專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療偏頭痛的新制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療偏頭痛和集束性頭痛的新制劑。列出了各種不同類(lèi)別的制 劑，包括新的組合和緩釋制劑。這些制劑優(yōu)選適用于無(wú)針遞送。
背景技術(shù)：
偏頭痛是令人衰弱的神經(jīng)疾病，引起大量急性癥狀，包括頭痛、惡心、嘔吐和 對(duì)亮光與噪音的敏感性提高。不加治療時(shí)，疾病發(fā)作持續(xù)幾小時(shí)到幾天。約1/3的患者 經(jīng)歷先兆，在疾病發(fā)作時(shí)感覺(jué)到奇怪的光或氣味。對(duì)偏頭痛的易感性相當(dāng)普遍，據(jù)報(bào)道，18%的女性和6%的男性在先前一年內(nèi)發(fā) 生過(guò)至少一次偏頭痛發(fā)作[Lancet 2004 ； 363 381-391]，并且12-28%的人在其一生中將 受偏頭痛影響[Eur J Neurol 2006 ； 13: 333-45]。最高的發(fā)病率被發(fā)現(xiàn)在女性青春期與絕 經(jīng)期之間。在雙胞胎中進(jìn)行的研究顯示了偏頭痛易感性的遺傳要素，它在癲癇患者家庭 中的發(fā)病率是兩倍[Ottman，R和Lipton，R，Neurology, 1994]。偏頭痛每年的直接醫(yī) 療費(fèi)用超過(guò)十億美元，雇主每年的花費(fèi)約為一百三十億美元。有許多藥物療法或非藥物療法可用于偏頭痛。非藥物療法包括冷水或熱水淋 浴、在黑暗安靜的房間休息、咖啡、按摩或物理療法、針刺療法、針壓法、生物反饋、 自我催眠、草藥療法和飲食療法。最近的數(shù)據(jù)表明在卵圓孔未閉(PFO)與有先兆偏頭痛 之間存在可能的關(guān)聯(lián)性(Headache，Oct 2007)，并正在研究以確定外科關(guān)閉PFO是否對(duì) 偏頭痛有任何影響。已經(jīng)使用的預(yù)防性藥物治療包括低劑量阿司匹林、β-阻斷劑、抗組胺藥物(包 括苯噻啶)、抗驚厥藥(包括雙丙戊酸)、單胺氧化酶抑制劑(ΜΑ0Ι，包括苯乙胼、異卡 波胼)、抗抑郁藥物例如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCA，包括阿米替林、去甲替林、多塞平和普 羅替林)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、美西麥角(盡管由于副作用它已從美 國(guó)市場(chǎng)撤回)和美金剛胺。β“阻斷劑包括但不限于非選擇性藥劑(阿普洛爾、卡替洛 爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、 普萘洛爾、索他洛爾、噻嗎洛爾)、β 1-選擇性藥劑(醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、 比索洛爾、艾司洛爾、美托洛爾、奈必洛爾)、混合型α 1/β-腎上腺素能拮抗劑(卡維 地洛、塞利洛爾、拉貝洛爾)和β 2-選擇性藥劑(布他沙明)。W00219213A2公開(kāi)了 使用PDE-5抑制劑預(yù)防偏頭痛的療法，包括了其中人類(lèi)偏頭痛患者在每周3次或4次使 用西地那非時(shí)18個(gè)月沒(méi)有偏頭痛，而當(dāng)療法停止時(shí)偏頭痛復(fù)發(fā)的實(shí)例。唑尼沙胺已被研 究并用作偏頭痛預(yù)防藥物。在偏頭痛的治療中使用了許多急性、失敗的療法。被稱(chēng)為“曲坦類(lèi)藥物”的選 擇性5-羥色胺受體激動(dòng)劑被廣泛處方，并包括舒馬曲坦、阿莫曲坦、依來(lái)曲坦、夫羅曲 坦、那拉曲坦、利扎曲坦、多尼曲坦和佐米曲坦。不同的曲坦具有不同的藥代動(dòng)力學(xué)參 數(shù)。舒馬曲坦具有2.5小時(shí)的半衰期，利扎曲坦具有2-3小時(shí)的半衰期，那拉曲坦具有 5-8小時(shí)的半衰期，佐米曲坦具有3小時(shí)的半衰期，依來(lái)曲坦具有4小時(shí)的半衰期，阿莫 曲坦具有3-4小時(shí)的半衰期，夫羅曲坦具有26小時(shí)的半衰期。
在引入曲坦類(lèi)藥物和1991年以前，麥角堿類(lèi)，包括麥角胺、美西麥角和二氫麥 角胺在內(nèi)，是用于口服藥物的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。非留體抗炎藥，包括阿司匹林、萘普生和對(duì) 乙酰氨基酚在內(nèi)，是可用的非處方藥品，而其他的非留體抗炎藥，包括雙氯芬酸、氟比 洛芬、甲氯滅酸、異美汀和吲哚美辛在內(nèi)，可以通過(guò)處方獲得。阿片樣鎮(zhèn)痛藥包括可 待因、嗎啡、氫可酮、乙酰二氫可待因、羥考酮、羥嗎啡酮、罌粟堿、芬太尼、阿芬太 尼、舒芬太尼、瑞芬太尼和曲馬多。吩噻嗪類(lèi)藥物，包括丙氯拉嗪在內(nèi)，已被用于治療 惡心和眩暈，并正被開(kāi)發(fā)用于治療偏頭痛。Cox-2抑制劑包括塞來(lái)昔布(Celebrex )、 羅非昔布(Vioxx )、美洛昔康、吡羅昔康、JTE_522(日本煙草公司)、L-745,337、 NS398、德拉昔布、伐地考昔、魯米昔布、依托考昔、帕瑞昔布、4-(4_環(huán)己基-2-甲基 噁唑-5-基)-2_氟苯磺酰胺、2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲磺?；?苯基)-2_環(huán)戊 烯-1-酮、N-[2-(環(huán)己基氧基)-4_硝基苯基]甲磺酰胺、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥 基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H)噠嗪酮、2-[(2，4-二氯-6-甲基 苯基)氨基h5-乙基-苯乙酸、(32)-3-[(4-氯苯基)[4-(甲磺?；?苯基]亞甲基]二 氫-2 (3H)-呋喃酮和(S)_6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H_l-苯并吡喃-3-甲酸。可以 使用巴比妥酸類(lèi)，包括異戊巴比妥、布他比妥、環(huán)巴比妥、戊巴比妥、阿洛巴比妥、甲 基苯巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥和乙烯比妥。離子通道調(diào)節(jié)劑，特別是鈣離子通道 阻斷劑(維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平)或鈉通道調(diào)節(jié)劑或鉀通道調(diào)節(jié)劑，可用于偏頭 痛的治療。EP0754453B1公開(kāi)了局部麻醉劑的局部使用，包括利多卡因、丁卡因、丙胺 卡因、布比卡因、甲哌卡因、依替卡因、普魯卡因和苯佐卡因?？梢允褂脝伟费趸敢?制劑(MAOI)，包括苯乙胼和異卡波胼。其他有用的藥物包括氯醛比林、nimopidine(尼 莫匹汀)、P物質(zhì)拮抗劑、辣椒素受體激動(dòng)劑、肉毒桿菌素、卡托普利、替螺酮或留族化 合物。對(duì)于任何這些化合物來(lái)說(shuō)，也可以使用其變體，包括但不限于其異構(gòu)體、可藥用 鹽、酯或前體藥物。已經(jīng)使用了組合產(chǎn)品，包括阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的組合 (Exedrin , Novartis)，咖啡因和麥角胺的組合(Migerot ，GandWLabs),布他比妥、 對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的組合(Fioricet ，Watson Pharmaceuticals,也可以與可待因組合 使用，以及Esgic ，Mikart)，布他比妥、阿司匹林和咖啡因的組合(Fiorinal ，Watson
Pharmaceuticals,也可以與可待因組合使用)。研究顯示，舒馬曲坦與萘普生的組合比單 獨(dú)的任一種藥物更加有效[JAMA 297(13) 1443-54]。US6586458描述了 5-HT激動(dòng)劑 與長(zhǎng)效非甾體抗炎藥的組合。W00215899A1公開(kāi)了包含選擇性5-HT受體激動(dòng)劑與對(duì) 乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥和/或咖啡因的組合物。W00048583A2公開(kāi)了 5-HT激動(dòng) 劑與COX-2抑制劑的組合。US5597826公開(kāi)了舍曲林與5-HT激動(dòng)劑的組合用于治療 偏頭痛或集束性頭痛。W00021536A1公開(kāi)了使用白三烯LTD4受體阻斷劑藥物、可能 與曲坦類(lèi)藥物組合，用于治療偏頭痛和集束性頭痛。EP1056448B1公開(kāi)了曲馬多與甲氧 氯普胺或多潘立酮的組合。W007103113A2公開(kāi)了阿片樣物質(zhì)與非甾體抗炎藥的組合。 US20030133951A1公開(kāi)了尼古丁受體部分激動(dòng)劑和止痛藥。Midrin是對(duì)乙酰氨基酚、氯 醛比林和異美汀的組合，主要用于治療頭痛(也在商品名Amidrine、Atarin、Isocom、 Midchlor 下銷(xiāo)售)。許多止吐藥可用于治療與偏頭痛有關(guān)的惡心和嘔吐有用的止吐藥包括但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、東莨菪堿、茶苯海明、苯海拉明、羥嗪、地西泮、勞拉西 泮、氯丙嗪、左美丙嗪、奮乃靜、丙氯拉嗪、異丙美沙嗪、三氟拉嗪、三氟丙嗪、苯喹 胺、堿式水楊酸鉍、布克力嗪、桂利嗪、賽克力嗪、地芬尼多、多拉司瓊、多潘立酮、 屈大麻酚、氟哌利多、氟哌啶醇、甲氧氯普胺、大麻隆、硫乙拉嗪、曲美芐胺、bog rhubarb (蜂斗菜(Petasites hydridus))提取物、小白菊(短舌匹菊(Tanacetum parthenium)) 提取物、二氫麥角胺、克塞平、丙氯拉嗪和依洛吡坦、美克洛嗪或P物質(zhì)拮抗劑。多潘 立酮(商品名為Motilium或Motillium)是由Janssen開(kāi)發(fā)的抗多巴胺能藥物，口服、直腸 或靜脈內(nèi)使用，一般用于抑制惡心和嘔吐。特別有用的可是5-HT3拮抗劑，例如昂丹司 瓊和格拉司瓊。選擇性5-HT3拮抗劑優(yōu)于Dz/5-HT3混合型拮抗劑例如甲氧氯普胺，這 是由于與后者有關(guān)的錐體束外副作用。上述物質(zhì)的異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前體藥物也 可以使用。先兆癥狀可以用NMDA拮抗劑治療，包括苯環(huán)利定、氯胺酮和右美沙芬。由于幾種原因，有效的藥物遞送對(duì)于偏頭痛的治療是非常重要的。美國(guó)偏頭 痛II期研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者的第一愿望是他們的偏頭痛藥物的緩解作用快速起效。 但是，傳統(tǒng)的給藥途徑例如口服和非傳統(tǒng)途徑例如經(jīng)皮或經(jīng)鼻途徑，受到緩慢吸收的阻 礙，可能使緩解作用延遲一小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間?？诜幬镞€具有其他問(wèn)題，即當(dāng)偏頭痛伴 有嘔吐時(shí)無(wú)效，而這是經(jīng)常發(fā)生的。但是，口服藥物具有容易自我給藥的優(yōu)點(diǎn)。由于偏頭痛和集束性頭痛令人衰弱 的本性，容易并快速自我給藥的劑型是極為重要的。偏頭痛藥物可用于通過(guò)多種途徑遞送，盡管可用于注射的較少，預(yù)裝填用于注 射的更少。還沒(méi)有預(yù)裝填的單次使用的無(wú)針注射器可用，盡管Zogenix正在開(kāi)發(fā)用于舒 馬曲坦的無(wú)針遞送系統(tǒng)。舒馬曲坦目前可以用作口服片劑、預(yù)裝填注射器、鼻噴霧劑和 栓劑。利扎曲坦可作為口服片劑和口服崩解片獲得。佐米曲坦可作為口服片劑、口服崩 解片和鼻噴霧劑獲得。麥角胺可作為舌下劑型和直腸栓劑獲得。二氫麥角胺可作為鼻噴 霧劑或包括自我注射劑在內(nèi)的注射劑獲得。格拉司瓊和昂丹司瓊可作為注射溶液獲得， 昂丹司瓊也作為口服崩解片獲得。酮咯酸可作為注射溶液獲得。US20040162333A1公開(kāi) 了用于快速吸收的含有5-HT的掩味微粒。盡管存在著例如依靠其他人開(kāi)車(chē)送他們、費(fèi)用、長(zhǎng)時(shí)間等待醫(yī)生、以及亮燈 (通常有熒光燈)嘈雜環(huán)境可能使癥狀更糟等多種困難，但約50%患有偏頭痛的患者報(bào)告 稱(chēng)，為了對(duì)頑固性偏頭痛進(jìn)行急性治療而去急診室(ER)就診[Neurology. 1994; 44(suppl 4) S47-S55]。由于這些顯著的障礙，去ER就診顯然一定存在引人注目的理由；這種 引人注目的理由是在ER可以獲得許多可注射的、快速起效的用于頑固性偏頭痛的療法， 包括非腸道給藥阿片樣物質(zhì)、止吐藥和各種不同的其他產(chǎn)品包括氯丙嗪、二氫麥角胺、 氟哌利多、氟哌啶醇、酮咯酸、鎂、甲氧氯普胺、丙氯拉嗪、留族化合物、舒馬曲坦和 丙戊酸。這些藥物，除了皮下給藥的舒馬曲坦和可注射的二氫麥角胺之外，門(mén)診患者一 般不能獲得使用。值得注意的是，除了舒馬曲坦之外的其他曲坦類(lèi)藥物，特別是長(zhǎng)效曲 坦類(lèi)藥物，包括那拉曲坦和夫羅曲坦，不能以注射形式獲得。因此，目前對(duì)偏頭痛藥物的更好的遞送存在著未滿(mǎn)足的醫(yī)學(xué)需求。使用容易使 用、快速和有效的產(chǎn)品，將實(shí)現(xiàn)預(yù)后和生活質(zhì)量的改善。
改進(jìn)藥物使用便捷性的一種方式是通過(guò)持續(xù)釋放來(lái)減少用藥事件數(shù)。減少用藥 事件數(shù)對(duì)于寄予偏頭痛療法以許多期望的注射劑來(lái)說(shuō)特別重要。由于嚴(yán)格的法規(guī)要求例如生物相容性、明確確定的降解途徑和降解產(chǎn)物的安全 性，目前僅存在很少的可用于受控遞送包括肽和蛋白藥物在內(nèi)的藥物的合成或天然聚合 物材料。就可獲得的毒理學(xué)和臨床數(shù)據(jù)而言，研究得最廣泛深入的生物降解型聚合物 是脂族聚α-羥基酸，例如聚(D，L-或L-乳酸)(PLA)和聚乙醇酸(PGA)及其共聚 物(PLGA)。這些聚合物可商購(gòu)，目前正被用于醫(yī)療產(chǎn)品中，例如作為可生物吸收的縫 線(xiàn)。FDA批準(zhǔn)的用于醋酸亮丙瑞林受控釋放的系統(tǒng)Lupran Depot. ，也是基于PLGA共 聚物。Lupron Depot 包含可注射微球，其在延長(zhǎng)時(shí)間(例如數(shù)天)釋放醋酸亮丙瑞林， 用于治療前列腺癌。A.S.Sawhney 和 J.A.Hubbell，J.Biomed.Mat.Res.，24，1197-1411(1990)，合成 了在體外快速降解的D，L-丙交酯、乙交酯和C-己內(nèi)酯的三元共聚物。通過(guò)與泊洛沙 姆表面活性劑(Pluranic F-68)共聚合，增加了該材料的親水性。該泊洛沙姆是嵌段共聚 物，包含約80重量％的相對(duì)疏水性的聚氧化丙烯嵌段和20重量％的親水性的聚氧化乙烯 嵌段。與泊洛沙姆共聚合產(chǎn)生了更強(qiáng)的和部分結(jié)晶的材料，其在生理溫度(例如37°C ) 下在水中具有機(jī)械穩(wěn)定性。一種可以在水性溶液中制造的系統(tǒng)，是一類(lèi)上面提到的嵌段共聚物，并在商品 名Pluranic 下銷(xiāo)售。這些共聚物由兩種不同的聚合物嵌段構(gòu)成，即親水性的聚氧化乙 烯嵌段和疏水性的聚氧化丙烯嵌段，形成了聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯的三嵌 段。三嵌段共聚物吸收水，形成了表現(xiàn)出反向熱膠凝行為的凝膠。Churchill等的美國(guó)專(zhuān)利No.4,526,938和4,745,160顯示了可以在水性溶液中自我 分散或可制成自我分散的共聚物。這些共聚物是ABA三嵌段共聚物或AB嵌段共聚物， 由疏水性的A嵌段例如聚丙交酯(PLA)或聚(丙交酯-丙交酯)(PLGA)和親水性的B嵌 段例如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮構(gòu)成。Dunn等在專(zhuān)利no.5,324,519中公開(kāi)了熱塑性聚合物與可藥用有機(jī)溶劑的液體制 劑的組合物(商品名Atrigel)。該組合物作為液體給藥到植入位點(diǎn)，其后溶劑擴(kuò)散或消散 在周?chē)乃越M織液中。該熱塑性聚合物不溶于這些水性流體，因此它凝固或固化形成 了微孔固體或凝膠狀基質(zhì)。該組合物是熱固性預(yù)聚物或共聚物的液體制劑，優(yōu)選為丙烯 酸酯封端的可生物降解預(yù)聚物，其能夠原位交聯(lián)形成聚合或共聚的固體或凝膠狀基質(zhì)。在美國(guó)專(zhuān)利no.6,117,949中，Rathi等公開(kāi)了水溶性可生物降解的ABA-或 BAB-類(lèi)型的三嵌段聚合物，其由大量的由聚(丙交酯-乙交酯)共聚物或聚丙交酯聚合 物制成的疏水性聚合物作為A-嵌段，以及小量的親水性聚乙二醇聚合物B-嵌段組成， 具有反向熱膠凝性質(zhì)。美國(guó)專(zhuān)利Νο.5,980,948描述了由被包封在包含聚醚酯共聚物例如聚對(duì)苯二甲酸乙 二酯/聚對(duì)苯二甲酸丁二酯共聚物的基質(zhì)中的產(chǎn)物(包括生物活性藥劑)構(gòu)成的組合物。 聚醚酯共聚物保護(hù)生物活性藥劑(包括蛋白、肽和藥物小分子)免于降解或變性。美國(guó)專(zhuān)利5,747,058描述了使用乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位遞送系統(tǒng)。乙 酸異丁酸蔗糖酯是高度親脂性的糖衍生物，其目前在食品工業(yè)中用作人類(lèi)飲食的穩(wěn)定劑 和乳化劑。這種被稱(chēng)為 SABER 的技術(shù)由 Tipton 和 Richard (Southern Biosystems, Inc.)在1995年獲得專(zhuān)利。通過(guò)加入水溶性或與水混溶的溶劑例如甲醇或二甲基亞砜，降低了 液體乙酸異丁酸蔗糖酯載體的高粘度。在添加藥物后，組合物被注射并在原位形成高度 粘稠的植入物，其經(jīng)時(shí)釋放藥物。EP 1184032描述了基于葡聚糖或其衍生物的結(jié)晶作用來(lái)生產(chǎn)水凝膠的方法。這 些水凝膠在藥物、醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)了用途，例如作為在體內(nèi)和體外應(yīng)用中遞 送活性成分的受控釋放系統(tǒng)。水凝膠從基本上不含有機(jī)溶劑或結(jié)晶增強(qiáng)劑的水性葡聚糖 溶液結(jié)晶形成。EP0842657描述了包含葡聚糖和聚乙二醇的兩相受控釋放系統(tǒng)。EP0941068描 述了用于蛋白的、含有葡聚糖的兩相受控釋放系統(tǒng)。許多非腸道藥物，特別是在家庭使用情況下，具有受限的可接受性，這是由于 對(duì)針的恐懼、復(fù)雜的說(shuō)明書(shū)、害怕自我給藥、以及針刺損傷和交叉污染的危險(xiǎn)。這些問(wèn) 題在上述情況下特別尖銳，同時(shí)其他受控釋放制劑受限于它們的高粘度，這導(dǎo)致了許多 遞送難題，例如需要強(qiáng)的手部力量、長(zhǎng)的遞送時(shí)間以及與大孔針頭有關(guān)的附加疼痛和恐 懼。因此，對(duì)于不使用針頭、優(yōu)選以快速、自動(dòng)化方式使用不需要填充、復(fù)溶或其他復(fù) 雜步驟的系統(tǒng)遞送這些化合物，存在著需求?？梢垣@得使用許多不同類(lèi)型能量的無(wú)針注射器，能量可以由用戶(hù)供應(yīng)，例如將 彈簧手動(dòng)壓縮并鎖住以暫時(shí)儲(chǔ)存能量直到需要該能量來(lái)“驅(qū)使”注射器?？商孢x地，注 射器可以提供有已儲(chǔ)存的能量——例如利用預(yù)先壓縮的彈簧(機(jī)械或氣體)或煙火裝料 (pyrotechnic charge)。某些注射器打算在一次使用后丟棄，而其他注射器具有可重復(fù)加載的能量?jī)?chǔ)存 手段和可拋棄的或可重新裝填的藥筒，并且存在許多組合以適合于特定應(yīng)用和市場(chǎng)。出 于本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“制動(dòng)器”將用于描述能量?jī)?chǔ)存和釋放機(jī)構(gòu)，無(wú)論其是否與藥筒 組合。在所有情況下，有必要在活塞沖程的末端安排足夠的力量，以便以所要求的壓力 遞送全部藥物。EP 0 063 341和EP 0 063 342公開(kāi)了無(wú)針注射器，其包括用于排出待注射劑體的 活塞泵，所述泵由利用壓力劑的馬達(dá)來(lái)驅(qū)動(dòng)。液體容器被側(cè)面裝配到活塞泵。當(dāng)活塞縮 回時(shí)，用于注射所要求的量的液體通過(guò)入口通道和閥瓣式止回閥被吸取到泵室中。一旦 活塞朝噴嘴體方向移動(dòng)，液體被驅(qū)動(dòng)通過(guò)出口通道到達(dá)噴嘴并排出?；钊玫幕钊菍?shí) 心圓形活塞。EP 0 133 471描述了無(wú)針疫苗接種裝置，其利用通過(guò)特制閥門(mén)來(lái)自虹吸筒的加壓
二氧化碳進(jìn)行操作。EP 0 347 190公開(kāi)了真空壓縮氣體注射器，其中被注射藥物的滲透深度可以利用 氣體壓力進(jìn)行調(diào)節(jié)，且藥物體積可以利用活塞沖程進(jìn)行調(diào)節(jié)。EP 0 427 457公開(kāi)了無(wú)針皮下注射器，其利用壓縮氣體通過(guò)兩級(jí)閥進(jìn)行操作。注 射藥劑被放置在安瓿中，所述安瓿與固定到注射器機(jī)座上的保護(hù)套管配合。安瓿安裝到 活塞桿的末端。位于安瓿另一端的是噴嘴，其直徑朝向安瓿的末端減小。WO 89/08469公開(kāi)了一次性使用的無(wú)針注射器。WO 92/08508提出了被設(shè)計(jì)用 于三次注射的無(wú)針注射器。含有藥物的安瓿被擰進(jìn)驅(qū)動(dòng)裝置的一端，活塞桿配合在安瓿 的開(kāi)口端中。安瓿在其一端包含噴嘴，藥物通過(guò)所述噴嘴被排出。在安瓿長(zhǎng)度的大約中間提供了可替換的閉封塞。待注射的劑量可以通過(guò)改變安瓿的深度進(jìn)行調(diào)整。在注射器 制動(dòng)后從驅(qū)動(dòng)裝置伸出的活塞桿用手壓回。兩種裝置都使用壓縮氣體操作。WO 93/03779公開(kāi)了無(wú)針注射器，其具有兩部分的機(jī)座和側(cè)面配合到裝置的液 體容器。利用驅(qū)動(dòng)馬達(dá)壓縮活塞的驅(qū)動(dòng)彈簧。一旦通過(guò)將噴嘴壓向注射位置使機(jī)座的兩 個(gè)部分相對(duì)于彼此位移時(shí)，彈簧釋放。在液體的入口通道和計(jì)量室的出口中提供了相應(yīng) 閥門(mén)。WO 95/03844公開(kāi)了包含液體填充筒的無(wú)針注射器，所述倉(cāng)在一端包含噴嘴， 液體通過(guò)所述噴嘴排出。筒的另一端被可以被推入筒中的蓋子類(lèi)型的活塞而被封閉。加 載有預(yù)壓縮彈簧的活塞，在彈簧釋放后，將蓋子類(lèi)型的活塞在倉(cāng)中移動(dòng)預(yù)定距離，排出 在那種情況下的待注射的液體量。一旦噴嘴被壓向注射位置足夠緊，彈簧就觸發(fā)。該注 射器打算用于一次性使用或重復(fù)使用。筒被安置在加載彈簧的活塞前方，是注射器的固 定部件。打算用于多次使用的注射器的活塞位置，在每次使用后在朝向噴嘴的方向上移 動(dòng)一段距離。活塞和驅(qū)動(dòng)彈簧不能重置。彈簧的預(yù)壓縮開(kāi)始時(shí)足夠大，能夠一次排出筒 中全部量的液體。彈簧只能在注射器被拆除時(shí)才能再次壓緊，并為注射器的驅(qū)動(dòng)部分安 裝上新的、完全裝滿(mǎn)的筒。美國(guó)專(zhuān)利No.5,891,086描述了一種將制動(dòng)器和藥筒組合起來(lái)的無(wú)針注射器。藥 筒預(yù)先裝填有待注射到對(duì)象中的液體，并具有液體出口和與液體接觸的自由活塞，制動(dòng) 器包含由彈簧驅(qū)動(dòng)并由閂鎖機(jī)構(gòu)暫時(shí)約束的沖擊元件，該沖擊元件在彈簧的力下能夠朝 第一個(gè)方向移動(dòng)，首先撞擊自由活塞、然后使活塞繼續(xù)在第一個(gè)方向上移動(dòng)，以通過(guò)液 體出口排出一定劑量的液體，彈簧提供了內(nèi)置能量?jī)?chǔ)存，且適合于從較高能量狀態(tài)向 較低能量狀態(tài)移動(dòng)，但是不能反過(guò)來(lái)。制動(dòng)器可以包含觸發(fā)機(jī)構(gòu)以操控所述閂鎖，并 因此只有當(dāng)所述藥筒的液體出口與對(duì)象之間達(dá)到預(yù)定接觸力時(shí)才啟動(dòng)注射。這種無(wú)針 注射器的其他實(shí)例和改進(jìn)可以在US6620135、US6554818、US6415631、US6409032、 US6280410、 US6258059、 US6251091、 US6216493、 US6179583、 US6174304、 US6149625、US6135979、US5957886、US5891086 和 US5480381 中發(fā)現(xiàn)，這些專(zhuān)利申請(qǐng) 在此引為參考。Mizzy的美國(guó)專(zhuān)利No.3,859,996公開(kāi)了受控泄漏方法，以確保注射器孔口以所需 壓力、與皮膚位置成正直角、正確地放置在對(duì)象皮膚上。當(dāng)放置條件滿(mǎn)足時(shí)，受控泄漏 被對(duì)象皮膚上的接觸壓力密封，注射器控制回路中的壓力升高，直到壓力敏感性導(dǎo)向閥 打開(kāi)以使高壓氣體驅(qū)動(dòng)活塞并注射藥物。Cohen的WO專(zhuān)利82/02835和Finger的Ep-A-347190公開(kāi)了改進(jìn)孔口與皮膚之
間的密封并防止它們彼此之間相對(duì)移動(dòng)的方法。該方法是利用真空裝置將表皮直接和牢 固地吸在排放孔口上。排放孔口與皮膚表面垂直定位以便將表皮吸入孔口。這種用于將 藥物注射到皮膚中的方法和注射器機(jī)制是不同的，且因?yàn)槠洫?dú)特的安瓿設(shè)計(jì)而不適用于 本發(fā)明。Mizzy的美國(guó)專(zhuān)利No.3,859,996公開(kāi)了放置在對(duì)象上的注射器上的壓力敏感性套 筒，由此阻止了注射器的運(yùn)行，直到在孔口與皮膚之間達(dá)到正確的接觸壓力。其基本目 的是將表皮拉緊在排放孔口上，并以高于將使表皮變形離開(kāi)孔口的速率施加加壓藥物。T.Weston的美國(guó)專(zhuān)利No.5,480,381公開(kāi)了在表皮有時(shí)間變形以離開(kāi)孔口之前以足夠高的速率壓迫藥物刺穿表皮的機(jī)構(gòu)。此外，該裝置直接感應(yīng)到對(duì)象表皮上的排放孔口 的壓力處于允許注射器運(yùn)行的預(yù)定值處。該裝置是基于用于機(jī)械定序的凸輪和凸輪從動(dòng) 輪機(jī)制，并包含提供有用于排出液體的液體出口和驅(qū)動(dòng)液體的沖擊元件的室。T.Weston的美國(guó)專(zhuān)利No.5,891,086描述了一種無(wú)針注射器，其包含預(yù)先裝填有加 壓氣體的室，加壓氣體在沖擊元件上施加恒定的力以便擊打筒的組件并排出一定劑量的 藥物。該裝置包含設(shè)定劑量和沖擊間隙的調(diào)節(jié)旋鈕，并使用直接接觸壓力感應(yīng)以啟動(dòng)注 射。遞送粘稠制劑要求20號(hào)或更大的相當(dāng)大的針頭以及對(duì)注射器的需要可能是特別 顯著的。大針頭可能非常痛。它們也可能看起來(lái)有威脅性，特別是在經(jīng)歷痛苦的、迷 惑(disorienting)的偏頭痛或集束性頭痛發(fā)作的患者中。由于這些問(wèn)題，通常情況下優(yōu) 選的針頭小于應(yīng)該使用的、導(dǎo)致遞送時(shí)間長(zhǎng)并在護(hù)理提供者方面需要顯著的手部力量的 那些。這通常排除了在家庭環(huán)境中自我治療或由相對(duì)未經(jīng)訓(xùn)練的護(hù)理提供者例如家庭成 員進(jìn)行治療的可能性。不能在家用藥導(dǎo)致了較高的治療費(fèi)用、治療的延誤和較低的順從 性。發(fā)明概述在本文中，本發(fā)明公開(kāi)了治療偏頭痛患者的方法。公開(kāi)了用于治療偏頭痛以及相關(guān)頭痛例如集束性頭痛及其癥狀的系統(tǒng)。系統(tǒng)包 含雙相制劑，其包含在1小時(shí)以?xún)?nèi)、30分鐘以?xún)?nèi)、15分鐘以?xún)?nèi)、10分鐘以?xún)?nèi)提供快速疼 痛緩解效果的第一組分，和提供經(jīng)4小時(shí)以上、6小時(shí)以上、8小時(shí)以上、24小時(shí)以上、 48小時(shí)以上的延長(zhǎng)緩解效果的第二組分。系統(tǒng)包含藥物遞送裝置，例如皮下針頭或無(wú)針注射器。雙相制劑可以以至少兩 種本質(zhì)上不同的方式被制成雙相。在制劑的一種實(shí)施方案中，第一組分包含基本上游離 形式的藥物，盡管其可以存在于載體例如水性載體中。第二組分包含在受控釋放制劑中 的相同藥物。在另一種實(shí)施方案中，通過(guò)使用兩種不同藥物產(chǎn)生了雙相制劑，其中第一 種藥物對(duì)疼痛和其他癥狀的緩解具有即時(shí)藥理效果，且第二種藥物對(duì)疼痛和其他癥狀的 緩解具有長(zhǎng)期效果?？梢詫⑴渲平M分與藥物組分組合在一起以獲得雙相制劑，其以快速 釋放、立即釋放或快速起效形式提供第一種藥物，而與第一種藥物不同的第二種藥物存 在于經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間起作用的受控釋放制劑中。本發(fā)明的一方面是，制劑一般包含IOcP以下、IOcP以上、IOOcP以上、1,OOOcP 以上、10,OOOcP以上、100,OOOcP以上、1,000,OOOcP以上的高粘度組分，其一經(jīng)注射就變
得高粘度或持續(xù)高粘度。通過(guò)針頭注射高粘度組分可能花費(fèi)非常長(zhǎng)的時(shí)間。因此，使用 無(wú)針注射器可以加快制劑向患者給藥的速率。本發(fā)明的一方面是向偏頭痛患者提供目前不可通過(guò)注射使用的可注射偏頭痛療 法，從而產(chǎn)生快速有效的緩解。本發(fā)明的另一方面是向偏頭痛患者提供能夠治療偏頭痛的一種以上癥狀的組合 療法。被治療的癥狀包括但不限于下列癥狀中的兩種或更多種頭痛，惡心，嘔吐，頸 強(qiáng)直，遲鈍和/或疲勞，頭暈，口渴增加，排尿增加，食欲不振，腹瀉，便秘，體液潴 留，食物渴求，對(duì)光和/或聲音敏感，對(duì)氣味敏感，視力模糊，鼻塞，面色蒼白，感覺(jué) 熱或冷，出汗，頭皮觸痛，顳骨中靜脈或動(dòng)脈隆凸，在頭皮或面部小囊液積聚，和/或集中力受損；心理癥狀包括但不限于抑郁癥，欣快癥，易怒，坐立不安，精神遲緩， 活動(dòng)過(guò)度，疲勞，瞌睡，神經(jīng)質(zhì)和/或易怒；先兆癥狀包括但不限于閃爍盲點(diǎn)(視力喪失 區(qū)域周?chē)牧辆壓妥钄嘁曇暗拈W光或鋸齒線(xiàn))、物體的視覺(jué)尺寸和形狀重新調(diào)整、身體一 側(cè)的臉、臂或手麻木或麻刺感、肌肉虛弱、身體一側(cè)輕度麻痹、講話(huà)困難和/或喪失語(yǔ) 言能力。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明將治療下列癥狀中的兩種或更多種疼痛，先兆， 惡心，嘔吐。組合療法包含兩種不同的藥學(xué)活性藥物，它們靶向不同的偏頭痛癥狀，且 被預(yù)裝在單次遞送系統(tǒng)中并且不需要混合或多次遞送。一種組合實(shí)施方案是5-HT3拮抗劑與5-HT1激動(dòng)劑的組合，用于同時(shí)治療頭 痛、惡心和嘔吐。本發(fā)明的另一方面提供了組合產(chǎn)品，其利用非腸道遞送以提供快速緩解(例如 在不到1小時(shí))和長(zhǎng)期(例如4小時(shí)以上)緩解。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包含非腸道遞送包含長(zhǎng)效藥物的制劑，所述藥物目 前用于延長(zhǎng)緩解并通過(guò)相對(duì)緩慢的吸收途徑例如經(jīng)鼻或經(jīng)口進(jìn)行遞送。這種改良的結(jié)果 實(shí)現(xiàn)了快速起作用和持續(xù)效果兩方面。優(yōu)選情況下，長(zhǎng)效藥物是半衰期為5-8小時(shí)的那 拉曲坦，更優(yōu)選是半衰期為26小時(shí)的夫羅曲坦。在另一個(gè)實(shí)施方案中，產(chǎn)品包含速效化合物與具有延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的化合物的組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療包括以延長(zhǎng)釋放形式例如微粒、聚合物、凝膠等遞 送一種化合物，并以非延長(zhǎng)釋放形式遞送第二種化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療包括以延長(zhǎng)釋放形式遞送兩種化合物(具有不同的 藥理靶)，其中化合物的性質(zhì)使得一種快速釋放，另一種在延長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)釋放。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物產(chǎn)品包含僅僅部分地被包含在延遲釋放形式中、或 在遞送后快速變成僅僅部分地被包含在延遲釋放形式中的藥物，導(dǎo)致游離藥物的迅速
“突釋”，然后是剩余藥物的長(zhǎng)期遞送。在特定實(shí)施方案中，制劑在組合了快速釋放特性和延遲釋放特性的制劑中包含 短效的曲坦類(lèi)例如舒馬曲坦。另一個(gè)實(shí)施方案包括在口服給藥之外，可替選地遞送具有固有的長(zhǎng)循環(huán)半衰期 的曲坦類(lèi)藥物，例如那拉曲坦或夫羅曲坦。可替選的遞送途徑可以是非腸道，例如皮下注射。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包含雙相制劑，其在被設(shè)計(jì)用于無(wú)針注射的單一 雙相制劑中包含速效和長(zhǎng)效的偏頭痛藥物。在具體實(shí)施方案中，速效和長(zhǎng)效的藥物是曲 坦類(lèi)藥物。優(yōu)選情況下，長(zhǎng)效曲坦類(lèi)選自那拉曲坦或夫羅曲坦，短效曲坦類(lèi)選自舒馬曲 坦、阿莫曲坦、依來(lái)曲坦、利扎曲坦或佐米曲坦。本發(fā)明的另一方面提供了集束性頭痛癥狀的非常快速的緩解，其中疼痛可以在 10分鐘以?xún)?nèi)緩解并持續(xù)緩解疼痛幾小時(shí)。盡管本發(fā)明可以通過(guò)便于所需的遞送動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的任何給藥途徑和方 法、例如經(jīng)口、經(jīng)頰、經(jīng)鼻、經(jīng)肺、直腸、陰道、透皮、眼或非腸道，包括肌肉內(nèi)、真 皮內(nèi)、皮下、動(dòng)脈內(nèi)或靜脈內(nèi)，來(lái)進(jìn)行，但優(yōu)選不通過(guò)經(jīng)口，更優(yōu)選經(jīng)鼻、經(jīng)肺、經(jīng)頰或非腸道。在一個(gè)實(shí)施方案中，遞送是靜脈內(nèi)或皮下，并且在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑通 過(guò)無(wú)針注射器經(jīng)皮下途徑遞送。本發(fā)明可以利用預(yù)裝填的、自含式的、便攜式無(wú)針注射器來(lái)執(zhí)行。本發(fā)明可以使用如美國(guó)專(zhuān)利No.5,891,086(以其全文引為參考)中描述的通過(guò)自 含式的壓縮氣體裝料供能的無(wú)針注射器來(lái)執(zhí)行。5,891,086描述的裝置，用于通過(guò)皮下 (SC)、真皮內(nèi)(ID)或肌肉內(nèi)(IM)無(wú)針注射來(lái)遞送制劑、包括粘性制劑，但不限于這些 應(yīng)用。制動(dòng)器與藥筒結(jié)合使用，形成了無(wú)針注射器，藥筒預(yù)裝填有要被注射到對(duì)象中的 液體，藥筒具有液體出口和液體出口內(nèi)部與液體接觸的自由活塞，所述制動(dòng)器包含(a)外殼，其具有前方部分，適合于與藥筒相連；(b)被安裝在所述外殼中前方部分朝內(nèi)的沖擊元件，以便當(dāng)連接藥筒時(shí)可以從第 一個(gè)位置朝向前方部分移動(dòng)以撞擊自由活塞，并使自由活塞繼續(xù)朝向液體出口移動(dòng)，由 此將一定劑量的液體通過(guò)藥筒中的液體出口排出；(c)所述外殼中的室，預(yù)裝填有壓縮氣體并與所述沖擊元件相連，使得所述壓縮 氣體不斷地與所述沖擊元件連通并不斷地對(duì)其施加力，以正常地驅(qū)使所述沖擊元件朝向 液體出口 ；以及(d)所述外殼中的閂鎖，其與所述沖擊元件嚙合以阻止沖擊元件對(duì)所述壓縮氣體 施加的所述力做出響應(yīng)朝向前方部分移動(dòng)，并被安裝成可以從與所述沖擊元件的嚙合移 動(dòng)出來(lái)到達(dá)啟動(dòng)位置，在該位置中所述閂鎖允許這種移動(dòng)。本發(fā)明描述了各種可以使用無(wú)針注射器、包括5,891,086的注射器遞送的制劑。 這些制劑包含活性成分，并可以包含各種不同的聚合物、載體等。本發(fā)明的一方面是用于高粘度制劑的無(wú)針注射的理想遞送時(shí)間。本發(fā)明的另一方面是維持可接受水平的與注射有關(guān)的疼痛。本發(fā)明的另一方面涉及緩解與偏頭痛制劑注射有關(guān)的對(duì)針頭的恐懼。本發(fā)明的另一方面涉及消除與偏頭痛制劑的注射有關(guān)的針頭刺傷和交叉感染的 危險(xiǎn)。本發(fā)明的另一方面涉及通過(guò)提供預(yù)裝填的、單次使用的可拋棄注射器，簡(jiǎn)化與 制劑注射有關(guān)的準(zhǔn)備步驟。本發(fā)明的另一方面涉及與高粘度儲(chǔ)庫(kù)型制劑、特別是表面侵蝕系統(tǒng)的注射有關(guān) 的藥物釋放特性。對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員來(lái)說(shuō)，在讀過(guò)下面更充分描述的裝置和方法的詳細(xì) 情況后，本發(fā)明的這些以及其他方面將變得明顯。


在結(jié)合隨附的附圖閱讀時(shí)，本發(fā)明可以從下面的詳細(xì)描述中得到最好的理解。 按照一般慣例，需要強(qiáng)調(diào)的是附圖的各種不同特點(diǎn)不是按比例的。相反，出于闡述的目 的，不同特點(diǎn)的維度被任意放大或縮小。在圖中包含了下列圖表圖1是顯示了通過(guò)針頭和注射器(Imignm)和預(yù)裝填無(wú)針注射器(IntraJect，IJ) 皮下注射的舒馬曲坦的藥代動(dòng)力學(xué)釋放曲線(xiàn)的圖表。圖2是比較了皮下注射和經(jīng)口給藥的舒馬曲坦的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)的表格。圖3是顯示了 4種曲坦類(lèi)藥物的2小時(shí)效能與達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間的負(fù)相關(guān) 性的圖表。圖4是顯示了對(duì)于針頭和注射器以及對(duì)于無(wú)針注射器(Intraject)來(lái)說(shuō)，粘度對(duì)注 射時(shí)間的影響的圖表。圖5顯示了各種多巴胺拮抗劑在通過(guò)注射遞送時(shí)的有效性。發(fā)明詳述在描述本發(fā)明的裝置、制劑和方法之前，應(yīng)該理解，本發(fā)明不限于所描述的具 體實(shí)施方案，因?yàn)樗鼈儺?dāng)然是可以改變的。還應(yīng)該理解，本文中使用的術(shù)語(yǔ)僅僅是為了 描述具體實(shí)施方案的目的，不打算是限制性的，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍將只受到權(quán)利要求書(shū) 的限制。當(dāng)提到值的范圍時(shí)，應(yīng)該理解該范圍的上限與下限之間的每個(gè)中間值、直到下 限單位的十分之一，也被具體地公開(kāi)了，除非上下文明確陳述不是這樣。在所陳述范圍 內(nèi)的任一陳述值或任一中間值與該所陳述范圍內(nèi)任一另外的陳述值或中間值之間的每個(gè) 較小的范圍，也被涵蓋在本發(fā)明內(nèi)。這些較小范圍的上限和下限可以獨(dú)立地被包含或排 除在該范圍內(nèi)，并且其中任一限度值、兩個(gè)限度值都不或有兩個(gè)限度值被包含在較小范 圍內(nèi)的每個(gè)范圍，也被包含在本發(fā)明中，只要在所陳述范圍內(nèi)不包含任何被特別排除的 限度值。當(dāng)所陳述的范圍包括一個(gè)或兩個(gè)限度值時(shí)，排除任一或兩個(gè)這些被包含的限度 值的范圍，也包含在本發(fā)明中。除非另有定義，否則本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng) 域內(nèi)普通專(zhuān)業(yè)人員所理解的具有相同意義。盡管與本文所述類(lèi)似或等效的任何方法和材 料可用于本發(fā)明的實(shí)踐或試驗(yàn)中，但現(xiàn)在將對(duì)一些可能并優(yōu)選的方法和材料進(jìn)行描述。 所有本文提到的出版物在此引為參考，以公開(kāi)和描述與所引用出版物有關(guān)的方法和/或 材料。應(yīng)該理解，在與所涉及出版物的公開(kāi)內(nèi)容存在矛盾的情況下，以本公開(kāi)內(nèi)容為 準(zhǔn)。必須指出，在本文中以及隨附的權(quán)利要求書(shū)中使用時(shí)，單數(shù)形式的“一”、 “一個(gè)”和“所述”包含了復(fù)數(shù)的指稱(chēng)物，除非上下文明確陳述不是這樣。因此，例如
指稱(chēng)“制劑”包括多個(gè)這樣的制劑，指稱(chēng)“聚合物”包括指稱(chēng)一種或多種聚合物及其本 技術(shù)領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員已知的等價(jià)物，等等。應(yīng)該理解，當(dāng)列出活性化合物時(shí)，它意味著包含其變體，包括但不限于可藥用 鹽、異構(gòu)體、酯、前體藥物、活性片段等。本文討論的出版物的提供僅僅是因?yàn)樗鼈兊墓_(kāi)早于本申請(qǐng)的提交日期。本文 中沒(méi)有一處應(yīng)該被解釋為承認(rèn)本發(fā)明不能利用在先發(fā)明而在時(shí)間上領(lǐng)先于這些出版物。 此外，提供的出版物日期可能與實(shí)際出版日期不同，這可能需要單獨(dú)地驗(yàn)證。定義比重化合物的密度與水的密度的比。厘泊和厘沲粘度的不同度量，不僅僅是不同的單位。厘泊是粘度的動(dòng)態(tài)度 量，而厘沲是粘度的運(yùn)動(dòng)學(xué)度量。下面給出了從厘泊和厘沲向國(guó)際單位制的轉(zhuǎn)換IcS = 0.00000lm2/s IcP = 0.001Ns/m2
從厘沲向厘泊的轉(zhuǎn)換厘泊=厘沲X IO6X單位為kg/m3的液體密度制劑可以注射的液體、固體或其他狀態(tài)的物質(zhì)。優(yōu)選制劑是液體制劑，包括 但不限于溶液、懸浮劑、聚合物和凝膠。制劑包括但不限于包含適合于注射的賦形劑的 制劑，并包含一種或多種活性藥物成分。本發(fā)明的某些方面將明顯顯示出，當(dāng)使用具有 足夠高粘度的制劑時(shí)，制劑不能毫無(wú)問(wèn)題地通過(guò)注射給藥。儲(chǔ)庫(kù)型注射劑、儲(chǔ)庫(kù)和類(lèi)似術(shù)語(yǔ)一種藥理學(xué)試劑的注射劑，通常通過(guò)皮下、 靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)或肌肉內(nèi)注射，其經(jīng)長(zhǎng)時(shí)段以連續(xù)的方式釋放其活性化合物。藥物的某 些形式可以以?xún)?chǔ)庫(kù)型注射劑使用，例如癸酸的鹽或酯。儲(chǔ)庫(kù)型注射劑的實(shí)例包括Dep0 Pr0vera和氟哌啶醇癸酸酯。儲(chǔ)庫(kù)可以、但不總是定位于身體中的一個(gè)位點(diǎn)。本體侵蝕水透入到儲(chǔ)庫(kù)中的速率超過(guò)儲(chǔ)庫(kù)被侵蝕(即轉(zhuǎn)變成水溶性產(chǎn)物)的速 率一導(dǎo)致在整個(gè)儲(chǔ)庫(kù)體積上發(fā)生侵蝕過(guò)程一在當(dāng)前藥物遞送中使用的大多數(shù)親水性 聚合物的情況下將會(huì)發(fā)生。表面侵蝕水透入到儲(chǔ)庫(kù)中的速率比儲(chǔ)庫(kù)被侵蝕的速率慢一儲(chǔ)庫(kù)在水滲透進(jìn) 裝置的全部體積之前開(kāi)始侵蝕?？缮锝到鈨?chǔ)庫(kù)可以在體內(nèi)化學(xué)分解或降解以形成無(wú)毒組分。降解的速率可 以與藥物釋放速率相同或不同。s.i.單位:國(guó)際單位制。API活性藥物成分或藥物曲坦類(lèi)藥物基于吲哚環(huán)的藥物，可用于治療偏頭痛和集束性頭痛。它們是 5-ΗΤ1(5-羥色胺)受體激動(dòng)劑。它們與血管中的5-HT1B和5-HT1D受體結(jié)合，引起促 炎神經(jīng)肽釋放的減少和隨后的抑制。此外，它們作用于神經(jīng)末梢中的5-羥色胺受體，降 低幾種肽、包括CGRP和P物質(zhì)的釋放。曲坦類(lèi)藥物包括但不限于舒馬曲坦(Imitrex， Imigran)、利扎曲坦(Maxalt)、那拉曲坦(Amerge，Naramig)、佐米曲坦(Zomig)、依來(lái) 曲坦(Relpax)、阿莫曲坦(Axert，Almogran)、達(dá)尼曲坦和夫羅曲坦(Frova，Migard)。 術(shù)語(yǔ)曲坦還意味著包括其他形式，例如這些藥物的鹽、酯、活性片段、類(lèi)似物和其他形 式，以及未來(lái)將開(kāi)發(fā)的基于吲哚環(huán)的藥物。偏頭痛一種神經(jīng)性疾病，具有許多癥狀，最顯著的是頭痛。頭痛通常為單側(cè) 和脈沖式的，持續(xù)數(shù)小時(shí)到數(shù)天，并通常伴有惡心和嘔吐、對(duì)亮光和噪音的敏感性提高 以及其他癥狀。大約三分之一經(jīng)歷偏頭痛的人事先獲得先兆。偏頭痛與其他頭痛病癥 可以通過(guò)下述情況區(qū)分5次以上無(wú)先兆發(fā)作或兩次以上有先兆發(fā)作，持續(xù)時(shí)間4小時(shí)到 3天，兩次以上——單側(cè)位置、脈沖形式、中等到嚴(yán)重疼痛，日常體力活動(dòng)加重或避免， 以及一次以上的伴有癥狀——惡心和/或嘔吐、畏光、畏聲。盡管許多實(shí)例是針對(duì)偏頭 痛提供的，但應(yīng)該理解本發(fā)明也可以應(yīng)用于其他病癥，例如集束性頭痛。集束性頭痛集束性頭痛是極端疼痛的穿刺性單側(cè)頭痛，持續(xù)時(shí)間15分鐘到3 小時(shí)。單側(cè)性質(zhì)可以在事件過(guò)程中從頭的一側(cè)轉(zhuǎn)移到另一側(cè)，或偶爾可以在集束性頭痛 事件過(guò)程中轉(zhuǎn)移。其他癥狀可以包括眼瞼下垂(眼瞼俯垂)、結(jié)膜充血(紅眼)、流淚 (流淚)、鼻溢(鼻漏)、坐立不安和踱步，以及不太常見(jiàn)的面部發(fā)紅、腫脹、出汗和/或 厭惡亮光和大聲噪音。集束性頭痛通常有規(guī)律地發(fā)生，在每天或一周后的一天同一時(shí)間發(fā)生。AUC被遞送藥物的血漿濃度隨時(shí)間變化的曲線(xiàn)下面積或積分。閃爍盲點(diǎn)視力喪失區(qū)域周?chē)牧辆?，和阻斷視野的閃光或鋸齒線(xiàn)。先兆某些偏頭痛患者就在疾病發(fā)作之前(幾秒鐘到 1小時(shí))經(jīng)歷的失調(diào)。 大多數(shù)具有先兆的人在每次具有同樣類(lèi)型的先兆。先兆感覺(jué)可以包括視覺(jué)變化，例如亮 光、鋸齒線(xiàn)、形狀或尺寸扭曲、管狀視、盲點(diǎn)、暗點(diǎn)、單眼視力降低、聽(tīng)覺(jué)效應(yīng)例如幻 聽(tīng)或聲音振幅或頻率的調(diào)整；奇怪氣味、麻木、麻刺感、與身體分離的感覺(jué)、恐懼、惡 心、虛弱、不穩(wěn)定、不能說(shuō)話(huà)、不能領(lǐng)會(huì)談話(huà)。卵圓孔未閉或PFO:由心臟上室的左側(cè)和右側(cè)在出生后聯(lián)合故障而在心臟中產(chǎn) 生的孔。在PFO的發(fā)生與具有先兆的偏頭痛之間發(fā)現(xiàn)了相關(guān)性。Intraject Intraject是單次使用的、預(yù)裝填的、可拋棄的無(wú)針注射器。藥筒預(yù) 裝填有待注射到對(duì)象中的液體，并具有液體出口和與液體接觸的自由活塞，制動(dòng)器包含 由彈簧推動(dòng)并被閂鎖機(jī)構(gòu)暫時(shí)約束的沖擊元件，沖擊元件可以在彈簧的力下朝第一個(gè)方 向移動(dòng)，以首先撞擊自由活塞、然后使活塞繼續(xù)在第一個(gè)方向上移動(dòng)，通過(guò)液體出口排 出一定劑量的液體，彈簧提供了內(nèi)置能量?jī)?chǔ)存并適合于從較高能量狀態(tài)向較低能量狀 態(tài)移動(dòng)，但是不能反過(guò)來(lái)。制動(dòng)器可以包含觸發(fā)機(jī)構(gòu)以操控所述閂鎖，并因此只有當(dāng) 所述藥筒的液體出口與對(duì)象之間達(dá)到預(yù)定接觸力時(shí)才啟動(dòng)注射。Intraject描述在美國(guó) 專(zhuān)利 No.5,891,086 中，其他描述和改進(jìn)可以在 US6620135、US6554818、US6415631、 US6409032、 US6280410、 US6258059、 US6251091、 US6216493、 US6179583、 US6174304、US6149625、US6135979、US5957886、US5891086 和 US5480381 中發(fā)現(xiàn)， 這些專(zhuān)利申請(qǐng)?jiān)诖艘秊閰⒖?。盡管許多遞送系統(tǒng)和技術(shù)可用于本發(fā)明，但I(xiàn)ntraject是優(yōu) 選的方法。發(fā)明總論偏頭痛和其他相關(guān)病癥例如集束性頭痛具有許多不同療法，每種具有不同的適 應(yīng)癥和優(yōu)點(diǎn)。但是，對(duì)于治療多種癥狀，以及使用簡(jiǎn)單快速的遞送方法在發(fā)病期間快速 并完全地治療偏頭痛，存在著未滿(mǎn)足的需求。本發(fā)明的實(shí)質(zhì)是滿(mǎn)足這種未滿(mǎn)足的需求。因?yàn)槠^痛是非常疼痛、令人虛弱的病癥，因此非?？焖俚刂委燂@然將為患者 帶來(lái)較大水平的舒適。但是，快速治療偏頭痛還具有非顯而易見(jiàn)的益處，正如在圖2和 3中可以看到的。圖2比較了被注射的舒馬曲坦與口服舒馬曲坦的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。盡管注射藥 物的遞送劑量是口服藥劑的3%，但最高濃度約為口服藥劑的一半，AUC約為口服藥劑 的1/5，通過(guò)注射，在2小時(shí)、即注射的舒馬曲坦達(dá)到最大血漿濃度后的107分鐘發(fā)生疼 痛緩解，注射藥劑事實(shí)上好于口服藥劑。圖3比較了 4種曲坦類(lèi)藥物的臨床效能與它們達(dá)到峰血漿濃度的時(shí)間。從該圖 中明顯看出，在效能與Tmax之間存在負(fù)相關(guān)性。相當(dāng)令人吃驚的是，使用在大約2小 時(shí)達(dá)到峰血漿濃度的舒馬曲坦和佐米曲坦時(shí)，在2小時(shí)的疼痛緩解低于幾乎早1小時(shí)達(dá)到 峰血漿濃度的利扎曲坦。這些令人吃驚的結(jié)果是由于下述事實(shí)，即通過(guò)快速遞送對(duì)偏頭 痛和其他相關(guān)病癥進(jìn)行早期治療是最好的治療(Fox，2004，F(xiàn)reidank-Mueschenbom等， 2005)。早期血漿濃度導(dǎo)致數(shù)小時(shí)后更好的緩解，即使當(dāng)藥物的血漿濃度比較慢吸收的藥物低得多。其他研究證實(shí)了這些結(jié)果。例如，肌肉內(nèi)雙氯芬酸的效率為70% (Del Bene等， 1987)到88% (Karachalios等，1993)，而口服雙氯芬酸已被顯示效率僅為44% (Dahlof 等，1993)。注射的多巴胺拮抗劑已被顯示在偏頭痛的治療中高度有效，效率為82-100% (圖 5)。因?yàn)槠^痛通常伴有惡心和嘔吐，因此優(yōu)選口服藥物遞送的替選方案。但是， 盡管在制劑、滲透性增強(qiáng)劑等方面的改進(jìn)導(dǎo)致經(jīng)過(guò)可替選遞送途徑的遞送更加快速，但 不可能存在比注射更快的遞送方法。因此，獲得偏頭痛疼痛治療所需的快速起效的優(yōu)選 方法將永遠(yuǎn)是注射。因?yàn)樾枰浅？焖俚倪f送，并且因?yàn)槠^痛和相關(guān)病癥例如集束性 頭痛的令人虛弱的本性，預(yù)裝填的、易于自我給藥的注射器是優(yōu)選的。因?yàn)樾枰焖倨鹦?，因此?yōu)選提供可以常備在身邊并在最初發(fā)病征兆時(shí)使用的 注射器“藥包(kit)”。目前可用的唯一的這種產(chǎn)品是IMITREX StatDose (注射用 舒馬曲坦琥珀酸鹽)。但是StatDose僅僅從患者獲得了有限的接受性，這是由于非常復(fù) 雜的規(guī)程(22步)以及害怕使用針頭自我給藥。非常復(fù)雜的規(guī)程與快速遞送的要求背道 而馳，并且在令人虛弱的偏頭痛或集束性頭痛發(fā)作期間可能不能執(zhí)行。其他顧慮包括針 頭刺傷和交叉污染的可能性。StatDose的另一個(gè)缺點(diǎn)是盡管它快速達(dá)到血漿濃度，但由于舒馬曲坦相對(duì)短的半 衰期，療效也能很快消失，可能導(dǎo)致偏頭痛事件的復(fù)發(fā)并需要重新用藥。因此，對(duì)于能 夠快速起效并在偏頭痛頭痛事件的大部分或整個(gè)過(guò)程中持續(xù)起效的偏頭痛療法，存在著 未滿(mǎn)足的需求。本發(fā)明以幾種方式提供，以滿(mǎn)足這種未滿(mǎn)足的需求，所述方式包括下列 一種或多種1 遞送包含了目前用于延長(zhǎng)緩解并通過(guò)相對(duì)慢的吸收途徑例如經(jīng)鼻或經(jīng)口遞送 的長(zhǎng)效藥物的制劑，以同時(shí)獲得快速起效和持續(xù)效果。優(yōu)選的長(zhǎng)效藥物是半衰期為5-8 小時(shí)的那拉曲坦，更優(yōu)選為半衰期為26小時(shí)的夫羅曲坦。2將速效化合物與長(zhǎng)效化合物組合遞送。優(yōu)選的組合包括下列化合物的一種或 多種舒馬曲坦，阿莫曲坦，依來(lái)曲坦，利扎曲坦，佐米曲坦，那拉曲坦，夫羅曲坦。 最優(yōu)選情況下，速效化合物選自以下一種或多種舒馬曲坦、阿莫曲坦、依來(lái)曲坦、利 扎曲坦或佐米曲坦，長(zhǎng)效化合物選自以下一種或多種那拉曲坦、夫羅曲坦。3以延長(zhǎng)釋放形式例如微粒、聚合物、凝膠等遞送一種化合物，而第二種化合 物不以延長(zhǎng)釋放形式遞送。4以延長(zhǎng)釋放形式遞送兩種化合物，其中化合物的性質(zhì)使得一種快速釋放，另 一種在延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)釋放。5 遞送僅僅部分地被包含在延長(zhǎng)釋放形式中或在遞送后快速變成僅僅部分地被 包含在延長(zhǎng)釋放形式中的藥物，導(dǎo)致游離藥物的快速“突釋”以及然后長(zhǎng)期持續(xù)遞送剩 余的藥物。在上述1-5中，優(yōu)選情況下，可替選遞送途徑是非腸道，最優(yōu)選情況下是皮下 注射。優(yōu)選情況下，注射器是預(yù)裝填的，并且遞送需要最少步驟。優(yōu)選情況下，步驟數(shù) 為10以下，更優(yōu)選為5以下，最優(yōu)選為3以下。此外，優(yōu)選情況下注射器是無(wú)針注射 器，以消除與使用針頭自我給藥有關(guān)的恐懼；并消除安全風(fēng)險(xiǎn)，包括但不限于針刺、交叉污染；并消除與使用針頭有關(guān)的廢棄要求。除了疼痛之外，偏頭痛和集束性頭痛還具有大量癥狀。這些癥狀包括但不限 于惡心，嘔吐，頸強(qiáng)直，遲鈍和/或疲勞，頭暈，口渴增加，排尿增加，食欲不振， 腹瀉，便秘，體液潴留，食物渴求，對(duì)光和/或聲音敏感，對(duì)氣味敏感，視力模糊，鼻 塞，面色蒼白，感覺(jué)熱或冷，出汗，頭皮觸痛，顳骨中靜脈或動(dòng)脈隆凸，在頭皮或面部 小囊液積聚，和/或集中力受損；心理癥狀包括但不限于抑郁癥，欣快癥，易怒，坐 立不安，精神遲緩，活動(dòng)過(guò)度，疲勞，瞌睡，神經(jīng)質(zhì)和/或易怒；先兆癥狀包括但不限 于閃爍盲點(diǎn)(視力喪失區(qū)域周?chē)牧辆壓妥钄嘁曇暗拈W光或鋸齒線(xiàn))、物體的視覺(jué)尺寸和 形狀重新調(diào)整、身體一側(cè)的臉、臂或手麻木或麻刺感、肌肉虛弱、身體一側(cè)輕度麻痹、 講話(huà)困難和/或喪失語(yǔ)言能力。這些癥狀的治療目前需要除了治療頭痛之外的藥物遞送 事件。為了在令人虛弱的偏頭痛發(fā)作期間增強(qiáng)快速治療并簡(jiǎn)化將要執(zhí)行的治療方法，包 含治療一種以上癥狀的多種藥物的組合產(chǎn)品，將在現(xiàn)有護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)上獲得改善。5-羥色胺(5-羥基-色胺，5-HT)是與偏頭痛的發(fā)病機(jī)理有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)。例 如，已報(bào)道5-HT的血漿和血小板水平在偏頭痛發(fā)作的不同階段中變化。同時(shí)，在大多 數(shù)頭痛發(fā)作期間，排泄到尿液中的量增加。偏頭痛的頭痛和有關(guān)的惡心和嘔吐可能與涉 及無(wú)數(shù)5-HT信號(hào)傳導(dǎo)途徑的5-HT功能障礙相關(guān)聯(lián)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，我們 提出了一種治療方案，包含影響不同信號(hào)傳導(dǎo)途徑的選擇性的基于5-HT的藥物的組合。 在組合使用時(shí)，它們將更完全和快速地緩解偏頭痛的癥狀。具體來(lái)說(shuō)，我們提出了選擇 性5-HT3受體拮抗劑和5-HT1受體激動(dòng)劑的組合，采用能夠在偏頭痛發(fā)作過(guò)程中提供每 種組成部分的同時(shí)和快速的血液水平的劑型。5-HT3拮抗劑例如昂丹司瓊和格拉司瓊， 阻斷外周和化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)中的5-HT3受體，以阻止催吐反應(yīng)。我們相信，這些選擇 性5-HT3拮抗劑優(yōu)于Dz/5-HT3混合型拮抗劑例如甲氧氯普胺，這是由于與后者有關(guān)的 錐體束外副反應(yīng)。曲坦類(lèi)藥物包括舒馬曲坦，是控制5-HT和其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、以 及控制頸動(dòng)脈的異常擴(kuò)張以導(dǎo)致流向腦實(shí)質(zhì)的正常血流得以恢復(fù)的選擇性5-HT1激動(dòng)劑 的實(shí)例。因此，選擇性5-HT3拮抗劑與5-HT1激動(dòng)劑的組合，將有效便于與偏頭痛有關(guān) 的惡心、嘔吐和頭痛癥狀的治療。優(yōu)選的5-HT3拮抗劑選自昂丹司瓊、托烷司瓊、格拉 司瓊、多拉司瓊、氫化多拉司瓊、帕洛諾司瓊、阿洛司瓊、西蘭司瓊、西沙必利、倫扎 必利、甲氧氯普胺、高良姜萜內(nèi)酯或其組合。最優(yōu)選情況下，5-HT3拮抗劑是格拉司瓊 和昂丹司瓊中的一種或兩種。對(duì)于本發(fā)明中需要延長(zhǎng)的持續(xù)作用時(shí)間的情況來(lái)說(shuō)，本發(fā)明可以通過(guò)包含無(wú)針 注射器的裝置來(lái)獲得所需的持續(xù)時(shí)間，所述裝置裝載有容器，所述容器包含含有藥學(xué)活 性藥物的高粘度制劑，其中高粘度制劑難以使用皮下無(wú)針注射器裝置進(jìn)行注射。如圖 4中所示，本發(fā)明的無(wú)針注射器裝置可以包含在約20°C下具有相對(duì)寬范圍例如從IcS到 10,OOOcS或更高粘度的制劑，并仍能在不到約1秒內(nèi)遞送約0.5ml制劑。這通過(guò)使用 帶有具開(kāi)口的噴嘴的無(wú)針注射器裝置來(lái)獲得，裝置的長(zhǎng)度使得一定的體積范圍、例如從 0.05mL到1.5mL或更多的粘度在IcS到約10,OOOcS范圍內(nèi)的制劑，可以在約1秒之內(nèi)、 更優(yōu)選在約0.1秒之內(nèi)通過(guò)噴嘴遞送出無(wú)針注射器裝置并進(jìn)入患者。在無(wú)針注射器中，注 射器可以使用與針頭相比具有明顯更大的孔口/長(zhǎng)度比率的噴嘴構(gòu)造，使其能夠顯著降 低或消除由充分形成的層流引起的粘滯曳力效應(yīng)，從而不依賴(lài)于制劑粘度而安全、方便和可重復(fù)地遞送注射物。這種構(gòu)造能夠使得粘度對(duì)遞送參數(shù)例如遞送時(shí)間、遞送速率、 被遞送藥物的速率、滲透深度和遞送的可重復(fù)性的影響最小化。實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的關(guān)鍵是使 孔口長(zhǎng)度與孔口出口直徑的比率最小化。該比率小于10，優(yōu)選小于7，更優(yōu)選小于5，最 優(yōu)選約為2。方法包括將液體制劑裝載到無(wú)針注射器裝置中。這種裝載可以在護(hù)理位點(diǎn) 處進(jìn)行，但是對(duì)于偏頭痛治療來(lái)說(shuō)，優(yōu)選在工廠(chǎng)進(jìn)行。制劑包含可藥用藥物，或更優(yōu)選 情況下包含在載體中的藥物。制劑具有本文描述的粘度，其對(duì)于儲(chǔ)庫(kù)或許多持續(xù)釋放制 劑來(lái)說(shuō)在約20°C下優(yōu)選為約5cS或更高。當(dāng)制劑被裝載到無(wú)針注射器中時(shí)，約0.1ml制 劑或更優(yōu)選約0.5mL制劑通過(guò)裝置的出口噴嘴以狹窄的液流從裝置擠出。液流被擠出的 速率使得液流刺破患者的皮膚。0.5ml制劑在約1秒以?xún)?nèi)、更優(yōu)選在少于約0.1秒內(nèi)從裝 置的噴嘴擠出通過(guò)皮膚。制劑可以包含粒子例如微粒，并可以包含影響制劑的粘度的試劑，其可以根據(jù) 需要增加粘度或降低粘度。這種粘度增強(qiáng)劑描述在美國(guó)專(zhuān)利6,667,061中，并包括化合物 例如羧甲基纖維素鈉。制劑也可以包含潤(rùn)濕劑或其他一般可以在可注射制劑中發(fā)現(xiàn)的組 分。本發(fā)明包括了特殊設(shè)計(jì)的用于與無(wú)針注射器裝置相連的容器，所述容器已在其中裝 載有本發(fā)明的制劑，其特別適合于以本文描述的方式遞送。某些制劑被設(shè)計(jì)成當(dāng)制劑被 注射時(shí)，制劑的粘度由于體溫而增加，在患者中形成了固體或半固體植入物。這樣的制 劑對(duì)于為包含在制劑內(nèi)的藥物提供受控釋放來(lái)說(shuō)，特別有用。受控釋放(CR)藥物遞送系統(tǒng)通過(guò)提供與立即釋放劑型相比在治療上更加有用 并且通常更一致和穩(wěn)定的血液水平，被用于增加治療響應(yīng)。它們能夠引起不利反應(yīng)的減 少，這是因?yàn)閍)可能需要更少的藥物，b)藥物可被靶向于體內(nèi)位點(diǎn)而避免了高的系統(tǒng)水 平，或c)需要較低的峰血漿濃度。作為靶向和受控釋放的結(jié)果，由于較低的用藥頻率和 較簡(jiǎn)單的用藥方式，可以增加患者的順從性。由于靶向和更受控的、持續(xù)的、可預(yù)測(cè)的 水平，效能也可以增加。CR非腸道藥物遞送系統(tǒng)包括但不限于懸浮劑，脂質(zhì)體，微 球，凝膠，聚合物和植入物。細(xì)小微球和較大的可植入裝置可用于修改釋放，其時(shí)間跨 度從數(shù)天到數(shù)月、甚至到數(shù)年。這些遞送系統(tǒng)正越來(lái)越多地被制藥工業(yè)用來(lái)遞送藥物以 治療或預(yù)防各種不同的疾病。此外，許多制藥公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)或正在開(kāi)發(fā)持續(xù)釋放制劑，以提供更好的藥理學(xué) 效果和/或降低注射頻率。但是，將許多這些分子配制成足夠濃的穩(wěn)定液體以便注射合理大小的劑量 (< Iml),是困難的。這些制劑通常也是高粘性的——某些甚至是凝膠狀的，具有許多 泊的粘度。這意味著使用常規(guī)針頭和注射器注射它們是不現(xiàn)實(shí)的。粘度對(duì)注射時(shí)間進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)以了解使用針頭和注射器注射粘性液體的困難性并確定該理 論是否適用。使用手動(dòng)注射器迫使粘性流體通過(guò)針頭并記錄給定的施加力的注射時(shí)間。 實(shí)驗(yàn)的詳細(xì)情況和結(jié)果在實(shí)施例部分中詳細(xì)描述。該研究的結(jié)果表明，帶有具有與常規(guī)針頭相比明顯更大的孔口 /長(zhǎng)度比率的噴 嘴、并能以高的驅(qū)動(dòng)壓力遞送制劑的無(wú)針注射器，具有遞送與使用針頭和注射器所能遞 送的液體相比粘度高出數(shù)千倍的液體的能力。對(duì)于表面侵蝕制劑來(lái)說(shuō)改進(jìn)的藥物釋放特性
當(dāng)用針頭和注射器注射時(shí)，大多數(shù)儲(chǔ)庫(kù)將形成基本上球形的儲(chǔ)庫(kù)。相比之下， 無(wú)針注射器可以形成更加鋪展開(kāi)的復(fù)雜形式，與球形相比具有更大的表面體積比。球 形儲(chǔ)庫(kù)對(duì)于表面侵蝕系統(tǒng)來(lái)說(shuō)不太優(yōu)選，因?yàn)楫?dāng)儲(chǔ)庫(kù)侵蝕時(shí)，表面積隨著體積減小而降 低。優(yōu)選的形狀將是片或片狀形狀。這種類(lèi)型的形狀當(dāng)儲(chǔ)庫(kù)侵蝕時(shí)表面積將不實(shí)質(zhì)減 小。因此，無(wú)針注射器具有事實(shí)上改進(jìn)儲(chǔ)庫(kù)的藥物釋放動(dòng)力學(xué)，產(chǎn)生更加恒定的藥物釋 放速率的能力。表面侵蝕系統(tǒng)的實(shí)例包括聚酐和聚原酸酯聚合物家族。在1985年，Langer等 開(kāi)發(fā)了聚酐聚[雙(對(duì)羧基苯氧基)]丙烷癸二酸(P(CPP:SA))，一種具有表面受控侵蝕 的極端疏水性的聚合物。Polifeprosan 20與卡莫司汀植入物(Gliadel 膜片)在1996年 進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，目前在世界上幾個(gè)國(guó)家得到批準(zhǔn)。關(guān)于聚原酸酯用于小分子以及大分子 應(yīng)用的研究已有 艮道(Heller 等，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(2000) 121 士 128，美國(guó)專(zhuān)利 no.6,667,371)。注射過(guò)程中的疼痛注射位點(diǎn)處的疼痛和不適可能導(dǎo)致患者拒絕儲(chǔ)庫(kù)型注射劑(J Clin Psychiatry.2001 Nov； 62(11) 855-9)。作者報(bào)道了一項(xiàng)研究，其中對(duì)用于患有精神分裂癥患者的抗精 神病藥物的長(zhǎng)效儲(chǔ)庫(kù)型注射劑進(jìn)行了疼痛評(píng)估。儲(chǔ)庫(kù)型注射劑引起疼痛，其強(qiáng)度在剛注 射后就達(dá)最大。在報(bào)道的注射位點(diǎn)疼痛與它對(duì)患者報(bào)告的患者對(duì)儲(chǔ)庫(kù)注射的態(tài)度的影響 之間，存在關(guān)聯(lián)。根據(jù)Nutropin Depot的包裝說(shuō)明書(shū)，在包含了 138位使用Nutropin Depot治療
的兒科患者的研究中，最常見(jiàn)的副反應(yīng)是注射位點(diǎn)反應(yīng)，其出現(xiàn)在幾乎所有患者中。平 均來(lái)說(shuō)，每次注射報(bào)告2到3種注射位點(diǎn)副反應(yīng)。這些反應(yīng)包括結(jié)節(jié)(61%的注射)、 紅斑(53%)、注射后疼痛(47%)、注射過(guò)程中疼痛(43%)、皮下出血(20%)、瘙癢 (13% )、脂肪萎縮(13% )以及腫脹或隆起(8% )。這些反應(yīng)的強(qiáng)度一般被評(píng)定為輕度 到中度，注射過(guò)程中的疼痛偶爾被評(píng)定為重度(7% )。Cooper等報(bào)道了(Anaesthesia， Volume 55 Issue 3 Page 247，March 2000)使用無(wú)針注射器與使用25G針頭相比明顯較輕的 注射疼痛。在一項(xiàng)使用視覺(jué)模擬評(píng)分法比較無(wú)針與針頭和注射器遞送的疼痛的研究中， 60%的對(duì)象報(bào)告使用無(wú)針注射器沒(méi)有注射疼痛，與此相比在使用針頭和注射器的對(duì)象中 是30%。41%的對(duì)象報(bào)告疼痛水平為4級(jí)或更低，而使用針頭和注射器時(shí)65%的對(duì)象報(bào) 告了這種程度的疼痛(Stout 等，Drag Delivery Technology，April 2004，Vol 4，No.3)。粘性受控釋放制劑本文公開(kāi)了大量可優(yōu)選通過(guò)無(wú)針注射器用于治療偏頭痛的具體化合物以及化合 物的通類(lèi)描述。此外，在此引為參考的大量專(zhuān)利和出版物公開(kāi)講述了可以用于本發(fā)明的 其他制劑。但是，重要的是注意到本發(fā)明的某些方面是針對(duì)高粘度制劑，這樣的高粘度 制劑一般是以例如圖4中顯示的方式行動(dòng)的制劑。具體來(lái)說(shuō)，制劑所具有的粘度使得在 20°C下粘度在1到約10,OOOcS范圍內(nèi)，并可以在約1秒之內(nèi)通過(guò)無(wú)針注射器裝置遞送。 具體制劑的實(shí)例包括在約20°C下粘度在100到約10,OOOcS范圍內(nèi)的制劑和可以在約0.1秒 之內(nèi)通過(guò)無(wú)針注射器裝置遞送(0.5ml)的制劑。一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)這樣的制劑通過(guò)皮下針頭 注射給藥時(shí)，注射需要約10秒或更長(zhǎng)時(shí)間。因此，本技術(shù)領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員將對(duì)下面描述的制劑和化合物進(jìn)行評(píng)論和考慮，以考慮到所獲得的理想粘度水平，這樣的制劑(0.5ml) 可以使用無(wú)針注射器裝置在約0.1秒內(nèi)遞送，并且不能使用皮下針頭注射裝置在這樣短的 時(shí)間內(nèi)容易地遞送，或更具體來(lái)說(shuō)，那些皮下針頭注射器裝置需要1秒以上、2秒以上、 3秒以上或10秒以上才能完成注射的制劑?？梢酝ㄟ^(guò)無(wú)針注射遞送的持續(xù)釋放聚合物制劑的實(shí)例，可以使用聚原酸酯作為 介質(zhì)。例如參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利No.4,304,767、4,957,998、5,968,543 和 WO 02/092661 以及 Adv. Polymer Sci., 107，41-92 (1993)和其中的參考文獻(xiàn)。這些受控釋放聚合物的粘度據(jù)報(bào)道 在l,500cP的級(jí)別(參見(jiàn)Biomaterials，23，2002，4397-4404)。對(duì)于更高分子量的聚合 物來(lái)說(shuō)，需要顯著更高的力(參見(jiàn)Adv.Drug Del Reviews，53，2001，45-73)。持續(xù)釋放制劑可以包含聚合物，其可以是包含聚原酸酯的共聚物或復(fù)合物。本 發(fā)明的制劑可以包含選自但不限于聚乳酸，聚乙醇酸，乳酸和乙醇酸的共聚物，及其混 合物的聚合物。本發(fā)明的制劑可以包含選自但不限于乳酸和乙醇酸的共聚物及其混合物 的聚合物材料。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，制劑能夠形成儲(chǔ)庫(kù)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，制劑采用聚合、共聚或使用肽或其他復(fù)合物的復(fù) 合形式，其中聚合物、共聚物或復(fù)合物包含甲基丙烯酸酯，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含己內(nèi)酯，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含脫乙酰殼多糖，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含聚酐，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含聚乙二醇，或其中所述聚合物或共聚物包含聚磷酸酯，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含聚膦腈，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含葡聚糖或其他碳水化合物或糖類(lèi)，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含樹(shù)枝型聚合物或其他星型聚合物例如富 勒烯，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物采用膠體或懸浮劑形式，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物采用交聯(lián)形式或作為晶體或納米晶體存在， 或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物是磷酸鈣粒子或納米粒子，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含聚醚酯，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含透明質(zhì)酸，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含膠原蛋白，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含明膠，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含葡聚糖，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含兩親物，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含脂質(zhì)和各種不同的含有或不含聚合物混 雜物的脂質(zhì)的物理附聚物，包括但不限于脂質(zhì)體、六邊形形狀，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含甲基丙烯酰胺，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含聚氧化乙烯，或
其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含可乳化的脂質(zhì)，或其中非聚合的非水溶性液體載體材料是乙酸異丁酸蔗糖酯，或其中所述聚合物、共聚物或復(fù)合物包含磷酸鈣，或其中它包含但不限于聚合的、包封的、分散的、懸浮的糖類(lèi)或碳水化合物組 分，或其中制劑采用油懸浮劑形式或制劑采用液晶形式。脂質(zhì)體作為藥物遞送系統(tǒng)的磷脂載體在1965年由Bangham作為“脂質(zhì)體”提出 [Bangham 等，J.Mol.Biol.13 (1) (1965) 238-252.]。在 20 世紀(jì) 90 年代早期，三種用于靜 脈內(nèi)注射的產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)用于系統(tǒng)性真菌治療的兩性霉素B脂質(zhì)體制劑(Ambisome )，以及兩種化學(xué)治療用脂質(zhì)體制劑脂質(zhì)體阿霉素(Doxil )和脂質(zhì)體柔紅霉素 (Daunosome )。聚乙二醇化的脂質(zhì)體已顯示具有長(zhǎng)的循環(huán)半衰期。被截陷在聚乙二醇化的長(zhǎng)效 循環(huán)脂質(zhì)體中的血管加壓素在靜脈內(nèi)注射后能保持生物活性一個(gè)月。不是使用單層或多層脂質(zhì)體的一種新方法是基于微小的球形粒子，其由數(shù)百 個(gè)非同心的、包封著待遞送藥物的水性囊構(gòu)成(DepoFoam 系統(tǒng))。這些多囊脂質(zhì)體 (1-100 μ m)包含多個(gè)非同心的內(nèi)部水性區(qū)室，并導(dǎo)致包封效能的增加。已經(jīng)顯示，在皮 下注射后，被包封的肽和蛋白質(zhì)的釋放，對(duì)于胰島素來(lái)說(shuō)延長(zhǎng)到長(zhǎng)達(dá)7天，對(duì)于亮脯利 特制劑來(lái)說(shuō)長(zhǎng)達(dá) 3 周[Ye，Q 等，DepoFoam technology,，J.Control.Rel.64 (1-3) (2000)， 155-166.]。Novosom AG公司申請(qǐng)了一種新的基于脂質(zhì)體的用于蛋白質(zhì)和肽的儲(chǔ)庫(kù)系統(tǒng) (Cagicles )的專(zhuān)利。這些儲(chǔ)庫(kù)通過(guò)兩步法生產(chǎn)首先將蛋白溶解在水性介質(zhì)中，然 后加入到成膜物質(zhì)的溶液中，所述成膜物質(zhì)的選擇使得得到的膜與蛋白發(fā)生可逆的相互 反應(yīng)。這種條件溫和的方法能夠使包封比例增加到被包含的蛋白超過(guò)30%。此外， 在Cagicles儲(chǔ)庫(kù)皮下或肌肉內(nèi)注射后，可以實(shí)現(xiàn)一個(gè)月的持續(xù)蛋白釋放[Panzner，S., Novosom AG，申請(qǐng)?zhí)?Νο.2000_ΕΡ11079，專(zhuān)利號(hào) No.WO 2001034115 (2000)]。這些研究 已經(jīng)證明了脂質(zhì)體的基本適用性。脂質(zhì)體的溶解性益處是廣為人知并廣泛報(bào)道的。脂質(zhì)納米粒子和微球固體脂質(zhì)納米粒子(SLN)代表了主要基于甘油三酯的膠體狀載體系統(tǒng)。由 于SLN的疏水性質(zhì)及其小尺寸，它們可能更適合摻入親脂性藥物，其可以容易地溶解 在熔融混合物中。例如，僅僅少量溶菌酶可被摻入到各種脂質(zhì)中(Almeida等，Int. J.Pharm.l49(2) (1997)255-265)。固體脂質(zhì)納米粒子具有用于包封低溶解性藥物(例如 紫杉醇)、在藥物定向中用于施加表面改性的SLN的潛力，或可能用作疫苗的佐劑。此 外，可以假設(shè)SLN能夠以水性分散體的形式應(yīng)用于口服藥物遞送，或可替選地，它們能 夠在傳統(tǒng)劑型例如片劑、膠囊或球粒中用作添加劑。美國(guó)專(zhuān)利No.6,277,413描述了具有基質(zhì)的可生物降解微球，所述基質(zhì)包含至少一 種類(lèi)型的生物降解型聚合物和至少一種類(lèi)型的脂質(zhì)；以及可以從可生物降解微球釋放的 生理學(xué)活性物質(zhì)。液晶EP 0767,656B1描述了基于甘油酯的藥物組合物，并且其含有二酰甘油以及磷脂，或含有極性基團(tuán)的水、甘油、乙二醇或丙二醇。調(diào)整組分之間的比例以形成L2相或 液晶相，其中生物材料被分散或溶解在L2或液晶相中。油懸浮劑一般來(lái)說(shuō)，油性介質(zhì)的粘度與水相例如緩沖液相比明顯更高。因此，通過(guò)使用 油懸浮劑，可以延長(zhǎng)藥物的釋放。此外，油狀載體的粘度可以通過(guò)添加膠凝劑例如單硬 脂酸鋁得以進(jìn)一步增加，從而能夠控制工藝參數(shù)例如藥物溶解性和藥物轉(zhuǎn)移速率。使用 油作為藥物載體的另一個(gè)重要方面是化合物在油狀介質(zhì)和周?chē)M織中的分配系數(shù)。具有 高分配系數(shù)的親脂性藥物將主要積聚在油性介質(zhì)中，導(dǎo)致有效藥物作用的進(jìn)一步減速。幾年來(lái)，已經(jīng)將各種不同的肽和蛋白質(zhì)分散在油中，設(shè)計(jì)了持續(xù)釋放制劑。 Nestor等早在1979年就已申請(qǐng)專(zhuān)利，使用油例如花生油或芝麻油和膠凝劑例如硬脂酸 鋁，開(kāi)發(fā)了用于促黃體生成激素釋放激素(LH-RH)的超激動(dòng)劑類(lèi)似物的長(zhǎng)效可注射儲(chǔ)庫(kù) 制劑[Nestor 等，Syntex Inc.,專(zhuān)利號(hào) No.US 4,256,737 (1979).]。水凝膠熱致可逆的水凝膠在藥物遞送中引起極大興趣。它們包括熱敏性凝膠材料，包 括在水性溶液中表現(xiàn)出溶膠_凝膠轉(zhuǎn)變的聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物(泊洛沙姆)、 聚乙二醇/聚丁二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆-g_聚丙烯酸和N-異丙基丙烯酰胺共聚物。 聚氧化乙烯(PEG)和聚乳酸(PLA)的二嵌段共聚物，以及PEG-PLGA-PEG的三嵌段共 聚物，也用作在生理?xiàng)l件下提供可生物降解和可注射的藥物遞送系統(tǒng)的可替選水凝膠。 一些天然聚合物，包括明膠、瓊脂糖、淀粉酶、支鏈淀粉、纖維素衍生物、卡拉膠和結(jié) 冷膠，表現(xiàn)出熱致可逆的膠凝行為。一些天然聚合物的纖維素衍生物例如甲基纖維素和 羥丙基纖維素，表現(xiàn)出可逆的熱膠凝行為(在高溫下膠凝)。對(duì)于非腸道遞送來(lái)說(shuō)，關(guān)心 的是這些水凝膠的粘度。在低剪切速率下，這些水凝膠的粘度可以極高(EurJ.of Pharm. and Biopharm., 59，2005，333-342)。聚羥基甲基丙烯酸酯在水凝膠制劑中廣泛使用 (Peppas 等，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50, 2000, 27)。 美 國(guó)專(zhuān)利No.6,602,952描述了一種聚合物結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包含多功能聚氧化烯衍生物例如聚 乙二醇衍生物，其與選自脫乙酰殼多糖和脫乙酰殼多糖復(fù)合物和單功能聚氧化烯例如甲 氧基聚乙二醇的聚合物共價(jià)交聯(lián)。在水性介質(zhì)中，該聚合物結(jié)構(gòu)形成水凝膠。儲(chǔ)庫(kù)制劑和可植入物可植入藥物遞送裝置為各種疾病和病癥的治療具有了有吸引力的治療工具，特 別是在療法中還附加了持續(xù)釋放效果的情況下。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了各種可植入藥物遞送裝置， 它們基于不同的機(jī)制實(shí)現(xiàn)藥物從儲(chǔ)存處向治療位點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)。美國(guó)專(zhuān)利no.4,938,763公開(kāi)了 用于原位形成植入物的方法，在該方法中，將無(wú)反應(yīng)性的、不溶于水的熱塑性聚合物溶 解在生物相容的水溶性溶劑中以形成液體，將液體放置在體內(nèi)，并允許溶劑消散以產(chǎn)生 固體植入物。美國(guó)專(zhuān)利no.5,747,058描述了用于物質(zhì)受控釋放的組合物，其包含在體溫下 粘度為至少5,000cP、在周?chē)h(huán)境或生理?xiàng)l件下不結(jié)晶的非聚合物性的、水不溶性的、高 粘度液體載體材料。大分子的遞送高濃度蛋白制劑也可能具有影響蛋白藥物的順暢遞送能力的物理性質(zhì)。例如， 較高粘度的制劑可能難以通過(guò)注射給藥。用于SC注射的注射器通常裝備有26或27號(hào)針頭(J of Pharmaceutical Sciences，Volume 93, Issue 6, ρ 1390-1402)。蛋白例如單克隆抗體通常以頻繁的用藥方式并以高劑量(幾mg/kg)進(jìn)行給 藥。兩種已被批準(zhǔn)用于癌癥治療的抗體利妥昔單抗1和赫賽汀1在醫(yī)院中通過(guò)靜脈內(nèi)給 藥，但正在進(jìn)行的幾項(xiàng)使用單克隆抗體治療疾病的項(xiàng)目可能需要對(duì)門(mén)診患者給藥，因此 需要開(kāi)發(fā)SC給藥途徑。使用高劑量例如每劑超過(guò)lmg/kg或IOOmg進(jìn)行的治療，需要 開(kāi)發(fā)濃度超過(guò)lOOmg/mL的制劑，因?yàn)橥ㄟ^(guò)SC途徑能夠提供的體積小(< 1.5mL) (J of Pharmaceutical Sciences, Volume 93, Issue 6, ρ 1390-1402)。美國(guó)專(zhuān)利No.6,541,606描述了蛋白晶體或晶體制劑，其被包封在含有聚合物載體 的基質(zhì)中以形成組合物。制劑和組合物增強(qiáng)了蛋白質(zhì)的天然生物活性三級(jí)結(jié)構(gòu)的保留， 并產(chǎn)生了在需要的地點(diǎn)和時(shí)間能夠緩慢釋放活性蛋白質(zhì)的儲(chǔ)室。復(fù)合系統(tǒng)聚合物載體系統(tǒng)在避免被巨噬細(xì)胞攝取方面與非聚合物載體相比可能具有某些 優(yōu)點(diǎn)。因?yàn)橹|(zhì)體是由磷脂制成的球形載體，是粒子，因此它們被巨噬細(xì)胞攝取。在肝 臟和脾臟中可以發(fā)現(xiàn)高水平的這種現(xiàn)象，即使當(dāng)用PEG包覆脂質(zhì)體為其提供了 “隱形” 特性時(shí)。同時(shí)，抗體具有下述缺點(diǎn)，即腫瘤細(xì)胞上的大多數(shù)受體也存在于正常細(xì)胞上， 使得難以發(fā)現(xiàn)對(duì)癌癥獨(dú)特的受體。相比之下，水溶性聚合物允許利用單個(gè)分子而不是大粒子進(jìn)行工作。為了避開(kāi) 肝臟和脾臟，可以使用不帶電荷的親水性聚合物例如PEG和N-(2-羥基丙基)甲基丙烯 酰胺。當(dāng)這些聚合物水合時(shí)，它們能夠在血液中循環(huán)長(zhǎng)達(dá)約24小時(shí)的時(shí)間(C&E News， Volume 80，Number 34，39-47)。其他復(fù)合系統(tǒng)的實(shí)例包括聚乙二醇化。聚乙二醇化通過(guò)增加分子的表觀(guān)分子 量降低了從血流的清除率。在到達(dá)某個(gè)尺寸之前，蛋白質(zhì)的腎小球?yàn)V過(guò)率與蛋白質(zhì)的 尺寸成反比。清除率的降低可以導(dǎo)致與未進(jìn)行聚乙二醇化的材料相比效能增加(參見(jiàn) Conforti 等，Pharm.Research Commun.vol.19，pg.287, 1987 和 Katre 等，Proc.Natl.Acad. Sci.U.S.A.vol.84, pg.1487, 1987)。復(fù)合可以在體外或體內(nèi)。W02005034909A2描述了附著于核心上的超支化聚合物和生物活性部分。生物 活性部分利用了基本上可非酶促切開(kāi)的連接物L(fēng)附著到核心上。組合物可用于將生物活 性部分遞送到它的靶。美國(guó)專(zhuān)利No.6,946,134描述了與白蛋白或白蛋白片段或變體融合的治療性蛋 白，其在溶液中表現(xiàn)出延長(zhǎng)的儲(chǔ)存期限和/或延長(zhǎng)的治療活性。白蛋白作為載體分子 的作用及其惰性性質(zhì)，對(duì)于在體內(nèi)用作多肽的載體和轉(zhuǎn)運(yùn)物來(lái)說(shuō)是理想的性質(zhì)。在WO 93/15199、WO 93/15200和EP 413 622中已經(jīng)建議使用白蛋白作為白蛋白融合蛋白的組 分，來(lái)作為用于各種不同蛋白的載體。也已經(jīng)提出了使用HA的N-末端片段用于與多肽 融合(EP 399 666)。美國(guó)專(zhuān)利No.5,367,051描述了用富勒烯官能化的含胺聚合物和可聚合的單體，其 特征為在聚合形式下的高溫穩(wěn)定性，即能夠抵御至少約300°C的溫度。富勒烯基團(tuán)通過(guò)聚 合物上的胺基被鍵合到聚合物上。樹(shù)枝型聚合物樹(shù)枝型聚合物是被明確定義的聚合結(jié)構(gòu)。樹(shù)枝型聚合物是基于從中央核心散發(fā)出的重復(fù)的超支化結(jié)構(gòu)(US 4,507,466)。典型的樹(shù)枝型聚合物是基于聚酰胺胺 (PAMAM)、聚乙烯亞胺(PEI)、聚丙烯亞胺或聚賴(lài)氨酸。這些合成的大分子以逐步的 方式進(jìn)行裝配，其中每個(gè)反應(yīng)循環(huán)添加另外一層或“一代”分支。樹(shù)枝型聚合物通過(guò) 逐步的發(fā)散(“自下向上”)或收斂(“自上向下”)的合成方式來(lái)合成獲取。中央結(jié) 構(gòu)組分是核心單元，超支化的樹(shù)枝型聚合物以輻射對(duì)稱(chēng)方式從其上延伸。核心可以提供 至少兩個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)用于樹(shù)枝型聚合物的復(fù)合，它也可以是雜官能性的，并可以使用保 護(hù)性基團(tuán)。在后一種情況下，可以組裝起樹(shù)枝型聚合物，然后可以通過(guò)正交化學(xué)將客體 化合物復(fù)合到苯胺核心上(WO 88/01180)。核心和樹(shù)枝型聚合物形成了樹(shù)枝型聚合物的 內(nèi)部或骨架。作為由空間擁擠所支持的球形對(duì)稱(chēng)的結(jié)果，超分支的末端基團(tuán)被限定在外 部。在較高代的樹(shù)枝型聚合物中，末端分支形成了相當(dāng)濃密的殼，并已發(fā)現(xiàn)了可伸縮的 內(nèi)部空隙。應(yīng)該理解，對(duì)于給定的樹(shù)枝型聚合物來(lái)說(shuō)，這些空腔被向后折疊的末端基團(tuán) 和緊密配位的溶劑分子填滿(mǎn)。樹(shù)枝型聚合物與膠束相關(guān)，同樣非常適合于復(fù)雜的疏水化 合物。但是相比之下，因?yàn)樗鼈兊膯畏肿颖拘院腿狈Ω鞣N物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡，它們表現(xiàn)出 更高的結(jié)構(gòu)有序性。只有當(dāng)某些結(jié)構(gòu)要求例如構(gòu)象剛性和平坦性以及電荷分布例如與叔 胺的親和性得到滿(mǎn)足時(shí)，合成的化合物才能擴(kuò)散到樹(shù)枝型聚合物中。已經(jīng)在樹(shù)枝型聚合 物中包封了各種不同的非極性化合物例如芘或萘。在US 5,714,166和WO 95/24221中提出了樹(shù)枝型聚合物-蛋白復(fù)合物。G4的 PAMAM樹(shù)枝型聚合物通過(guò)它們的末端官能團(tuán)共價(jià)偶聯(lián)到胰島素、熒光標(biāo)記的胰島素、 親和素、單克隆抗體和血管緩激肽上。用于復(fù)合的反應(yīng)性基團(tuán)僅存在于樹(shù)枝型聚合物的 表面，因此通過(guò)浙濾方法產(chǎn)生的任何共價(jià)加成物都將結(jié)合到樹(shù)枝型聚合物外部。PAMAM樹(shù)枝型聚合物在其表面上包含游離胺基，容易通過(guò)靜電相互作用與 DNA結(jié)合。WO 01/07469詳細(xì)描述了由氨基酸鳥(niǎo)氨酸和甘氨酸組成的水溶性多肽樹(shù)枝型聚 合物。該專(zhuān)利申請(qǐng)也講述了通過(guò)在溫和條件下、在肝素存在下對(duì)樹(shù)枝型聚合物核心進(jìn)行 樹(shù)枝狀聚合，對(duì)寡糖、肝素進(jìn)行非共價(jià)包封。寡糖通過(guò)光誘導(dǎo)的樹(shù)枝狀骨架中W-不穩(wěn) 定鍵的切割，從樹(shù)枝型聚合物中釋放。這里使用的核心結(jié)構(gòu)是三(2-馬來(lái)酰亞胺基乙基)胺。其他聚合物系統(tǒng)Passirani等通過(guò)生物模擬手段評(píng)估了肝素、葡聚糖和甲基丙烯酸甲酯在開(kāi)發(fā)能 夠逃脫吞噬作用的早期捕獲的藥物載體中的用途(Passirani等，Pharm Res，1998，15， 1046)。合成聚磷腈與聚苯乙烯的雜合嵌段和接枝共聚物，是組合兩種聚合物的屬性并 產(chǎn)生新性質(zhì)的一種方式。相應(yīng)的磷腈和苯乙烯均聚物的許多有價(jià)值的性質(zhì)可以組合在 一起，而不犧牲聚苯乙烯和聚磷腈聚合物二者的整體固體狀態(tài)或溶液性質(zhì)。美國(guó)專(zhuān)利 No.6,392,008描述了這種含聚磷腈聚合物的組合物。美國(guó)專(zhuān)利No.5,176,907描述了生物相容并且可生物降解的聚(磷酸酯-氨基甲酸 酯)、包含聚(磷酸酯-氨基甲酸酯)的組合物以及將其用作藥物遞送裝置和植入物的方 法。無(wú)針注射器
可用于本發(fā)明的具體的注射器裝置包括但不限于選自以下的注射器 IntraJect Biojector 2000, Iject Intelliject, Injex, HSI 500, Medijector vision, Mini-Ject, PenJet Vitajet, PMED, Avant Guardian 101, Activa, Antares, Ypsomed, Medjet, The Medical house, Am-O-Jet , Crossject , DermoJet & Vacci-Jet, Hyjettor , IM-O-JET 和 LectraJet 。藥物和疫苗的無(wú)針注射代表了與針頭和注射器同樣有效但避免了許多問(wèn)題的可 替選給藥途徑。這種注射方法利用高壓下的藥物細(xì)流來(lái)滲透皮膚。注射過(guò)程中不使用皮 下針頭，消除了針刺受傷的可能性并簡(jiǎn)化了廢棄處理，并消除了針頭恐懼癥的顯著視覺(jué) 觸發(fā)物。無(wú)針注射的快速性(典型為0.5秒或更短)進(jìn)一步增加了患者的順從性和接受 性。目前使用的不同無(wú)針注射裝置可以根據(jù)用于注射的動(dòng)力來(lái)源、例如機(jī)械彈簧、 壓縮氣體或化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行區(qū)分。這些設(shè)計(jì)每種都具有特定的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。機(jī)械彈簧供力裝置的優(yōu)點(diǎn)是相對(duì)便宜和耐用。機(jī)械彈簧類(lèi)型注射器的缺點(diǎn)來(lái)自 于由卷曲彈簧產(chǎn)生的有限的力量，這在某種程度上降低了這類(lèi)注射器的通用性。機(jī)械彈簧供力的無(wú)針注射裝置的實(shí)例包括Activa AdvantaJet,它最初被設(shè)計(jì) 用于皮下注射0.5-50單位胰島素。Equidyne Injex主要針對(duì)糖尿病市場(chǎng)，可以皮下遞 送0.02-0.5ml胰島素。也開(kāi)發(fā)了使用Injex來(lái)遞送疫苗(Sarno MJ等，2000.Pediatr. Infect.Dis.J.19 839-842)。Bioject/Vitajet3最初被開(kāi)發(fā)用于胰島素的皮下注射，并且 最近已被 Serono 改造用作它們的 Saizen(Silverstein 等，2001 Endocrine 15 15-17)禾口 Serostim (Murray 等，2001，Today，s Therapeutic Trends 19 137-155)重組人類(lèi)生長(zhǎng)激素 制劑的遞送平臺(tái)。生長(zhǎng)激素的無(wú)針遞送從兒科市場(chǎng)的接受性和順從性(Saizen)以及用于 注射HIV陽(yáng)性患者(Serostim)的改進(jìn)的安全性方面來(lái)說(shuō)，具有相當(dāng)大的吸引力。Antares/Medi-Jector VISION是一種機(jī)械彈簧供力的裝置，意欲用于皮下注射2 到 50 單位的胰島素(Bremseth 等，2001，Diabetes Technol.Ther.3 225-232)。Medi-Ject 裝置也已被證明能夠有效遞送其他藥物(Verrips等，1998，Acta Paediatr.87(2) 154-8) 和 DNA 疫苗(Anwer 等，1999，Pharm.Research 16 889-895)。Medijector VISION 使 用可更換式的透明無(wú)針注射器，它有三種孔口尺寸可用。改變孔口尺寸調(diào)節(jié)了注射壓力 以適應(yīng)各種不同皮膚類(lèi)型和解剖學(xué)位置的厚度和可滲透性差異。其他用于給藥重組人類(lèi) 生長(zhǎng)激素的類(lèi)似的 Medijector 裝置也有銷(xiāo)售(GH，Hirasing 等，1998Acta Paediatr.87 (2) 154-8)。氣體供力的裝置表現(xiàn)出與機(jī)械彈簧相比由壓縮氣體提供的力更持續(xù)的優(yōu)點(diǎn)。因 此，可以經(jīng)由皮下或肌肉內(nèi)途徑給藥較大的注射體積(多達(dá)1.0ml)。氣體供力裝置的主 要缺點(diǎn)是，與彈簧不同，動(dòng)力源是可耗盡的，因此必須周期性更換。氣體供力的注射裝置的實(shí)例包括由CO2供力的Biojector 2000，其優(yōu)點(diǎn)包括通用 性，因?yàn)樗軌蛱峁w積從0.1到1.0ml的肌肉內(nèi)(IM)和皮下(SC)注射(Stout R，Miller R, 1997)。Visionary Medical Products公司制造的PenJet是一種小型的一次性注射器， 使用預(yù)裝填的安瓿遞送多達(dá)0.5ml藥物。裝置的制動(dòng)是壓力敏感性的，這確保了用戶(hù)在 進(jìn)行注射時(shí)使用適合的力量。為了提供增加的方便性，National Medical Products開(kāi)發(fā)了 J-Tip, 一種由CO2供力的一次性注射器，其被設(shè)計(jì)用于皮下注射遞送0.02到0.25ml胰島素。使用J-Tip注射利多卡因和低分子量肝素也已被評(píng)估(Hollingsworth SJ等，2000.Ann. R.Coo.Surg.Eng.82 428-431)。美國(guó)專(zhuān)利No.5,911,703描述了本發(fā)明的雙階段噴氣注射器，包括組合在一起的注 射器元件、用于以雙階段順序推進(jìn)注射器柱塞的驅(qū)動(dòng)裝置、以及圍繞注射器注射管周?chē)?的吸取室。驅(qū)動(dòng)裝置包括當(dāng)注射器元件與驅(qū)動(dòng)裝置可操作連接時(shí)與注射器柱塞縱向共線(xiàn) 放置的推動(dòng)桿。因此，柱塞在注射器室中的前進(jìn)由推動(dòng)桿的運(yùn)動(dòng)引起。根據(jù)本發(fā)明，推 動(dòng)桿由兩個(gè)分離的彈簧驅(qū)動(dòng)，它們與推動(dòng)桿嚙合并共軸定位在推動(dòng)桿周?chē)?。具體來(lái)說(shuō)， 兩個(gè)共軸彈簧中的第一個(gè)是推動(dòng)彈簧，其特征為相對(duì)高的彈簧常數(shù)以及其維度具有相對(duì) 短的作用距離這一事實(shí)。與第一個(gè)彈簧相比，第二個(gè)彈簧即灌注彈簧具有較低的彈簧常 數(shù)和較長(zhǎng)的作用距離。
實(shí)施例下面實(shí)施例的提出是為了給本技術(shù)領(lǐng)域的普通專(zhuān)業(yè)人員提供關(guān)于如何制造和使 用本發(fā)明的完整公開(kāi)內(nèi)容和描述，并且不打算限制本發(fā)明人對(duì)其發(fā)明所設(shè)想的范圍，它 們也不打算表示下面的實(shí)驗(yàn)是所有和唯一能夠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)。已經(jīng)進(jìn)行了努力以確保使用 的數(shù)字(例如量、溫度等)的準(zhǔn)確性，但總是存在一定實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另有指明， 否則份數(shù)是重量份數(shù)，分子量是重均分子量，溫度用攝氏度表示，壓力為大氣壓或近大 氣壓。實(shí)施例1粘度對(duì)注射時(shí)間進(jìn)行了兩個(gè)試驗(yàn)以確定使用Intraject以及針頭和注射器時(shí)的粘性流體的注射時(shí) 間。在試驗(yàn)中使用的粘性流體是各種不同粘度的DowComing硅油。對(duì)于針頭和注射器 來(lái)說(shuō)，用手推射各種流體并記錄時(shí)間，對(duì)于Intraject來(lái)說(shuō)，使用儀表測(cè)量的力傳感器測(cè)量 所有可獲得粘度的注射時(shí)間，但是對(duì)于最稠的流體使用了高速視頻攝像機(jī)，因?yàn)樗鼈儾?能從力傳感器適合地流出，所以不能給出可用的讀數(shù)。對(duì)于針頭試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，使用了 3ml注射器和23G針頭；針頭內(nèi)徑為0.38mm，是與 Intraject孔口的尺寸(0.3mm)最接近的可獲得的針頭尺寸。針頭長(zhǎng)度為31mm，注射器的 內(nèi)部橫截面積為58.5mm2。用手將量為0.5ml、粘度為50、100、500和1,OOOcS的液體制 劑從針頭和注射器推射，記錄所花費(fèi)的時(shí)間并取平均值。通過(guò)手向注射器施加盡可能大 的力，向所有使用的油施加類(lèi)似的力。但是，由于注射器柱塞移動(dòng)較快，對(duì)于較稀薄的 流體來(lái)說(shuō)，難以施加與較稠流體同樣大小的力。當(dāng)同樣的力被施加于測(cè)力傳感儀時(shí)，記 錄到約15N的力。使用了 Intraject無(wú)針裝置，其包含0 0.3mm的孔口。對(duì)于所有注射來(lái)說(shuō)使用同 樣的孔口，以消除由孔口之間的差異可能引起的偏差。在每個(gè)裝置中使用量為0.5ml、粘 度為 1、5、10、20、50、100、500 禾口 1,000cS的液體制劑。為了確定12,500cS和30,OOOcS流體的注射時(shí)間，使用了高速視
頻攝像機(jī)。在圖4中將兩組注射時(shí)間數(shù)據(jù)一起作圖。使用充分形成的流理論和15N的力， 計(jì)算了注射0.5ml粘性液體的理論時(shí)間并同樣進(jìn)行了作圖。
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關(guān)鍵結(jié)果是(參見(jiàn)圖4):當(dāng)用戶(hù)用其拇指在注射器的末端上施加盡可能大的力(約15N)時(shí)，31mm長(zhǎng)的 23G針頭注射0.5ml 1,OOOcS溶液將花費(fèi)90秒時(shí)間。與此相比，對(duì)于具有水的粘度的藥物 來(lái)說(shuō)，該時(shí)間少于1秒。相比之下，Intraject遞送1,OOOcS溶液花費(fèi)了 0.085秒。從試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以外推出高粘性流體的注射時(shí)間。對(duì)于Intraject來(lái)說(shuō)，這給出了 使用0.5ml的150,OOOcS流體的遞送時(shí)間為1秒，以及對(duì)于1,000,OOOcS流體來(lái)說(shuō)為7秒。 對(duì)于這些流體使用23G針頭和注射器時(shí)，將分別給出5小時(shí)和33小時(shí)的注射時(shí)間。性能的差異有兩個(gè)原因。首先Intraject的噴嘴與針頭相比明顯更短，這意味著 沒(méi)有機(jī)會(huì)形成粘性流。其次，Intraject中的驅(qū)動(dòng)壓力比針頭和注射器中高得多，這導(dǎo)致了 液體的較快流動(dòng)和較短的注射時(shí)間。應(yīng)用充分形成的薄層管流理論，允許我們預(yù)測(cè)針頭長(zhǎng)度和直徑的不同組合的注 射時(shí)間，并理解Intraject使用高粘性流體的限制。該研究的結(jié)果表明，具有比針頭明顯更大的孔口 /長(zhǎng)度比率的噴嘴、和/或能夠 在高驅(qū)動(dòng)壓力下遞送制劑的無(wú)針注射器，具有遞送與使用針頭和注射器所能遞送的粘度 相比高幾千倍的粘度的液體的潛力。盡管已經(jīng)參考其具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本技術(shù)領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員 應(yīng)該理解，可以對(duì)其做出各種不同的改變和用等價(jià)物替代，而不背離本發(fā)明的真實(shí)精神 和范圍。此外，可以做出許多修改以使具體的形式、材料、物質(zhì)組成、工藝、工藝步驟 或多個(gè)步驟適合于本發(fā)明的目標(biāo)、精神和范圍。所有這樣的修改打算包含在本文的權(quán)利 要求書(shū)的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用于治療偏頭痛或集束性頭痛的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含藥物遞送系統(tǒng)；以及雙相制劑，其包含在1小時(shí)以?xún)?nèi)提供快速疼痛緩解效果的第一組分和提供經(jīng)4小時(shí)以 上的長(zhǎng)期疼痛緩解效果的第二組分。
2.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中第一組分包含第一種藥物，且第二組分包含與第一種藥物 不同的第二種藥物。
3.權(quán)利要求2的系統(tǒng)，其中第二種藥物是曲坦類(lèi)藥物。
4.權(quán)利要求3的系統(tǒng)，其中第一種藥物選自舒馬曲坦、阿莫曲坦、依來(lái)曲坦、利 扎曲坦和佐米曲坦。
5.權(quán)利要求3的系統(tǒng)，其中第二種藥物選自那拉曲坦和夫羅曲坦。
6.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中藥物遞送系統(tǒng)是無(wú)針注射器，并且其中第二組分包含提供 經(jīng)4小時(shí)以上的藥物受控釋放的載體。
7.權(quán)利要求6的系統(tǒng)，其中載體選自聚原酸酯，聚乳酸，聚乙醇酸，乳酸，乙醇 酸，甲基丙烯酸酯，己內(nèi)酯，脫乙酰殼多糖，聚酐，聚乙二醇，聚磷酸酯，聚膦腈，葡 聚糖，碳水化合物，糖類(lèi)，樹(shù)枝型聚合物，星型聚合物，富勒烯，包括但不限于脂質(zhì)體 在內(nèi)的含有或不含聚合物混雜物的脂質(zhì)的物理附聚物，聚醚酯，透明質(zhì)酸，膠原蛋白， 明膠，葡聚糖，兩親物，甲基丙烯酰胺，聚氧化乙烯，它們的共聚物和復(fù)合物，且其中 第二組分的粘度為1,OOOcP或更高。
8.權(quán)利要求7的系統(tǒng)，其中第二組分具有10,OOOcP或更高的粘度，且其中藥物遞送系 統(tǒng)是無(wú)針注射器。
9.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中第一組分包括游離藥物，且第二組分包括被包含在受控釋 放載體中的藥物。
10.權(quán)利要求9的系統(tǒng)，其中藥物遞送系統(tǒng)是無(wú)針注射器，以及制劑具有高粘度且 受控釋放載體選自聚原酸酯，聚乳酸，聚乙醇酸，乳酸，乙醇酸，甲基丙烯酸酯， 己內(nèi)酯，脫乙酰殼多糖，聚酐，聚乙二醇，聚磷酸酯，聚膦腈，葡聚糖，碳水化合物， 糖類(lèi)，樹(shù)枝型聚合物，星型聚合物，富勒烯，包括但不限于脂質(zhì)體在內(nèi)的含有或不含聚 合物混雜物的脂質(zhì)的物理附聚物，聚醚酯，透明質(zhì)酸，膠原蛋白，明膠，葡聚糖，兩親 物，甲基丙烯酰胺，聚氧化乙烯，它們的共聚物和復(fù)合物。
11.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中第二組分為選自以下的形式膠體、懸浮劑、晶體、納 米晶體、粒子、納米粒子、乳液、凝膠、液晶和溶液。
12.權(quán)利要求10的系統(tǒng)，其中注射物的載體一經(jīng)注射就在藥物周?chē)纬蓛?chǔ)庫(kù)。
13.權(quán)利要求10的系統(tǒng)，其中注射物的載體一經(jīng)注射就形成包封的粒子。
14.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中制劑包含選自以下的藥物曲坦類(lèi)，包括但不限于舒 馬曲坦、阿莫曲坦、依來(lái)曲坦、夫羅曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦；麥角堿 類(lèi)，包括但不限于麥角胺、美西麥角、二氫麥角胺；非留體抗炎藥，包括但不限于阿司 匹林、布洛芬、萘普生、對(duì)乙酰氨基酚、雙氯芬酸、氟比洛芬、甲氯滅酸、異美汀、吲 哚美辛；阿片樣止痛藥，包括但不限于可待因、嗎啡、氫可酮、乙酰二氫可待因、羥考 酮、羥嗎啡酮、罌粟堿、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、曲馬多；吩噻嗪 類(lèi)，包括但不限于丙氯拉嗪；Cox-2抑制劑，包括但不限于塞來(lái)昔布、羅非昔布、美洛昔康、吡羅昔康、JTE-522、L-745,337、NS398、地拉考昔、伐地考昔、魯米昔布、依 托考昔、帕瑞昔布、4-(4_環(huán)己基-2-甲基噁唑-5-基)-2_氟苯磺酰胺、2-(3，5-二氟苯 基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮、N-[2-(環(huán)己基氧基)-4_硝基苯基]甲磺 酰胺、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3_羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3(2H) 噠嗪酮、2-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-5-乙基-苯乙酸、(3Z)-3-[(4-氯苯 基)[4-(甲磺?；?苯基]亞甲基]二氫_2 (3H)-呋喃酮和(S) _6，8-二氯-2-(三氟甲 基)-2H_l-苯并吡喃-3-甲酸；巴比妥酸類(lèi)，包括但不限于異戊巴比妥、布他比妥、環(huán) 巴比妥、戊巴比妥、阿洛巴比妥、甲基苯巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、乙烯比妥； 以及離子通道調(diào)節(jié)劑，包括但不限于鈉通道調(diào)節(jié)劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑、鈣通道阻斷劑，包 括但不限于維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平；局部麻醉劑，包括但不限于利多卡因、丁 卡因、丙胺卡因、布比卡因、甲哌卡因、依替卡因、普魯卡因、苯佐卡因；單胺氧化酶 抑制劑，包括但不限于苯乙胼、異卡波胼；白三烯LTD4受體阻斷劑，氯醛比林，尼莫匹 汀，甲氧氯普胺，辣椒素受體激動(dòng)劑，肉毒桿菌素，卡托普利，替螺酮，留族化合物， 咖啡因，甲氧氯普胺，多潘立酮，東莨菪堿，茶苯海明，苯海拉明，羥嗪，地西泮，勞 拉西泮，氯丙嗪，左美丙嗪，奮乃靜，丙氯拉嗪，異丙美沙嗪，三氟拉嗪，三氟丙嗪， 苯喹胺，堿式水楊酸鉍，布克力嗪，桂利嗪，賽克力嗪，地芬尼多，多拉司瓊，多潘立 酮，屈大麻酚，氟哌利多，氟哌啶醇，甲氧氯普胺，大麻隆，硫乙拉嗪，曲美芐胺和依 洛吡坦，美克洛嗪或P物質(zhì)拮抗劑，多潘立酮，5-HT3拮抗劑，包括但不限于昂丹司 瓊，托烷司瓊，格拉司瓊，多拉司瓊，氫化多拉司瓊，帕洛諾司瓊，阿洛司瓊，西蘭司 瓊，西沙必利，倫扎必利，甲氧氯普胺，高良姜萜內(nèi)酯，NMDA拮抗劑，包括但不限于 苯環(huán)利定，氯胺酮，右美沙芬，及其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前體藥物。
15.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其被配制用于治療頭痛和選自以下的附加癥狀頸強(qiáng)直，感 覺(jué)寒冷，遲鈍，頭暈，口渴增加，排尿增加，食欲不振，腹瀉，便秘，體液潴留，食物 渴求，對(duì)光敏感，對(duì)聲音敏感，疲勞，瞌睡，食欲不振，惡心，嘔吐，對(duì)氣味敏感，視 力模糊，鼻塞，面色蒼白，感覺(jué)熱，感覺(jué)冷，出汗，頭皮觸痛，靜脈隆凸，動(dòng)脈隆凸， 小囊液積聚，集中力受損，神經(jīng)質(zhì)，心理癥狀，包括但不限于抑郁癥，欣快癥，易 怒，坐立不安，精神遲緩，活動(dòng)過(guò)度；先兆癥狀，包括但不限于閃爍盲點(diǎn)、物體的視覺(jué) 尺寸和形狀重新調(diào)整、身體一側(cè)的臉、臂或手麻木或麻刺感、肌肉虛弱、身體一側(cè)輕度 麻痹、講話(huà)困難或喪失語(yǔ)言能力。
16.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其被配制用于治療選自頭痛、惡心和嘔吐的一種或多種癥 狀，并且制劑包含選自5-HT1激動(dòng)劑和5-HT3拮抗劑的藥學(xué)活性藥物。
17.權(quán)利要求16的系統(tǒng)，其中5-HT1激動(dòng)劑是曲坦類(lèi)藥物。
18.權(quán)利要求16的系統(tǒng)，其中5-HT1激動(dòng)劑選自舒馬曲坦、阿莫曲坦、依來(lái)曲 坦、夫羅曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、其可藥用鹽、異構(gòu)體、類(lèi)似物。
19.權(quán)利要求16的系統(tǒng)，其中5-HT3拮抗劑選自昂丹司瓊、托烷司瓊、格拉司 瓊、多拉司瓊、氫化多拉司瓊、帕洛諾司瓊、阿洛司瓊、西蘭司瓊、西沙必利、倫扎必 禾U、甲氧氯普胺、高良姜萜內(nèi)酯或其組合。
20.權(quán)利要求16的系統(tǒng)，其中5-HT3拮抗劑是格拉司瓊和昂丹司瓊的組合。
全文摘要
描述了用于處理在偏頭痛和相關(guān)病癥例如集束性頭痛中未滿(mǎn)足的醫(yī)療需求的系統(tǒng)和方法。包括了快速發(fā)生和長(zhǎng)效兩種治療，其包括持續(xù)釋放制劑以及組合產(chǎn)品。還包括了對(duì)偏頭痛的多種癥狀、特別是頭痛、惡心和嘔吐的治療。所公開(kāi)的系統(tǒng)是自含的、便攜的、預(yù)裝填的，在偏頭痛攻擊發(fā)作時(shí)可以簡(jiǎn)單地自我使用，并優(yōu)選包含無(wú)針注射器和高粘度制劑，以消除例如對(duì)使用針頭自我給藥的恐懼以及針刺和交叉污染的問(wèn)題。
文檔編號(hào)A61K31/44GK102014625SQ200980114884
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月28日
發(fā)明者斯蒂芬·J·法爾, 杰弗里·A·舒斯特, 約翰·圖拉寧, 羅杰·霍利 申請(qǐng)人:佐吉尼克斯股份有限公司