專利名稱：：眼內(nèi)藥物遞送裝置及相關(guān)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于眼遞送活性劑至對象眼的系統(tǒng)、方法和裝置。因此，本發(fā)明涉及化學(xué)、材料和高分子科學(xué)、藥物遞送、藥學(xué)及醫(yī)學(xué)一尤其是眼科學(xué)的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：年齡相關(guān)性黃斑變性(age-relatedmaculardegeneration)和青光眼是美國及全世界致盲的兩個主要原因。目前青光眼的治療一般要求復(fù)方用藥(polypharmacy)，通常給對象開出幾種局部藥劑，所述局部藥劑必須以不同的頻率施加到眼，一些情況下達(dá)每天多至3至4次。對象常常難以始終如一地遵循這些給藥方案，并且許多人發(fā)展至需要進(jìn)行伴隨有重大并發(fā)癥的手術(shù)治療，如眼內(nèi)分流術(shù)(intraocularshunt)或小梁切除術(shù)?；加悬S斑變性的對象通常需要每月進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射。這種注射是痛苦的且可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離、內(nèi)眼炎和其它并發(fā)癥。另外，這些注射一般僅由占眼科醫(yī)生一小部分的視網(wǎng)膜外科醫(yī)師執(zhí)行，這產(chǎn)生了眼保健服務(wù)中的瓶頸并且增加了費用。需要不定期注射的其它慢性眼疾病包括糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopathy)、眼葡萄膜炎和視網(wǎng)膜血管阻塞(retinalvascularocclusion)。圖1是根據(jù)本發(fā)明一方面的活性劑遞送裝置的俯視圖。圖2是根據(jù)本發(fā)明另一方面的活性劑遞送裝置的俯視圖。圖3是根據(jù)本發(fā)明又一方面的活性劑遞送裝置的剖視圖。圖4是根據(jù)本發(fā)明另一方面的眼內(nèi)裝置植入后各種眼組織內(nèi)存在的活性劑的量的示圖。這些附圖僅示出了本發(fā)明的示例性實施方式，因此，不能視為限定本發(fā)明的范圍。應(yīng)理解，如在本文附圖中一般描述和圖解的，本發(fā)明的組件可以以多種不同的配置進(jìn)行排列、調(diào)整大小(sized)和設(shè)計。
發(fā)明內(nèi)容以下參照附圖詳細(xì)說明了本發(fā)明示例性實施方式，附圖形成本說明的一部分，其中通過圖解示出了可執(zhí)行本發(fā)明的示例性實施方式。盡管充分詳細(xì)地說明了示例性實施方式，以允許本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠執(zhí)行本發(fā)明，但應(yīng)理解，其它實施方式也可實現(xiàn)，且可對本發(fā)明做出多種改變，而不背離本發(fā)明的精神和范圍。因此，以下本發(fā)明實施方式的更詳細(xì)說明并非是要限定權(quán)利要求所述的本發(fā)明的范圍，而是僅作為示例而非限定給出，以說明本發(fā)明的特征和特性，從而提出操作本發(fā)明的最佳使用模式，并足夠使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠執(zhí)行本發(fā)明。因此，本發(fā)明的范圍僅由所附權(quán)利要求確定。必須注意，如本說明書及所附權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式“一(a)”、“一(an)”和“該(the)”包括復(fù)數(shù)指代，除非上下文另外清楚說明。因此，例如，提及“一種藥物(adrug)，，可包括一個(種)或多個(種)這樣的藥物，“一種賦形劑(anexcipient)“包括一種或多種該賦形劑，且“填充”指一個或多個這樣的步驟。定義在本發(fā)明的說明和權(quán)利要求中，下列術(shù)語將根據(jù)下述定義使用。如本文中使用的，“活性劑”、“生物活性劑”、“藥物活性劑”以及“藥物”可互換使用，指以顯著或有效的量施用給對象時具有可測量的確定的或所選的生理活性的制劑或物質(zhì)。這些術(shù)語在藥學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是熟知的。如本文中使用的，“制劑”和“組合物”可互換使用，指兩種或更多種元素或物質(zhì)的組合。在一些實施方式中，組合物可包括活性劑、賦形劑或增強遞送、貯劑(長效制劑，depot)形成的載體等。如本文中使用的，“對象”指可受益于本文所述組合物或方法的施用的哺乳動物。對象的實例包括人，也可包括其它動物如馬、豬、牛、狗、貓、兔、水棲哺乳動物寸。如本文中使用的，術(shù)語“儲器”和“活性劑儲器”可互換使用，指可包含活性劑的主體、容積或空腔。這樣，儲器可包括可包含本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的液態(tài)、明膠、海綿體、半固態(tài)、固態(tài)或任何其它形式活性劑的任何結(jié)構(gòu)。在一些方面，儲器也可包括活性劑基質(zhì)。這樣的基質(zhì)在本領(lǐng)域內(nèi)是熟知的。如本文使用的，術(shù)語“眼內(nèi)晶狀體”指用于替代對象眼中晶狀體的晶狀體。該眼內(nèi)晶狀體在性質(zhì)上可為合成的或生物的。另外，一些方面中，“眼內(nèi)晶狀體”也可指與眼睛相連的最初的天然晶狀體。如本文使用的，術(shù)語“環(huán)形外殼(annularhousing)”可用于描述圓形或半圓形外殼。因此，環(huán)形外殼可為基本環(huán)形、完全環(huán)形、完全圓形、橢圓形、部分圓形、C形、D形等。本發(fā)明中，剖面一般為環(huán)形。如本文使用的，術(shù)語“基本上”指作用、特征、特性、狀態(tài)、結(jié)構(gòu)、項目或結(jié)果的完全或接近完全的范圍或程度。例如，“基本上”封閉的物體表示該物體完全封閉或接近完全封閉。一些情況下，偏離絕對完全性的精確可允許程度取決于具體情況。但，一般而言，完全性的接近將具有與絕對且總體完全性時獲得的結(jié)果相同的總體結(jié)果。當(dāng)用于否定含義時，“基本上”的應(yīng)用也是可同樣適用的，指完全或接近完全缺乏作用、特征、特性、狀態(tài)、結(jié)構(gòu)、項目或結(jié)果。例如，“基本上不含”微粒的組合物可完全沒有微粒，或幾乎完全沒有微粒——其相關(guān)作用將與完全不含微粒時相同。換句話說，“基本上不含”某成分或元素的組合物實際仍可包含該項目，只要其沒有可測量的效果。如本文使用的，術(shù)語“大約”用于提供數(shù)值范圍端點的靈活性，給定值可“稍高于”或“稍低于”端點。如本文中所用，為了方便，可將多個項目、結(jié)構(gòu)元件、組合物成分和/或材料提供在共同的列表中。但這些列表應(yīng)該被解釋為如同清單中的每一構(gòu)件被獨立視為單獨且唯一的構(gòu)件。因此，無相反說明時，該列表中單個構(gòu)件不應(yīng)僅基于其處于公共組而視為同一列表中任何其它構(gòu)件的實際等效物。本文中濃度、量及其它數(shù)值數(shù)據(jù)可以以范圍格式表示或呈現(xiàn)。應(yīng)理解，該范圍格式僅為便利和簡潔而使用，因此，應(yīng)靈活理解為不僅包括作為范圍限度明確示出的數(shù)值，也包括該范圍內(nèi)所有獨立數(shù)值或所含子范圍，如同清晰示出各數(shù)值和子范圍。作為示例，“約1至約5”的數(shù)值范圍應(yīng)解釋為不僅包括清晰示出的約1至約5的值，也包括該指示范圍內(nèi)單個值和子范圍。因此，包括在此數(shù)值范圍內(nèi)的是單個值如2、3和4和子范圍如1-3、2-4及3-5等。該相同原理適用于僅示出一個數(shù)值的范圍。另外，不論所述范圍或特征的廣度如何，該解釋應(yīng)均適用。除非另有說明，任何方法或過程權(quán)利要求中的任何步驟可以任何順序執(zhí)行，且不限于權(quán)利要求所示順序。對于具體的權(quán)利要求限定，僅在出現(xiàn)所有下述條件的限定中，使用手段加功能或步驟加功能的限定a)清晰陳述“用于…的手段”或“用于…的步驟”；和b)清晰陳述相應(yīng)的功能。本說明中清楚陳述了支持手段加功能的結(jié)構(gòu)、材料或作用。因此，本發(fā)明的范圍應(yīng)該僅由所附的權(quán)利要求及其合法的等同物確定，而并非由本文給出的說明和實施例確定。具體實施方式眼內(nèi)藥物遞送裝置可以通過提供由普通眼科醫(yī)師可植入和可再填充的囊內(nèi)儲器，減少對多次注射或復(fù)雜滴眼劑方案的需要，提供改進(jìn)的眼科藥物遞送。另外，該裝置可遞送多種藥物或不同藥物組合。公開并描述了用于提供眼活性劑延長時間緩釋的新的眼內(nèi)藥物遞送裝置、系統(tǒng)及相關(guān)方法。許多眼疾病如年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的一個問題是，對象需要持續(xù)承受痛苦的眼注射，所述眼注射具有視網(wǎng)膜脫離、玻璃體出血和內(nèi)眼炎的重大危險。本發(fā)明的眼內(nèi)藥物遞送裝置允許活性劑隨時間緩釋，從而消除了對頻繁眼注射的需要。另外，該眼內(nèi)藥物遞送裝置可以是可再填充的，從而減少了患有病癥如AMD的對象進(jìn)行侵入性眼手術(shù)的頻率。取決于使用的活性劑以及裝置結(jié)構(gòu)，再次填充過程之間的時間可延長至每3個月、6個月、一年或更長時間。在一些方面，該裝置可在內(nèi)障手術(shù)期間可植入，基本“附帶(piggybacking)”于內(nèi)障摘出術(shù)，從而消除了對額外手術(shù)操作的需要?！案綆А庇趦?nèi)障摘出術(shù)的一個益處是，在手術(shù)后將類固醇、抗生素以及各種非留體劑直接遞送至眼，從而有助于將并發(fā)癥如黃斑囊樣水腫降到最低的能力。環(huán)形外殼可通過抑制晶狀體上皮細(xì)胞從前囊至后囊遷移，提高具有不穩(wěn)定型囊(unstablecapsule)的對象的晶狀體囊穩(wěn)定性，并預(yù)防后囊渾濁化及囊纖維化?？赏ㄟ^在內(nèi)障手術(shù)期間接收裝置的那些對象現(xiàn)有的內(nèi)障手術(shù)切口完成注射以填充或再填充該裝置。因此，與傳統(tǒng)玻璃體內(nèi)注射相比，這種再填充操作可減少對象經(jīng)受的疼痛和危險水平。在其它方面，該裝置可在獨立于內(nèi)障手術(shù)操作的手術(shù)中植入，如前次內(nèi)障摘出術(shù)后，重新打開晶狀體囊。應(yīng)注意，新血管形成是多種眼疾病如AMD、增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變、血管閉塞性疾病和放射性視網(wǎng)膜病變的關(guān)鍵病理生物學(xué)過程。另外，全世界的青光眼的發(fā)病率正在增加。許多其它疾病，包括嚴(yán)重的眼葡萄膜炎和AMD中的地圖狀萎縮，可使用這樣的眼內(nèi)藥物遞送裝置治療。因此，這種可再填充的、一般免縫合的前段(anteriorsegment)藥物遞送裝置具有改善對象生活質(zhì)量的極大潛力。因此，本發(fā)明提供了用于遞送活性劑至對象眼的系統(tǒng)、裝置和相關(guān)方法。在一方面，如圖1所示，眼活性劑遞送裝置10可包括置于環(huán)形外殼12內(nèi)的活性劑儲器14。環(huán)形外殼12的大小做成和設(shè)計制成為裝入晶狀體囊內(nèi)，且至少部分圍繞(但不遮斷)晶狀體囊內(nèi)眼內(nèi)晶狀體的視線。在一方面，該眼內(nèi)裝置免縫合。免縫合裝置可定義為可插入并保持在晶狀體囊內(nèi)且無需縫合以將裝置保持在合適位置的裝置或結(jié)構(gòu)。裝置可進(jìn)一步包括可操作地連接至活性劑儲器14的半透膜16，其中半透膜16被配置為允許活性劑從活性劑儲器14擴散。另外，閥18可例如沿活性劑儲器14的壁可操作地連接至活性劑儲器14。閥18可被定位、制成合適大小并且設(shè)計以允許使用活性劑填充活性劑儲器14。裝置的儲器或外殼(shell)可為剛性或可膨脹和柔性的。在本發(fā)明的一個具體方面中，活性劑儲器包括至少一種活性劑。在另一個方面中，活性劑儲器包括活性劑基質(zhì)。另外，殼(housing)可以可選地包括操縱手柄19如孔眼或鉤子，以有助于操縱或放置遞送裝置。在一方面，眼內(nèi)裝置可另外包括連至生物傳感器的射頻轉(zhuǎn)換器電池電源。這種生物傳感器可用于檢測分析物例如，僅舉幾例來說，葡萄糖、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、疾病生物標(biāo)志以及遞送的活性劑的眼內(nèi)水平。生物傳感器也可被用于使用壓力轉(zhuǎn)換器檢測并監(jiān)控眼內(nèi)壓力。這種壓力傳感器轉(zhuǎn)換器的一個例子是體積響應(yīng)眼內(nèi)壓力的變化而改變的柔性結(jié)構(gòu)。轉(zhuǎn)換器可包括形成L-C(電感電容)電路的串聯(lián)平行板電容器和分立電感器。當(dāng)板周圍的壓力改變時，電容器板的間隔也發(fā)生變化，影響L-C電路的諧振頻率(共振頻率，resonantfrequency)。也可使用其它轉(zhuǎn)換器。本發(fā)明的活性劑遞送裝置任選地可包括附加/獨立儲器，用于遞送額外的活性劑或其它期望的治療上有益的物質(zhì)。在一方面，例如，裝置可包括設(shè)置在環(huán)形外殼內(nèi)的至少一個第二活性劑儲器。各儲器也可增加相應(yīng)的再填充閥。在一個具體方面中，該至少一個第二活性劑儲器包含至少一種活性劑。應(yīng)注意，第二活性劑儲器可包括與活性劑儲器中包含的活性劑相同或不同的活性劑。各儲器可通過不可滲透的壁或僅通過提供相鄰藥物基質(zhì)分隔。另外，在一個任選的方面中，裝置可包括可操作地連接至活性劑儲器的滲透泵，其中滲透泵被配置為促進(jìn)從活性劑儲器遞送活性劑。環(huán)形外殼的多種物理結(jié)構(gòu)均適用。在一方面，例如，環(huán)形外殼12可形成不完整的圓，如圖1所示。在另一方面，如環(huán)形外殼12的剖面20所示，環(huán)形外殼可具有外圓周表面22和內(nèi)圓周表面M。其中外圓周表面22基本為方形沈。外圓周表面成方形，有利于減少囊纖維化的發(fā)病率，盡管其它形狀如圓形也適用。制劑可任選地覆蓋在環(huán)形外殼上，以減少囊纖維化的發(fā)病率。該制劑的非限定實例包括抗細(xì)胞增殖劑、抗轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)劑、a5bl整聯(lián)蛋白拮抗劑和雷帕霉素等。考慮多種材料用作可牢固保持裝置的各個部件的環(huán)形外殼。使用具一定水平柔性以避免損傷或刺激眼表面的材料是額外有益的。具有有益于該裝置構(gòu)造的特性的任何材料均視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，外殼材料可包括但不限于塑料或聚合物，如hfl0n(特氟隆)、尼龍、聚酯，聚酰亞胺、聚氨酯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸聚合物、聚丙烯、金屬例如鈦、復(fù)合材料等。另外，半透膜為本領(lǐng)域熟知，且根據(jù)環(huán)形外殼材料性質(zhì)及使用的活性劑(一種或多種)，多種材料可適合使用。但在一方面，半透膜材料可包括但不限于這樣的材料，如聚乙烯醇、乙基乙烯醇、纖維素酯、聚丙烯及顯示出眼生物相容性的其它半透膜材料。在一個具體方面，半透膜可為纖維素酯。另外，半透膜可以是親水的、兩親的或疏水的。在一個具體方面中，半透膜可以是親水的。半透膜的孔徑可根據(jù)半透膜材料、使用的活性劑以及所需滲透動力學(xué)而變化。在一方面，例如，孔徑可為約5nm至約200nm。在另一方面，孔徑可為約IOnm至約lOOnm。又一個方面中，孔徑可為約IOnm至約40nm。另一個方面中，孔徑可為約20nm至約lOOnm。而另一個方面中，孔徑可為約20nm至約30nm，并且在一個具體方面中，孔徑可約為25nm。另外，也可制造IOOnm至10微米的較大孔。例如可使用激光形成這些孔?？蔀榻o定用途設(shè)計并制造半透膜。例如，孔徑和膜覆蓋外殼上方暴露的表面積可基于期望遞送速率、活性劑尺寸以及其它因素改變。在一方面，半透膜可為裝置外殼的“窗口”部分，如圖1(16)所示。在另一方面，半透膜可為裝置的結(jié)構(gòu)表面如底部、壁、頂部或其部分，或?qū)訅河谘b置結(jié)構(gòu)內(nèi)。在一方面，如圖2所示，活性劑儲器觀可為裝置的內(nèi)部，半透膜四可為活性劑儲器上方的“頂部(ceiling)”或頂蓋。一些情況下，如圖2所示，半透膜可包括眼內(nèi)裝置的整個表面。一個可選實施方式中，環(huán)形外殼可整體或基本整體地為半透膜。另外，為更均勻地分配活性劑至眼，半透膜材料可用于繞環(huán)形外殼的多個位置或用作環(huán)形外殼的主要結(jié)構(gòu)。任選的網(wǎng)狀材料可鋪(layer)在環(huán)形外殼的外表面上。又一任選實施方式中，環(huán)形外殼可被涂有保護(hù)性涂層如聚乙二醇等。保護(hù)性涂層可提高生物相容性、減少囊纖維化和/或另行改變裝置的性能。如所述，一個方面中，儲器可包括活性劑儲器中的基本為液體或粘性形式的活性劑。另一個方面中，活性劑可存在于活性劑儲器內(nèi)的藥物基質(zhì)內(nèi)。藥物基質(zhì)為本領(lǐng)域熟知，且可包括多種聚合物和非聚合物材料。適當(dāng)基質(zhì)材料的具體非限定性實例包括生物可降解聚合物(如聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)、清蛋白)、膠態(tài)懸浮液、納米粒子、微粒、微球、納米球、水凝膠、黃鐵礦、聚卡波非、固態(tài)基質(zhì)等。另外，活性劑可以任何形式包括在儲器內(nèi)，包括但不限于液體、海綿體、凝膠、半固體或固體形式。盡管已知多種活性劑可用于治療多種眼的狀況，但是用于眼疾病治療和預(yù)防的一些實例可使用非限定性活性劑如阿瓦斯汀、噻嗎洛爾、拉坦前列素、溴莫尼定、奈帕芬胺和樂明睛治療，所述眼疾病如AMD(新血管型或萎縮型)、青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、眼葡萄膜炎、角膜移植排斥、囊纖維化、后囊渾濁化、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、感染等。活性劑的其它非限定性實例包括抗生素、潑尼松龍、氟輕松等。治療方案可另外包括抗VEGF適配體如哌加他尼(pegaptanib)(Macugen)、抗VEGFFab片段如蘭尼單抗(nmibizumab)(Lucentis)、整聯(lián)蛋白拮抗劑、各種光動力學(xué)療法等。考慮多種閥裝置，且允許填充藥物儲器同時阻止材料不期望地通過閥流出的任何這種材料或裝置應(yīng)視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。一個方面中，例如，閥可配置為膜內(nèi)的狹縫，用于包含活性劑于儲器內(nèi)，同時允許針通過狹縫插入。另一個方面中，閥可為允許針進(jìn)入并在針抽出后重新密封的彈性體材料，如有機硅彈性體或聚氨酯橡膠。又一個方面中，閥可為允許儲器易于再填充的單向三尖閥。另一個方面中，閥可為鉸接閥。這種被動式微型閥(passivemicrovalve)可有益于減少產(chǎn)生并發(fā)癥，并充分阻礙材料從儲器內(nèi)損失。又一個方面中，閥可并入鉸接門設(shè)計，以允許進(jìn)入用以充填儲器。另外，閥可為多種尺寸，這取決于填充設(shè)備如針或套管的計劃用途和配置。另一個方面中，閥的直徑可為約0.016英寸，以允許進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)眼套管。閥可并入對接系統(tǒng)(dockingsystem)，以在填充或再次填充前能夠通過套管系統(tǒng)捕獲并穩(wěn)定裝置。存在制造遞送系統(tǒng)的幾種任選實施方式。如前所述，半透膜也可用作外殼。閥可置于裝置內(nèi)部，在期望的位置粘結(jié)、模制和/或熔合至膜。如果半透膜不是外殼，閥可利用化學(xué)和/或光活化粘結(jié)、模制、層壓和/或熔合附連至半透膜或外殼。粘合可包括生物相容粘合劑或化學(xué)激活步驟，以增進(jìn)部件間的共價連接。半透膜可置于外殼窗口內(nèi)，并粘結(jié)、熔合和/或模制到外殼。外殼可通過繞預(yù)制結(jié)構(gòu)(如金屬絲)模制，或通過形成兩個鏡像半結(jié)構(gòu)(如夾層結(jié)構(gòu))制成，之后將它們粘結(jié)在一起以形成空心內(nèi)部結(jié)構(gòu)。計算機控制刀繪圖儀(computercontrolledknifeplotter)、熱壓印(hotembossing)、激光燒蝕(laserablation)、軟光刻(softlithography)、注塑成形等技術(shù)可用于制成適當(dāng)模具和/或外殼。一個任選的制造方法是聚二甲基硅氧烷(PDMS)膠帶法(PDMStapemethod)，其包括使用刀繪圖儀切割PDMS涂覆的雙面膠帶?？墒褂枚喾N技術(shù)將膜整合或密封至外殼，包括但不限于使用微立體光刻成型(microsterolithography)、電化學(xué)濕蝕刻、深反應(yīng)離子刻蝕、離子束光刻等膠粘或夾持。本發(fā)明的另一方面提供了用于遞送活性劑至對象眼的系統(tǒng)。如圖3所示，該系統(tǒng)可包括眼內(nèi)晶狀體32和活性劑遞送裝置34?；钚詣┻f送裝置可包括設(shè)置在環(huán)形外殼內(nèi)的活性劑儲器，其中環(huán)形外殼至少部分地圍繞眼內(nèi)晶狀體的視線36，且包括可操作地連接至活性劑儲器的半透膜，其中半透膜配置為允許活性劑從活性劑儲器擴散。注意，為清晰起見，圖3未示出活性劑儲器。該裝置可進(jìn)一步包括可操作地連接至活性劑儲器的閥，其中閥配置為允許填充活性劑儲器。圖3另外示出了用于將晶狀體32固定至眼內(nèi)的連接結(jié)構(gòu)38。應(yīng)注意，圖3中活性劑遞送裝置的放置僅為示例性的，因此，可選的設(shè)置應(yīng)視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)，只要基本不遮斷視線。例如，活性劑遞送裝置可位于晶狀體下方(未示出)，而不是如圖3所示置于晶狀體上方。本發(fā)明的又一方面提供了遞送活性劑至對象眼的方法。該方法可包括在對象眼上執(zhí)行內(nèi)障去除手術(shù)，進(jìn)一步包括從對象的眼移除現(xiàn)有晶狀體，將眼內(nèi)晶狀體插入對象的眼，將本文所述裝置與眼內(nèi)晶狀體關(guān)聯(lián)，使得環(huán)形外殼至少部分圍繞眼內(nèi)晶狀體的視線。遞送裝置可與眼內(nèi)晶狀體連接或分離。遞送裝置可通過實際接觸或充分接近來關(guān)聯(lián)，以允許活性劑有效擴散至眼的靶區(qū)域。遞送裝置自身可為生物可降解的基質(zhì)或儲器系統(tǒng)。生物可降解的系統(tǒng)在常規(guī)內(nèi)障手術(shù)中很有價值，使得能夠短期/限時遞送另行要求患者使用滴眼劑的術(shù)后藥物。移除的晶狀體可為眼的原始自然晶狀體，或可為由于以前手術(shù)先前插入眼的晶狀體。考慮多種關(guān)聯(lián)裝置與眼的方法。例如，一個方面中，環(huán)形外殼可在眼內(nèi)晶狀體插入眼中以前與眼內(nèi)晶狀體關(guān)聯(lián)。在此情況下，必須配置環(huán)形外殼，以滿足外科手術(shù)的要求。例如，內(nèi)障手術(shù)經(jīng)常經(jīng)由小切口執(zhí)行。一個標(biāo)準(zhǔn)尺寸切口為約2.75mm;盡管該裝置能夠與更大或更小尺寸的切口相容。這樣，眼內(nèi)晶狀體組件的形狀允許通過該小開口插入。因此，活性劑遞送裝置也必須被配置為與眼內(nèi)晶狀體組件一起插入，如通過外殼形狀和彈性與柔性材料的選擇。另外，在組件插入眼睛前，活性劑遞送裝置也可與眼內(nèi)晶狀體組件物理連接或分離。另一個方面中，環(huán)形外殼可在晶狀體插入眼睛后與眼內(nèi)晶狀體組件關(guān)聯(lián)。對于先前做過內(nèi)障手術(shù)的患者，可輕松地重新打開囊袋。因此，遞送裝置可在眼內(nèi)晶狀體插入前立即插入，或其后作為獨立操作插入。另一個方面中，該方法可進(jìn)一步包括相對于眼定位的閥，以允許從外部進(jìn)入，以填充活性劑儲器。活性劑儲器可在插入眼前填充，或儲器可在插入眼后填充。對于首先插入，由于與充滿活性劑的儲器相關(guān)的折疊限制，環(huán)形外殼的某些配置不能插入儲器已填充的環(huán)形外殼至眼中。在此情況下，在插入眼后填充儲器是有益的。另外，可通過閥再次填充耗盡的活性劑儲器，以再次使用該裝置。這樣，定位閥至允許輕松填充的配置是有益的。特別地，本發(fā)明的裝置可允許經(jīng)眼角膜前段邊緣再次填充，而不是經(jīng)眼的玻璃體或后段再次填充。取決于儲器尺寸和活性劑性質(zhì)，需要再次填充前，活性劑遞送裝置可遞送藥物多至6個月或一年。儲器的尺寸、膜類型、藥物基質(zhì)選擇和/或多種其它因素可影響具體遞送速率和時間。也可制備再填充套管和/或預(yù)裝藥物基質(zhì)儲器材料，以延長使用插入的遞送裝置。另一個方面中，裝置可為剛性或可膨脹的，即裝置可在插入晶狀體囊前壓縮，然后使用藥物基質(zhì)原位膨脹。實施例實施例1使用眼內(nèi)晶狀體(Alcon的AcrysofSA60AT)移植對35只兔子進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)透明角膜超聲乳化術(shù)(standardclear-cornealphacoemulsification)。每次手術(shù)時，將含有活性劑的眼內(nèi)裝置插入各兔子的晶狀體囊。根據(jù)眼內(nèi)裝置的活性劑將兔子分為4組。裝置裝載有5-15mg阿瓦斯汀、噻嗎洛爾、溴莫尼定或拉坦前列素。評估各組以確定眼內(nèi)裝置和晶狀體的穩(wěn)定性、囊纖維化以及內(nèi)障傷口和前段的愈合。持續(xù)4周，每周評估各眼睛分組的炎癥，一個月時取出，進(jìn)行囊及CDR完整性的組織病理學(xué)評估。實施例2重復(fù)實施例1所述外科手術(shù)和程序，除了每兩周執(zhí)行房水和玻璃體穿刺放液(aqueousandvitreoustap)，并利用高壓液相色譜(HPLC)和/或酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)分析藥物濃度。各藥物組中，一個月時取出一半眼睛，兩個月時取出另外一半。這是通過以下步驟完成的殺死兔子并摘出眼后，立即將眼冷凍于液氮中，以防止眼組織內(nèi)藥物擾動和再次分配。之后將眼睛切為3部分(水狀體、玻璃質(zhì)和視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜層)，以評估解剖學(xué)毒性和組織藥物濃度。取回眼內(nèi)裝置并評估剩余藥物量。將眼內(nèi)裝置的分布曲線與傳統(tǒng)玻璃體內(nèi)注射2.5mg/0.1CC阿瓦斯?、嗟姆植记€進(jìn)行比較，以直接比較不同的遞送方法。2個月和4個月時，摘出剩余分組兔子的眼，固定于10%的福爾馬林中，石蠟包埋、分步切片、蘇木素伊紅(HE)染色并檢查組織學(xué)變化。實施例3在晶狀體摘除(超聲乳化技術(shù))后，將三個眼內(nèi)裝置植入全身麻醉的新西蘭白兔眼。兩個裝置裝載有阿瓦斯汀，一個裝置裝載有造影劑Galbumte作為對照。適當(dāng)?shù)难蹆?nèi)裝置位置通過核磁共振成像(MRI)和臨床檢查驗證。植入一周后殺死兔子并取出眼進(jìn)行分析。通過ELISA檢測視網(wǎng)膜和玻璃體內(nèi)的阿瓦斯汀濃度為M-48mcg/mL，且在對照兔子眼內(nèi)部存在阿瓦斯汀。圖4示出了植入后一周所分析的每只眼區(qū)域的阿瓦斯汀含量。應(yīng)理解上述設(shè)置僅為本發(fā)明原理的示例性應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員可做出多種修改和可選設(shè)置，而不背離本發(fā)明的精神和范圍。因此，盡管以上已聯(lián)系目前視為本發(fā)明最實際且優(yōu)選的實施方式確切并詳細(xì)地說明了本發(fā)明，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，很明顯可對本發(fā)明做出多種修改，包括但不限于尺寸、材料、形狀、形式、功能和操作方法、組裝以及使用的改變，而不背離本文所述原理和思想。權(quán)利要求1.一種眼活性劑遞送裝置，包括設(shè)置在環(huán)形外殼內(nèi)的活性劑儲器，所述環(huán)形外殼被配置為裝入晶狀體囊內(nèi)，且至少部分地圍繞所述晶狀體囊內(nèi)眼內(nèi)晶狀體的視線；可操作地連接至所述活性劑儲器的半透膜，所述半透膜被配置為允許活性劑在延長的時間段內(nèi)從所述活性劑儲器擴散；以及可操作地連接至所述活性劑儲器的閥，所述閥被配置為允許使用活性劑填充所述活性劑儲器。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述活性劑儲器包含至少一種活性劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述活性劑儲器包括活性劑基質(zhì)；所述基質(zhì)和所述半透膜一起使得所述活性劑在延長的時間段內(nèi)能夠緩釋和具有穩(wěn)定性。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，進(jìn)一步包括設(shè)置在所述環(huán)形外殼內(nèi)的至少一個第二活性劑儲器。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的裝置，其中所述至少一個第二活性劑儲器包含至少一種活性劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述環(huán)形外殼具有外圓周表面和內(nèi)圓周表面，且其中所述外圓周表面基本為方形。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，進(jìn)一步包括可操作地連接至所述活性劑儲器的滲透泵，所述滲透泵被配置為促進(jìn)從所述活性劑儲器遞送活性劑。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述環(huán)形外殼形成不完整的圓。9.一種遞送活性劑至對象眼內(nèi)的系統(tǒng)，包括眼內(nèi)晶狀體；活性劑遞送裝置，包括設(shè)置于環(huán)形外殼內(nèi)的活性劑儲器，所述環(huán)形外殼至少部分地圍繞所述眼內(nèi)晶狀體的視線；可操作地連接至所述活性劑儲器的半透膜，所述半透膜被配置為允許活性劑從所述活性劑儲器擴散；以及可操作地連接至所述活性劑儲器的閥，所述閥被配置為允許填充所述活性劑儲器。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述環(huán)形外殼連接至所述眼內(nèi)晶狀體。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述活性劑儲器包含至少一種活性劑。12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括設(shè)置于所述環(huán)形外殼內(nèi)的至少一個第二活性劑儲器，且其中所述至少一個第二活性劑儲器包含至少一種活性劑。13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述活性劑遞送裝置是免縫合的。14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述環(huán)形外殼具有外圓周表面和內(nèi)圓周表面，且其中所述外圓周表面基本為方形。15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括可操作地連接至所述活性劑儲器的滲透泵，所述滲透泵被配置為促進(jìn)從所述活性劑儲器遞送活性劑。16.根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述活性劑儲器包括生物可降解的材料。17.根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中活性劑遞送裝置進(jìn)一步包括抑制囊纖維化或渾濁化的材料涂層，或由抑制囊纖維化或渾濁化的材料制成。18.根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括生物傳感器，其被配置為檢測指示需要再填充的裝置內(nèi)藥物水平、疾病的眼內(nèi)壓力和眼內(nèi)標(biāo)志的至少一種。19.一種遞送活性劑至對象眼的方法，包括在所述對象眼上進(jìn)行內(nèi)障去除手術(shù)，進(jìn)一步包括從所述對象眼移除現(xiàn)有晶狀體；將眼內(nèi)晶狀體插入所述對象眼；以及將權(quán)利要求1所述的裝置與所述眼內(nèi)晶狀體關(guān)聯(lián)，使得所述環(huán)形外殼至少部分地圍繞所述眼內(nèi)晶狀體的視線。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，進(jìn)一步包括在將所述眼內(nèi)晶狀體插入眼之前，將所述環(huán)形外殼與所述眼內(nèi)晶狀體關(guān)聯(lián)。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中將所述環(huán)形外殼與所述眼內(nèi)晶狀體關(guān)聯(lián)進(jìn)一步包括將所述環(huán)形外殼連接至所述眼內(nèi)晶狀體。22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，進(jìn)一步包括在將所述眼內(nèi)晶狀體插入眼之后，將所述環(huán)形外殼與所述眼內(nèi)晶狀體關(guān)聯(lián)。23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，進(jìn)一步包括相對眼睛定位所述閥，以允許從外部進(jìn)入，以便通過所述眼的角膜前段邊緣填充活性劑儲器。24.一種治療眼睛狀況的方法，包括使用權(quán)利要求1所述的裝置，通過關(guān)聯(lián)所述裝置和眼的眼內(nèi)晶狀體，以便所述環(huán)形外殼至少部分地圍繞所述眼內(nèi)晶狀體的視線，并使用活性劑填充所述活性劑儲器，將所述活性劑施用到眼。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述眼狀況為年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、眼葡萄膜炎、角膜移植排斥、囊纖維化、后囊渾濁化、視網(wǎng)膜靜脈阻塞和感染的至少一種。26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述活性劑包括阿瓦斯汀、噻嗎洛爾、拉坦前列素、溴莫尼定、奈帕芬胺、蘭尼單抗、抗生素、潑尼松龍、氟輕松、抗-VEGF適配體、抗VEGFFab片段和整聯(lián)蛋白拮抗劑的至少一種。27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中在關(guān)聯(lián)所述裝置與所述眼內(nèi)晶狀體后填充所述活性劑儲器。全文摘要本發(fā)明涉及遞送活性劑至對象眼內(nèi)的裝置、系統(tǒng)和方法。一個方面中，例如眼活性劑遞送裝置(10)可包括位于環(huán)形外殼(12)內(nèi)的活性劑儲器(14)，環(huán)形外殼(12)配置為裝入晶狀體囊內(nèi)，且至少局部圍繞晶狀體囊內(nèi)眼內(nèi)晶狀體的視線。裝置(10)可進(jìn)一步包括操作性連至活性劑儲器(14)的半透膜(16)，其中半透膜(16)配置為允許活性劑從活性劑儲器(14)擴散。另外，閥(18)可操作連接至活性劑儲器(14)，其中閥(18)配置為允許使用活性劑填充活性劑儲器(14)。文檔編號A61K9/00GK102026599SQ200980117165公開日2011年4月20日申請日期2009年5月12日優(yōu)先權(quán)日2008年5月12日發(fā)明者B·K·加勒,B·K·阿姆霸提申請人:猶他大學(xué)研究基金會