控釋包衣包括一種不溶于水的聚 合物。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，該藥用組合物包括任何具有至少一個(gè)含氮部分的弱堿 性藥物，具有從約5至約14的pKa、以及在一種室溫水溶液(在約pH 1. 2-6. 8)中至少約 200g/mL的溶解度、以及在約pH為8或更高時(shí)少于約10mg/mL的溶解度。沒(méi)有受到藥物釋 放控制機(jī)制理論的限制，置于含有弱堿性藥物的內(nèi)芯上的堿性緩沖劑層在藥物界面創(chuàng)造了 一個(gè)堿性PH微環(huán)境，在其中該藥物即使在該控釋包被的珠粒的外部是酸性(在其中該藥物 是易溶的)時(shí)至多是難溶的，從而避免了 口服給藥上的劑量?jī)A卸。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的多種弱堿性藥物可以選自以下藥物類(lèi)別的非限制性 例子鎮(zhèn)痛藥類(lèi)、抗驚厥劑類(lèi)、抗糖尿病劑類(lèi)、抗感染劑類(lèi)、抗腫瘤藥類(lèi)、抗帕金森病劑類(lèi)、抗 風(fēng)濕劑類(lèi)、心血管藥劑類(lèi)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)興奮劑類(lèi)、多巴胺受體激動(dòng)劑類(lèi)、止吐劑類(lèi)、 胃腸道藥劑類(lèi)、精神治療劑類(lèi)(例如，安定藥類(lèi))、阿片激動(dòng)劑類(lèi)、阿片拮抗劑類(lèi)、抗癲癇藥 物類(lèi)、組胺H2拮抗劑類(lèi)、止喘劑類(lèi)、以及骨骼肌松弛劑類(lèi)。弱堿性藥物的多個(gè)例子包括但不限于含有一個(gè)氮部分的苯丁酮衍生物類(lèi)、苯氨 基咪唑啉(例如，氯壓定，一種抗高血壓劑)、二羥基苯基異丙氨基乙烷(例如非諾特羅， 一種支氣管擴(kuò)張劑(broncholytic agent))、苯氧基丁基氨基丙醇(例如，β-抗腎上腺素 作用的布尼洛爾)、苯氧基氨基丙烷(例如抗心律失常藥美西律)、氨基乙基惡唑并氮雜罩 (抗高血壓和抗心絞痛劑)、或它們的一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯、多晶型體、或 它們的混合物。在某些實(shí)施方案中，該弱堿性藥物具有一個(gè)從約2小時(shí)至約7小時(shí)的消除 半衰期。術(shù)語(yǔ)“置于...上”表示一種第二材料被放置于一種第一材料上，其中該第二材料 可以與或可以不與該第一材料物理接觸。因此可能但非必需的是，一種介于中間的材料位 于該第一和第二材料之間。該堿性緩沖劑層被認(rèn)為在控釋顆粒內(nèi)的藥物界面創(chuàng)造了一個(gè)堿性微環(huán)境。因?yàn)樵?弱堿性藥物在該微環(huán)境中具有一個(gè)較低的溶解度，該堿性緩沖劑層有效地延遲了該藥物在 胃腸道的酸性或中性PH條件下的釋放，否則在此條件下該藥物會(huì)快速溶解。通過(guò)將堿性緩 沖劑層結(jié)合進(jìn)本發(fā)明的組合物中，可能實(shí)現(xiàn)適用于每日一次或兩次的用藥方案的藥代動(dòng)力 學(xué)曲線。適用于本發(fā)明的多種組合物的堿性緩沖劑的多個(gè)非限制性例子包括氫氧化鈉、 磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、 磷酸三鉀、乙酸鉀、碳酸鉀或碳酸氫鉀、磷酸鎂、乙酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、硅酸鈉、 硅酸鈣、絡(luò)合偏硅酸鋁鎂、以及它們的混合物。該堿性緩沖劑層任選地含有一種聚合物粘合 劑。該聚合物粘合劑可以選自下組，其組成為羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯酮、甲基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、羧烷基纖維素、聚氧化乙烯、以及一種多糖。在該控釋顆粒中，該堿性緩沖劑層是置于該密封劑層上，它依次置于包括一種弱 堿性藥物的內(nèi)芯上。在一個(gè)實(shí)施方案中，如有必要的話，該堿性緩沖劑層可以包括一種聚合 物粘合劑。適當(dāng)?shù)木酆衔镎澈蟿┑亩鄠€(gè)非限制性例子包括羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯酮、甲 基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧烷基纖維素、聚氧化乙烯、淀粉、以及多糖。在某些實(shí)施方 案中，該堿性緩沖劑對(duì)該弱堿性藥物的比率范圍是從約5 1至約1 5，包括從約3 1 至約1 3。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包括一種置于含有藥物的內(nèi)芯上的密封劑層，位于該堿性緩沖劑層的下面。這個(gè)保護(hù)性密封劑層將將該含有藥物的內(nèi)芯和該堿性 緩沖劑層分開(kāi)并且可以提供一種或多種以下優(yōu)點(diǎn)在加工或儲(chǔ)藏期間阻止(或最小化)該 藥物與堿性緩沖劑之間的接觸；阻止(或最小化)靜電；阻止(或最小化)顆粒磨耗；避免 在藥物成層或儲(chǔ)藏期間可能由該弱堿性藥物與該堿性緩沖劑的接近導(dǎo)致的潛在的不穩(wěn)定 性(例如，在該藥物與緩沖劑之間一種額外的化合物的形成)；以及確保該堿性緩沖劑和該 弱堿性藥物不發(fā)生直接接觸，直到口服攝入后該劑型與一種溶解介質(zhì)或體液直接接觸。在 一個(gè)實(shí)施方案中，該密封劑層包括一個(gè)親水性聚合物。適當(dāng)?shù)挠H水性聚合物的多個(gè)非限制 性例子包括親水性羥丙基纖維素(例如，KlucelwLF)、羥丙基甲基纖維素或羥丙甲纖維素 (例如，Opadry Clear或Pharmacoat 603)、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如，來(lái) 自BASF的Kollidon VA 64)、以及低粘性乙基纖維素(例如，在25°C下IOcps或更低粘度
的一種在80/20的甲苯/醇中的5%的溶液，正如使用一種烏氏粘度計(jì)所測(cè)量)。密封劑層 可以組成該含藥物的、密封劑包被的內(nèi)芯的重量的從約至約20%，例如約1%、約2%、 約3%、約4%、約5%、約7%、約10%、約12%、約15%、約17%、或約20%，包括其間所有 的范圍和子范圍。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的微顆粒包括一種置于該堿性緩沖劑層上的包括一種 不溶于水的聚合物的控釋包衣。在某些實(shí)施方案中，該控釋包衣(在沒(méi)有水溶性聚合物或 腸溶聚合物時(shí))包括該不溶于水的聚合物。在這個(gè)后者的實(shí)施方案中，該控釋包衣在經(jīng)約8 小時(shí)至約20小時(shí)持續(xù)釋放該藥物，當(dāng)以二級(jí)溶解方法進(jìn)行測(cè)試時(shí)(對(duì)于第一個(gè)2小時(shí)，用 700mL的0. IN HCl (鹽酸)并且在其之后通過(guò)加入200mL的pH調(diào)節(jié)劑而獲得900mL的pH 為6. 8的溶液中來(lái)進(jìn)行)，它適合于一種每日一次或兩次的用藥方案。適當(dāng)?shù)牟蝗苡谒木酆衔锏亩鄠€(gè)非限制性例子包括乙基纖維素、醋酸纖維素、醋 酸丁酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物類(lèi)、以及它們的混 合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該不溶于水的聚合物包括乙基纖維素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該 不溶于水的聚合物包括在80/20甲苯/醇中的一個(gè)5%的溶液中具有IOcps的平均粘度的 乙基纖維素(在25°C下在一個(gè)烏氏粘度計(jì)上測(cè)量)。該持續(xù)釋放包衣的不溶于水的聚合物 提供了一個(gè)從約3%至約30%的重量增加，包括約3%、約5%、約7%、約10%、約12%、約 15%、約17%、約20%、約22%、約25%、約27%、約30%、約35%、和約40%，包括其間所 有的范圍和子范圍。在一個(gè)實(shí)施方案中，該持續(xù)釋放微顆?？梢跃哂幸环N增塑的不溶于水 的聚合物(如乙基纖維素(EC-10)，按重量計(jì)約5%-50%)的持續(xù)釋放包衣，以維持該藥物 經(jīng)約4-20小時(shí)釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，該控釋包衣的不溶于水的聚合物進(jìn)一步包括一種增塑劑。適 當(dāng)?shù)脑鏊軇┑亩鄠€(gè)非限制性例子包括三乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰檸 檬酸三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯，單乙?；投阴；母?油酯類(lèi)(例如Myvacet 9-45)以及它們的混合物。當(dāng)用于本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中時(shí)， 該增塑劑可以構(gòu)成按重量計(jì)從約3%至約30%的該不溶于水的聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，該增塑劑構(gòu)成該不溶于水的聚合物的按重量計(jì)從約10%至約25%。仍然在其他實(shí)施 方案中，增塑劑的量相對(duì)于該不溶于水的聚合物的重量是約3 %、約5 %、約7 %、約10 %、約 12%、約15%、約17%、約20%、約22%、約25%、約27%、以及約30%，包括其間所有的范 圍和子范圍。一個(gè)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，一種或多種增塑劑的類(lèi)型和量可以基于聚合物或聚合物類(lèi)以及包衣系統(tǒng)(例如基于水或溶劑的、基于溶液或分散體的、以及全 部固體)的本性來(lái)進(jìn)行選擇。在一個(gè)實(shí)施方案中，如果一種增塑劑用于該控釋包衣中，則該 增塑劑是不含鄰苯二甲酸酯的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在其中存在一種增塑劑的每一包衣層中，這一種或 多種增塑劑是不含鄰苯二甲酸酯的。在某些實(shí)施方案中，該置于堿性緩沖劑層上的控釋包衣包括一種不溶于水的聚合 物與一種水溶性聚合物的組合，并且提供了該藥物的持續(xù)釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，該不 溶于水的聚合物對(duì)該水溶性聚合物的比率范圍是從約95/5至約50/50，包括約90/10至約 60/40的范圍。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該不溶于水的聚合物和水溶性聚合物的組合構(gòu)成包 被的內(nèi)芯的重量的從約3 %至約50 %，包括從約10 %至約50 %、約3 %至約30 %、以及從約 5%至約30%的范圍。在其他實(shí)施方案中，不溶于水的聚合物和水溶性聚合物的組合的量 構(gòu)成該立即釋放內(nèi)芯的重量的約3%、約5%、約7%、約10%、約12%、約15%、約17%、約 20%、約22%、約25%、約27%、約30%、約35%、約40%、約45%、以及約50%，包括其間 所有的范圍和子范圍。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案使用的這些水溶性聚合物包括水溶性聚 合物。適當(dāng)?shù)乃苄跃酆衔锏亩鄠€(gè)非限制性例子包括聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯酮 K-25)、聚乙二醇(例如，PEG 400)、羥丙基甲基纖維素、以及羥丙基纖維素。在一個(gè)實(shí)施方 案中，當(dāng)以二級(jí)溶解方法進(jìn)行測(cè)試時(shí)(對(duì)于第一個(gè)2小時(shí)，用700mL的0. IN HCl (鹽酸)并 且在其之后通過(guò)加入200mL的pH調(diào)節(jié)劑而獲得900mL的pH為6. 8的溶液中來(lái)進(jìn)行)，該持 續(xù)釋放包衣提供了一個(gè)持續(xù)經(jīng)約12至約16小時(shí)的藥物釋放，適合于一種每日一次或兩次 的用藥方案。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該控釋包衣包括一種不溶于水的聚合物與一種胃溶成孔物 的組合并且提供了該藥物的持續(xù)釋放。胃溶成孔物的一個(gè)例子是碳酸鈣。其他適當(dāng)?shù)奈溉?成孔物包括氯化鈉、碳酸鈣、磷酸鈣、糖化鈣、琥珀酸鈣、酒石酸鈣、醋酸鐵、氫氧化鐵、磷酸 鐵、碳酸鎂、檸檬酸鎂、氫氧化鎂、磷酸鎂、等等。在某些實(shí)施方案中，該控釋包衣包括一種不溶于水的聚合物與一種腸溶聚合物的 組合并且提供了該藥物的延遲的或定時(shí)的脈沖釋放(TPR)。這種類(lèi)型的控釋包衣(即，不溶 于水的聚合物與腸溶聚合物的組合)可以在此處被稱為一種“滯后時(shí)間”包衣，并且該時(shí)滯 包衣包被的微顆?？梢栽诖颂幈环Q為T(mén)ra微顆粒。術(shù)語(yǔ)“滯后時(shí)間”是指該含藥物的顆粒 口服給藥之后或暴露于2-級(jí)溶解介質(zhì)或一種或多種模擬體液后的一個(gè)時(shí)間段，其中少于 約10%的藥物從該含藥物的顆粒釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“滯后時(shí)間”是指一個(gè)時(shí)間 段，其中暴露于2-級(jí)溶解介質(zhì)或一種或多種模擬體液后實(shí)質(zhì)上沒(méi)有藥物從該顆粒釋放。在 一個(gè)實(shí)施方案中，該時(shí)滯包衣直接置于該堿性緩沖劑層上。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該時(shí)滯包 衣直接置于包被在該堿性緩沖劑層上的一個(gè)或多個(gè)層上(例如，一個(gè)密封劑層)。在某些實(shí) 施方案中，該不溶于水的聚合物對(duì)該腸溶聚合物的比率范圍是從約10 1至約1 4，包括 約9 1至約1 3以及從約3 1至約1 1的范圍。在其他實(shí)施方案中，不溶于水的 聚合物和腸溶聚合物的組合構(gòu)成該立即釋放芯重量的從約5%至約60%，包括從約10%至 約60%、以及從約10%至約50%的范圍。適當(dāng)?shù)哪c溶聚合物的多個(gè)非限制性例子包括乙酸 鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚 乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、PH敏感的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、蟲(chóng)膠、以及它們的混合物。(術(shù)語(yǔ)“PH敏感的”是指溶解度依賴pH的聚合物)。這些腸溶聚合物可以用作一 種干粉末或一種水性分散體。還可以使用的一些可商購(gòu)的材料是在商標(biāo)Eudragit (L100， S100, L30D)下銷(xiāo)售的由Rohm Pharma制造的甲基丙烯酸共聚物、來(lái)自Eastman Chemical Co.的Cellacefate (乙酸鄰苯二甲酸纖維素)、來(lái)自FMC Corp.的Aquateric (乙酸鄰苯二 甲酸纖維素水性分散體)、以及來(lái)自Shin Etsu K. K的Aqoat (醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀 酸酯水性分散體)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該IPR包衣包括作為不溶于水的聚合物的乙基纖維 素(例如，EC-10)以及作為腸溶聚合物的羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(例如，HP-55)。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些IPR微顆?？梢蕴峁┮粋€(gè)從約1小時(shí)至約10小時(shí)，包括 從約2小時(shí)至約7小時(shí)、從約2小時(shí)至約4小時(shí)(“較短滯后時(shí)間”)、以及從約7小時(shí)至約 8小時(shí)(“較長(zhǎng)滯后時(shí)間”)的滯后時(shí)間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在口服給藥后的一個(gè)約1小 時(shí)至約10小時(shí)的滯后時(shí)間之后，這些IPR微顆粒在胃腸道中在經(jīng)約4小時(shí)至約16小時(shí)的 時(shí)期釋放該藥物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這些微顆粒含有一種置于該控釋包衣上的外部的、時(shí)滯包 衣。這種類(lèi)型的實(shí)施方案在較高PH的腸中開(kāi)始釋放藥物，之后持續(xù)釋放該藥物。SR和IPR微顆粒的藥物釋放曲線可以通過(guò)在一個(gè)USP裝置1或2中使用一種二級(jí) 溶解介質(zhì)進(jìn)行溶解度測(cè)試而確定(第一個(gè)2小時(shí)，在700mL的0. IN HCl中在37°C下，之后 在PH為6.8(通過(guò)加入200mL的一種pH調(diào)節(jié)劑而獲得)下進(jìn)行溶解度測(cè)試)。隨著時(shí)間的 藥物釋放可以使用不同的方法確定，例如通過(guò)在選定的時(shí)間點(diǎn)取出的樣品的HPLC。SR或IPR包衣促成了在藥物界面的藥物溶解的控制并且此后從該微顆粒釋放藥物。 可實(shí)現(xiàn)的滯后時(shí)間或持續(xù)釋放時(shí)間取決于該持續(xù)釋放包衣的構(gòu)成和厚度、和/或該時(shí)滯包衣 的構(gòu)成和厚度。可以影響實(shí)現(xiàn)最優(yōu)的每日兩次或一次的劑型的特殊因素包括，但不限于治 療劑的PKa(和它的溶解度，即在酸性和中性pH條件下易溶但是在pH 8. 0或更高時(shí)難溶的藥 物)、消除半衰期、以及通過(guò)堿性緩沖劑創(chuàng)造的在微堿性PH環(huán)境中的溶解度減少。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這些微顆粒含有一種置于控釋包衣上的可壓制包衣(或置 于最外面的包衣上，如果該控釋包衣是進(jìn)一步用一種TPR包衣包被的)。該可壓制包衣包括 一種親水性聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該親水性聚合物是選自下組，其組成為羥丙基纖 維素、聚(乙酸乙烯酯-乙烯吡咯烷酮)、聚乙酸乙烯酯、以及增塑的低粘性乙基纖維素乳膠 分散體。該包衣可以，例如，通過(guò)流化床包衣(用一種增塑的乙基纖維素的水性分散體)而 施加。它的目的是在與快速分散微粒料壓制的過(guò)程中維持膜完整性。微顆粒內(nèi)芯包括一種弱堿性藥物。在某些實(shí)施方案中，該內(nèi)芯可以采取一種惰性 珠粒、微粒料、或藥物晶體的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，該內(nèi)芯包括一種惰性珠粒，用包括 一種弱堿性藥物的一個(gè)藥物層包被。該惰性珠?？梢园ㄌ恰⑽⒕Юw維素、甘露醇_微晶 纖維素、或二氧化硅，等等。該內(nèi)芯具有一個(gè)不大于400 μ m,或在另一個(gè)實(shí)施方案中，不大 于350 μ m的平均粒徑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物層包括一種聚合物粘合劑。該聚合物粘 合劑可以選自下組，其組成為羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維 素、羧烷基纖維素、聚氧化乙烯、淀粉(例如，玉米淀粉和凝膠化玉米淀粉)、以及多糖。該藥 物對(duì)聚合物粘合劑的比率范圍可以是從約85 15至約100 0(無(wú)粘合劑)。此處所述的藥用組合物可以進(jìn)一步包括含有一種糖類(lèi)和/或糖醇與一種崩解劑 的組合的快速崩解粒料。該崩解劑可以選自下組，其組成為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、以及低取代的羥丙基纖維素。該糖類(lèi)和/或糖醇可以選自下 組，其組成為乳糖、三氯蔗糖、蔗糖、麥芽糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、以及麥芽糖醇。在 快速分散微顆粒中該崩解劑對(duì)該糖類(lèi)和/或糖醇的比率范圍是從約1/99至約10/90，并且 在某些實(shí)施方案中是約5/95 (按重量計(jì))。在某些實(shí)施方案中，該崩解劑或該糖類(lèi)和/或糖 醇，或二者，可以是以具有約30 μ m或更小的平均粒徑的微顆粒的形式存在。該含藥物的微 顆粒對(duì)該快速崩解粒料的比率范圍可以從約1 6至約1 2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包括此處所述的微顆粒的多種藥物劑型。這些 藥物劑型包括口腔崩解片(ODT)、常規(guī)片劑、以及膠囊劑(例如，硬明膠或HPMC、多糖膠囊)。 當(dāng)該藥物劑型采用一種ODT的形式時(shí)，該ODT在與口腔中的唾液或與唾液模擬液接觸之后 在約60秒內(nèi)實(shí)質(zhì)性地崩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該ODT在約30秒內(nèi)實(shí)質(zhì)性地崩解。根 據(jù)USP 701Disintegration Test進(jìn)行崩解測(cè)試。在一個(gè)實(shí)施方案中，該ODT包括一個(gè)治療 有效量的一種弱堿性藥物，其中給藥后該ODT在一個(gè)患者的口腔中實(shí)質(zhì)性地崩解形成一個(gè) 平滑的易于吞咽的不具有砂礫口感或余味的懸浮液，并且提供了一個(gè)適合于每日一次或兩 次的用藥方案的所述弱堿性藥物的目標(biāo)PK曲線(即，血漿濃度對(duì)時(shí)間曲線)。當(dāng)該藥物劑型是一種片劑時(shí)，它優(yōu)選具有少于約的脆性。當(dāng)該藥物劑型是一種 ODT時(shí)，該片劑還可以包括適合用于崩解片配制品中的藥學(xué)上可接受的賦形劑，如可壓制稀 釋劑類(lèi)、填充劑類(lèi)、著色劑類(lèi)、以及任選地一種潤(rùn)滑劑。在某些實(shí)施方案中，該ODT的重量是不大于約2000mg ；例如，2000mg或更少； 1500mg或更少；IOOOmg或更少；500mg或更少。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該ODT的重量是不大 于約1600mg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該ODT的重量是不大于約800mg。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，該ODT的重量是不大于約500mg。這些ODT包括此處所述的一個(gè)或多個(gè)集群的SR和/或一個(gè)或多個(gè)集群的IPR微顆 粒，或它們的混合物，與快速崩解微顆粒相組合。該多種ODT可以進(jìn)一步包括IR顆粒。例 如，該藥物劑型可以包括SR微顆粒與快速分散粒料的組合；IPR微顆粒與快速分散粒料的 組合；IR微顆粒、SR微顆粒、以及快速分散顆粒；IR微顆粒、IPR微顆粒以及快速分散粒料； 或IR微顆粒、SR微顆粒、以及可以具有相同或不同滯后時(shí)間的一個(gè)或多個(gè)集群的IPR微顆 粒(例如，短滯后時(shí)間TPR微顆粒和長(zhǎng)滯后時(shí)間TPR微顆粒)，與快速分散粒料相組合。這 些微顆粒的不同組合可以實(shí)現(xiàn)不同的令人希望的藥物釋放曲線。例如，一種活性(具有約 7小時(shí)的消除半衰期)的每日一次劑型可以含有一種混合物，該混合物包括提供立即釋放 脈沖的一個(gè)IR珠粒集群、具有較短的滯后時(shí)間(約2-4小時(shí))的第二個(gè)SR珠?；騃PR珠 粒集群(提供一種快速持續(xù)釋放曲線)、以及具有較長(zhǎng)的滯后時(shí)間(約7-8小時(shí))的第三個(gè) IPR珠粒集群(典型地允許一個(gè)經(jīng)約8-12小時(shí)的延遲的持續(xù)釋放曲線)，以在12-24小時(shí) 維持可接受的血漿濃度。當(dāng)IR顆粒存在于該藥物劑型中時(shí)，IR顆粒對(duì)SR和/或IPR顆粒的比率的范圍是 從約0 100(無(wú)IR顆粒)至約50 50。該IR顆粒可以通過(guò)施加一種掩味層進(jìn)行掩味， 它實(shí)質(zhì)性地上掩蓋了包含在該顆粒中的藥物的味道。當(dāng)在模擬唾液(pH-6. 8)中進(jìn)行溶解 度測(cè)試時(shí)，3分鐘內(nèi)這些掩味的IR顆粒釋放不大于約10% (預(yù)期為ODT在口腔中的最長(zhǎng)的 典型的停留時(shí)間)，而當(dāng)在0. IN HCl中進(jìn)行溶解度測(cè)試時(shí)，在約60分鐘內(nèi)釋放了不小于約 75%的劑量。
該IR顆粒包括一種含藥物的內(nèi)芯，該內(nèi)芯任選地用不溶于水的聚合物(例如，乙 基纖維素)包被，提供了一種掩味層。該不溶于水的聚合物包衣可以包括一種增塑劑。它可 以進(jìn)一步包括一種胃溶成孔物(例如，碳酸鈣)，例如根據(jù)共同未決的2005年8月26日提 交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)11/213，266(2006年5月18日公開(kāi)的公開(kāi)號(hào)U. S. 2006/0105038) 中的披露，或單獨(dú)用一種不溶于水的聚合物(例如，具有IOcps的平均粘度的乙基纖維素) 或與一種胃溶聚合物(例如，Eudragit ElOO或ΕΡ0)相組合通過(guò)流化床包衣，例如根據(jù)共 同未決的2005年10月12日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)11/248，596 (2006年4月13日公 開(kāi)的公開(kāi)號(hào)U. S. 2006/0078614)中的披露，或一種胃溶成孔物(例如，碳酸鈣)，例如根據(jù)共 同未決的2005年10月21日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)11/256，653 (2006年5月18日公 開(kāi)的公開(kāi)號(hào)U. S. 2006/0105039)中的披露。此處提出的每一個(gè)這些申請(qǐng)出于所有的目的將 其通過(guò)引用以其全文結(jié)合。此處所述的多種ODT具有一個(gè)或多個(gè)以下優(yōu)點(diǎn)(i)在與口腔中的唾液接觸后約 60秒內(nèi)崩解，形成一種平滑的易于吞咽的懸浮液(包括味道掩蓋的含有藥物的顆粒)；(ii) 當(dāng)通過(guò)<USP 701>崩解試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試時(shí)在約30秒內(nèi)崩解；(iii)在進(jìn)入胃之后，味道掩蓋 的IR顆粒(如果存在)提供了劑量的快速的實(shí)質(zhì)上完全的釋放(例如，在約60分鐘內(nèi)典 型地大于約75%)；和/或(iv)SR和/或IPR顆粒提供了在胃腸道中藥物的持續(xù)的和/或 延遲的釋放。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備此處所述的微顆粒的一種藥用組合物的方 法。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括(a)制備包括一種弱堿性藥物的內(nèi)芯；(b)用一種密 封劑層包被步驟(a)的含藥物的內(nèi)芯；(c)用一種包括堿性緩沖劑的層包被步驟(b)的密 封劑成層的內(nèi)芯；并且(d)用一種控釋層包被步驟(c)的堿性緩沖劑成層的內(nèi)芯，從而提 供了微顆粒。制備內(nèi)芯的步驟可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如，用一種包括藥 物和任選地一種聚合物粘合劑的溶液成層化(例如，通過(guò)流化床或鍋包衣)一種惰性珠粒 (例如，糖、微晶纖維素、甘露醇-微晶纖維素、二氧化硅，等等)；用一種合適的稀釋劑(例 如，微晶纖維素和/或乳糖)將該藥物造粒；將該藥物混合物擠出并且滾圓；將該藥物壓制 成為約l_2mm直徑的迷你片劑；或簡(jiǎn)單地得到令人希望的粒徑(例如，約50-500 μ m，包括 100-400 μ m)的藥物晶體。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于制備具有持續(xù)釋放包衣的一種微顆粒。在本實(shí)施 方案中，步驟(d)的控釋包衣包括一種不溶于水的聚合物和任選地一種水溶性聚合物，用 于從約3%至約30%的重量增益，以產(chǎn)生一種SR微顆粒。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于 制備具有定時(shí)脈沖釋放(TPR)的包衣的微顆粒。在這個(gè)實(shí)施方案中，步驟(d)的控釋包衣 包括一種不溶于水的聚合物和一種腸溶聚合物，用于從約10%至約60%的重量增益，以產(chǎn) 生一種IPR微顆粒。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于制備具有持續(xù)釋放包衣(在一個(gè)外 部的定時(shí)脈沖釋放包衣的下面)的微顆粒。在這個(gè)實(shí)施方案中，步驟(d)的控釋包衣包括 一種不溶于水的聚合物和任選地一種水溶性聚合物，用于從約3%至約30%的重量增益， 以產(chǎn)生一種持續(xù)釋放微顆粒。這種持續(xù)釋放微顆粒進(jìn)一步用包括一種不溶于水的聚合物和 一種腸溶聚合物的一個(gè)層進(jìn)行包被，以產(chǎn)生一種SR/IPR微顆粒。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備一種藥物劑型的方法，包括將此處所述的 微顆粒與包括一種糖類(lèi)和/或一種糖醇與一種崩解劑的組合的快速分散顆粒進(jìn)行混合；并且將生成的混合物壓制成為一種片劑，從而提供了一種0DT。仍然在另一個(gè)實(shí)施方案中，該 藥物劑型可以通過(guò)用此處所述的微顆粒充填一種硬明膠膠囊來(lái)制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括以下步驟a)制備弱堿性藥物顆粒(具有50-500 μ m、特別地100-400 μ m、更特別地 100-350 μ m的平均粒徑的晶體、微粒料、珠粒、或藥丸)并且施加一個(gè)保護(hù)性密封層到藥物 成層的珠粒上，從而產(chǎn)生IR珠粒；b)從一種聚合物粘合劑(如必要的話)的溶液施加一個(gè)堿性緩沖劑層到該IR珠 粒上并且施加一個(gè)保護(hù)性密封層到該緩沖劑層上；c)施加一個(gè)包括一種不溶于水的聚合物或一種不溶于水的聚合物與一種水溶性 聚合物的組合(用于一個(gè)從約3%至30%的重量增益)的持續(xù)釋放包衣，從而產(chǎn)生SR顆粒； 和/或d)施加一個(gè)時(shí)滯包衣到SR顆粒或堿性緩沖劑成層的顆粒上，該時(shí)滯包衣含有一 種以重量比率從約10 1至1 4的不溶于水的聚合物與腸溶聚合物的組合，用于一個(gè)按 重量計(jì)從約10%至60%的該包被的珠粒的重量增益，從而產(chǎn)生IPR顆粒。e)任選地在該SR層或該IPR層上施加一個(gè)親水性聚合物層；并且f)將合適量的具有或沒(méi)有IR顆粒的SR或IPR顆粒充填進(jìn)多個(gè)硬明膠膠囊中；或 與藥學(xué)上可接受的賦形劑以及一個(gè)或多個(gè)珠粒集群(例如，以令人希望比率的IR珠粒、SR 珠粒和/或IPR珠粒的組合)共混后將它們壓制成為常規(guī)的片劑或口腔崩解片(ODT)?？赡艿氖峭ㄟ^(guò)控制的滾圓法(spheroinization)使用Granurex制備藥物成層的 藥丸并在同一 Granurex中創(chuàng)造一個(gè)置于密封包被的IR藥丸上的堿性緩沖劑層，此后在流 化床設(shè)備中施加控釋包衣，從而產(chǎn)生SR、ER或IPR珠粒。
實(shí)施例實(shí)施例1 弱堿性藥物的去卷積的體外藥物釋放曲線可以進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估以鑒別一組理論上的體外藥物釋放曲線，其將允許多種 弱堿性藥物的每日一次或兩次劑型。使用在口服單劑量給藥上或在穩(wěn)態(tài)和/或靜脈內(nèi)(IV) 曲線上(如果可以獲得)的人血漿濃度時(shí)間資料，該一個(gè)或二個(gè)區(qū)劃的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)模 型(例如，一個(gè)二組分模型顯示在下面的示意圖中)?？诜?PO)和IV資料二者均可以同時(shí) 被擬合到該P(yáng)K模型。使用WinNonlin軟件，進(jìn)行PO和/或IV資料的PK參數(shù)估算和預(yù)測(cè) 從而生成模擬曲線的方程式。用模仿該模擬的(即，去卷積的體外曲線)或包括目標(biāo)曲線 窗的體外藥物釋放曲線開(kāi)發(fā)了多種配制品。然后該多種配制品在多個(gè)成年健康受試者中的 PK研究中進(jìn)行了測(cè)試。
權(quán)利要求
1.一種藥用組合物，包括多個(gè)控釋顆粒，其中所述的顆粒的至少一個(gè)集群包括(a)一個(gè)內(nèi)芯，該內(nèi)芯包括一種弱堿性藥物、或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、 和/或酯；(b)一種置于在該內(nèi)芯上的堿性緩沖劑層，該層包括一種堿性緩沖劑；以及(c)一種置于該堿性緩沖劑層上的控釋包衣，其中該控釋包衣包括一種不溶于水的聚合物。
2.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中所述的弱堿性藥物含有至少一個(gè)氮并且具有 從約5至約14的pKa、在約pH 1. 2-6. 8下的一種室溫水溶液中的至少約200g/mL的溶解 度、以及在大于約6. 8的pH下的一種室溫水溶液中的低于約lOmg/mL的溶解度。
3.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中所述的弱堿性藥物是選自下組，其組成為鎮(zhèn) 痛藥類(lèi)、抗驚厥劑類(lèi)、抗膽堿劑類(lèi)、抗糖尿病劑類(lèi)、抗感染劑類(lèi)、抗腫瘤藥類(lèi)、抗帕金森病劑 類(lèi)、抗風(fēng)濕劑類(lèi)、心血管藥劑類(lèi)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑類(lèi)、多巴胺受體激動(dòng)劑類(lèi)、止吐劑類(lèi)、 胃腸道藥劑類(lèi)、精神治療劑類(lèi)、阿片激動(dòng)劑類(lèi)、阿片拮抗劑類(lèi)、抗癲癇藥物類(lèi)、組胺H2拮抗劑 類(lèi)、止喘劑類(lèi)、以及骨骼肌松弛劑類(lèi)。
4.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中所述的弱堿性藥物是選自下組，其組成為含 有一個(gè)氮部分的苯丁酮衍生物類(lèi)、苯氨基咪唑啉、二羥基苯基異丙氨基乙烷、苯氧基丁基氨 基丙醇、苯氧基氨基丙烷、氨基乙基惡唑并氮雜罩、丙哌維林、它們的一種藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑化物、多晶型體、酯、以及它們的混合物。
5.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，進(jìn)一步包括至少一個(gè)密封劑層，該密封劑層包括 一種親水性聚合物。
6.如權(quán)利要求5所述的藥用組合物，其中所述的至少一個(gè)密封劑層將該弱堿性藥物和 該堿性緩沖劑層分開(kāi)。
7.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，進(jìn)一步包括一種置于所述的控釋包衣上的可壓制 包衣。
8.如權(quán)利要求7所述的藥用組合物，其中所述的可壓制包衣包括一種聚合物，該聚合 物選自下組，其組成為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚(乙酸乙烯酯-乙烯吡咯烷 酮)、聚乙酸乙烯酯以及乙基纖維素。
9.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中所述的不溶于水的聚合物是選自下組，其組 成為乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙 烯酸甲酯共聚物類(lèi)、以及它們的混合物。
10.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中該不溶于水的聚合物包括乙基纖維素。
11.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中所述的控釋包衣進(jìn)一步包括一種增塑劑。
12.如權(quán)利要求10所述的藥用組合物，其中所述的增塑劑是選自下組，其組成為三 乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻 油、癸二酸丁二酯、單乙酰基化甘油酯類(lèi)、二乙?；视王ヮ?lèi)、以及它們的混合物。
13.如權(quán)利要求11所述的藥用組合物，其中所述的增塑劑是不含鄰苯二甲酸酯類(lèi)。
14.如權(quán)利要求5所述的藥用組合物，其中該親水性聚合物是選自下組，其組成為羥 丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙烯基_吡咯烷酮_乙酸乙烯酯共聚物、低粘性乙基纖維 素、以及一種羥丙基纖維素/乙基纖維素混合物。
15.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中所述的堿性緩沖劑是選自下組，其組成為 氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷 酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鎂、乙酸鎂、硅酸鈣、絡(luò)合偏硅酸鋁鎂 類(lèi)、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、硅酸鈉、以及它們的混合物。
16.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中所述的堿性緩沖劑對(duì)所述弱堿性藥物的比 率范圍是從約5 1至約1 5。
17.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中該控釋包衣進(jìn)一步包括一種水溶性聚合物。
18.如權(quán)利要求17所述的藥用組合物，其中所述的水溶性聚合物是選自下組，其組成 為聚乙烯吡咯酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、以及羥丙基纖維素。
19.如權(quán)利要求17所述的藥用組合物，其中所述的不溶于水的聚合物對(duì)所述水溶性聚 合物的比率范圍是從約95 5至約50 50。
20.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中所述的控釋層進(jìn)一步包括一種腸溶聚合物。
21.如權(quán)利要求20所述的藥用組合物，其中所述腸溶聚合物是選自下組，其組成為羥 丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、 聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、pH敏感的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、蟲(chóng)膠、以及它們 的混合物。
22.如權(quán)利要求20所述的藥用組合物，其中所述的不溶于水的聚合物對(duì)所述腸溶聚合 物的比率范圍是從約9 1至約1 3。
23.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，進(jìn)一步包括一種置于所述的控釋包衣上的外部 的、時(shí)滯包衣。
24.如權(quán)利要求23所述的藥用組合物，其中所述的外部的、時(shí)滯包衣包括一種不溶于 水的聚合物與一種腸溶聚合物的組合，所述不溶于水的聚合物與所述腸溶聚合物的比率范 圍是從約9 1至約1 3。
25.如權(quán)利要求24所述的藥用組合物，其中所述的不溶于水的聚合物是選自下組，其 組成為乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基 丙烯酸甲酯共聚物類(lèi)、以及它們的混合物；并且所述的腸溶聚合物是選自下組，其組成為 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸 酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、pH敏感的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、蟲(chóng)膠、以及 它們的混合物。
26.如權(quán)利要求24所述的藥用組合物，其中所述的不溶于水的聚合物是乙基纖維素并 且所述的腸溶聚合物是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
27.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中該內(nèi)芯包括一種惰性珠粒，該惰性珠粒由包 括該弱堿性藥物的一種藥物層包被。
28.如權(quán)利要求27所述的藥用組合物，其中所述的惰性珠粒包括糖、微晶纖維素、甘露 醇-微晶纖維素、或二氧化硅。
29.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中所述內(nèi)芯具有不大于約400u m的平均粒徑。
30.如權(quán)利要求27所述的藥用組合物，其中所述的藥物層進(jìn)一步包括一種聚合物粘合劑。
31.如權(quán)利要求30所述的藥用組合物，其中所述的聚合物粘合劑是選自下組，其組成為羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧烷基纖維素、聚氧化 乙烯、淀粉以及一種多糖。
32.如權(quán)利要求30所述的藥用組合物，其中所述藥物對(duì)所述聚合物粘合劑的比率范圍 是從約85 15至約100 0。
33.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中所述的堿性緩沖劑層進(jìn)一步包括一種聚合 物粘合劑。
34.如權(quán)利要求33所述的藥用組合物，其中所述的聚合物粘合劑是選自下組，其組成 為羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧烷基纖維素、聚氧化 乙烯、淀粉以及一種多糖。
35.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包括多個(gè)快速崩解顆粒， 該快速崩解粒料包括一種糖類(lèi)和/或糖醇與一種崩解劑的組合。
36.如權(quán)利要求35所述的藥用組合物，其中所述崩解劑是選自下組，其組成為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉、以及低取代的羥丙基纖維素；所述糖類(lèi)和/或糖醇是選自下組，其組成為三氯蔗糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘露醇、山 梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、以及它們的混合物；并且所述崩解劑對(duì)所述糖類(lèi)和/或糖醇的比率的范圍是從約10 90至約1 99。
37.如權(quán)利要求35所述的藥用組合物，其中所述崩解劑和所述糖醇和/或所述糖類(lèi)各 自以具有約30 μ m或更小的平均粒徑的微顆粒的形式存在。
38.如權(quán)利要求35所述的藥用組合物，其中所述的控釋顆粒對(duì)所述快速崩解粒料的比 率范圍是從約6 1至約1 2。
39.一種藥物劑型，包括如權(quán)利要求1所述的組合物。
40.一種藥物劑型，包括如權(quán)利要求17所述的組合物。
41.一種藥物劑型，包括如權(quán)利要求20所述的組合物。
42.一種藥物劑型，包括如權(quán)利要求23所述的組合物。
43.如權(quán)利要求39所述的藥物劑型，其中所述劑型是一種膠囊。
44.如權(quán)利要求39所述的藥物劑型，處于一種片劑的形式。
45.如權(quán)利要求35所述的藥物劑型，其中所述劑型是一種口腔崩解片。
46.如權(quán)利要求45所述的藥物劑型，其中所述口腔崩解片在與口腔中的唾液或唾液模 擬液接觸后在約30秒之內(nèi)實(shí)質(zhì)性地崩解。
47.如權(quán)利要求39所述的藥物劑型，進(jìn)一步包括多個(gè)立即釋放顆粒，該立即釋放顆粒 包括一種包括該弱堿性藥物的內(nèi)芯。
48.如權(quán)利要求47所述的藥物劑型，其中所述立即釋放顆粒對(duì)所述控釋顆粒的比率范 圍是從約0 100至約50 50。
49.如權(quán)利要求47所述的藥物劑型，其中，當(dāng)在USP裝置1(籃在IOOrpm)或裝置2(槳 葉在50rpm)中在37°C的900mL的0. IN HCl中進(jìn)行溶解度測(cè)試時(shí)，所述立即釋放顆粒在15 分鐘內(nèi)釋放至少約85%的包含在所述立即釋放顆粒中的藥物。
50.如權(quán)利要求40所述的藥物劑型，進(jìn)一步包括多個(gè)立即釋放顆粒，其中每一個(gè)立即 釋放顆粒包括一種包括該弱堿性藥物的內(nèi)芯。
51.如權(quán)利要求50所述的藥物劑型，其中，當(dāng)在USP裝置1(籃在lOOrpm)或裝置2(槳 葉在50rpm)中在37°C的900mL的0. IN HC1中進(jìn)行溶解度測(cè)試時(shí)，所述立即釋放顆粒在15 分鐘內(nèi)釋放至少約85%的包含在所述立即釋放顆粒中的藥物。
52.如權(quán)利要求50所述的藥物劑型，其中所述立即釋放顆粒對(duì)該控釋顆粒的比率范圍 是從約0 100至約50 50。
53.如權(quán)利要求41所述的藥物劑型，進(jìn)一步包括多個(gè)立即釋放顆粒，其中每一個(gè)立即釋放顆粒包括一種包括該弱堿性藥物的內(nèi)芯。
54.如權(quán)利要求53所述的藥物劑型，其中所述立即釋放顆粒對(duì)該控釋顆粒的比率范圍 是從約0 100至約50 50。
55.如權(quán)利要求53所述的藥物劑型，其中，當(dāng)在USP裝置1(籃在lOOrpm)或裝置2(槳 葉在50rpm)中在37°C的900mL的0. IN HC1中進(jìn)行溶解度測(cè)試時(shí)，所述立即釋放顆粒在15 分鐘內(nèi)釋放至少約85%的包含在其中的弱堿性藥物。
56.如權(quán)利要求39所述的藥物劑型，進(jìn)一步包括第二集群的控釋顆粒，其中每一個(gè)第二種的控釋顆粒包括(a)第二種內(nèi)芯，該內(nèi)芯包括該弱堿性藥物；(b)第二種置于在該第二種內(nèi)芯上的堿性緩沖劑層，該層包括一種堿性緩沖劑；以及(c)第二種置于該第二種堿性緩沖劑層上的控釋包衣，其中該第二種控釋包衣包括一 種不溶于水的聚合物和一種腸溶聚合物。
57.如權(quán)利要求40所述的藥物劑型，進(jìn)一步包括 第二集群的控釋顆粒，其中每一個(gè)第二種顆粒包括(a)第二個(gè)包括該弱堿性藥物的內(nèi)芯、置于該第二個(gè)內(nèi)芯上的第二個(gè)包括堿性緩沖劑 的堿性緩沖劑層(b)第二種置于該第二種堿性緩沖劑層上的控釋包衣，其中該第二種控釋包衣包括一 種不溶于水的聚合物和任選地一種水溶性聚合物或腸溶聚合物。
58.如權(quán)利要求57所述的藥物劑型，其中該第一和第二集群的控釋顆粒的控釋包衣各 自包括一種不溶于水的聚合物和一種腸溶聚合物，并且其中該二種控釋顆粒具有不同的滯 后時(shí)間。
59.一種制備包括多個(gè)控釋顆粒的一種藥用組合物的方法，包括(a)制備一種包括一種弱堿性藥物的內(nèi)芯；(b)用包括一種堿性緩沖劑的層包被步驟(a)的含藥內(nèi)芯；以及(c)用一種包括不溶于水的聚合物的控釋層包被步驟(b)的具有堿性緩沖劑層的內(nèi)-I-H心。
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其中步驟(a)進(jìn)一步包括施加一個(gè)包括一種親水性聚 合物的密封劑層。
61.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述的步驟(a)包括用一種包括所述弱堿性藥物 和任選地一種聚合物粘合劑的溶液使一種惰性珠粒成層化。
62.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述的步驟(c)中的所述控釋層進(jìn)一步包括一種 水溶性聚合物或一種腸溶聚合物。
63.如權(quán)利要求59所述的方法，進(jìn)一步包括用包括一種不溶于水的聚合物和任選地一種水溶性聚合物或腸溶聚合物的第二個(gè)控釋層包被所述微顆粒。
64.如權(quán)利要求59所述的方法，進(jìn)一步包括(d)將該顆粒與快速分散粒料進(jìn)行混合，該快速分散粒料包括一種糖類(lèi)和/或糖醇與 一種崩解劑的組合，從而形成一種壓制共混物；并且(e)將所述壓制共混物壓制成為一種口腔崩解片。
65.如權(quán)利要求59所述的方法，進(jìn)一步包括(d)將該顆粒與立即釋放顆粒、以及快速分散粒料進(jìn)行混合，該立即釋放顆粒包括一 種包括該弱堿性藥物的內(nèi)芯，該快速分散粒料包括一種糖類(lèi)和/或糖醇與一種崩解劑的組 合，從而形成一種壓制共混物；并且(e)將所述壓制共混物壓制成為一種口腔崩解片，其中所述立即釋放顆粒與所述控釋顆粒具有不同的釋放率。
66.如權(quán)利要求59所述的方法，進(jìn)一步包括(d)將該顆粒與立即釋放顆粒、以及快速分散粒料進(jìn)行混合，該立即釋放顆粒包括一 種包括該弱堿性藥物的內(nèi)芯，該快速分散粒料包括一種糖類(lèi)和/或糖醇與一種崩解劑的組 合，從而形成一種壓制共混物；并且(e)將所述壓制共混物壓制成為一種口腔崩解片，其中在步驟(c)中的所述控釋層進(jìn)一步包括一種腸溶聚合物，并且其中所述立即釋放 顆粒與所述控釋顆粒具有不同的滯后時(shí)間。
67.一種制備一種藥物劑型的方法，包括將權(quán)利要求1所述的微顆粒充填進(jìn)一種膠囊。
68.一種治療一種疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，包括向一位對(duì)其有需要的患者給予如權(quán)利 要求1所述的組合物。
全文摘要
本發(fā)明針對(duì)多種藥用組合物、以及制造此類(lèi)組合物的多種方法，此類(lèi)組合物包括含有一種弱堿性藥物內(nèi)芯的微顆粒、一種堿性緩沖劑層、以及一種控釋包衣。本發(fā)明還針對(duì)多種藥物劑型，包括口腔崩解片、常規(guī)片劑、以及膠囊劑，以及用于制備它們的方法。
文檔編號(hào)A61K9/26GK102006862SQ200980113446
公開(kāi)日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2009年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月15日
發(fā)明者戈皮·文卡特什, 菲利普·J·史蒂文斯, 賴金旺 申請(qǐng)人:歐蘭德股份有限公司