專利名稱：具有提高的藥物動力學性能和藥效學性能的依托咪酯類似物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及具有提高的藥物動力學性能和藥效學性能的依托咪酯類似物及其作 為麻醉劑的用途。
背景技術(shù)：
僅在美國，每年給予近三千萬支全身麻醉劑。所有全身麻醉劑在需要產(chǎn)生麻醉作 用的濃度都產(chǎn)生潛在的嚴重副作用，有時產(chǎn)生致命性的副作用。特別值得關(guān)注的是對于心 血管功能和呼吸功能的抑制作用(expression)，該抑制作用可能危及生命，尤其是對于老 年患者、病患和外傷患者。幾乎所有的全身麻醉劑都引起這些有害的副作用，從而解釋了 為什么在任何類別的治療藥物中，麻醉劑具有最低的治療指數(shù)(LD5tZED5tl)。因此，開發(fā)更安 全、具有更少副作用的麻醉劑具有很高的價值。依托咪酯(3-(1_苯基乙基)咪唑-4-羧酸乙酯)是一種基于咪唑的速效靜脈注 射鎮(zhèn)靜催眠藥，這種藥可用以誘導并保持全身麻醉或清醒性鎮(zhèn)靜(conscious sedation) 0 它以兩種對映異構(gòu)體形式存在；然而，所述的(R)-對映異構(gòu)體是比(S)-對映異構(gòu)體強效約 十倍的麻醉劑。所述(R)-對映異構(gòu)體是臨床使用的對映異構(gòu)體(參見結(jié)構(gòu)1，如下)。在 水溶液的游離濃度(free-aqueous concentration)為約2 μ M時，(R)-對應異構(gòu)體誘導了 蝌蚪翻正反射的消失(Husain，S. S.等，J Med Chem, 46 1257-1265 (2003))以及人反應性 的消失(Arden, J. R.等，Anesthesiology, 65 19-27 (1986))。
權(quán)利要求
1. 一種如式(I)的化合物、所述化合物的藥學上可接受的鹽、所述化合物的立體異構(gòu) 體混合物及所述化合物的對映異構(gòu)體，
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物以純對映異構(gòu)體的形式存在。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中，所述對映異構(gòu)體是R對映異構(gòu)體。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R2、T、Li和L2中的至少一個進一步被一個或多個吸 電子基團取代。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中，所述吸電子基團是鹵素。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物包含兩個或多個酯基。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) OL2C (0) 0T, R2是CH3, η是0，L1是鍵，L2 是CH2CH2，并且T是CH3。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) OL2C (0) 0Τ, R2是CH3, η是0，L1是鍵，L2 是 CH2 (CH2) 4CH2 ？并且 T 是 CH2CH2CH2CH30
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) OL2C (0) 0Τ, R2是CH3, η是0，L1是鍵，L2 是 CH2CH2O (CH2) 3，并且 T 是 CH2CH2OCH3。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) OL2C (0) 0Τ, R2是CH3,每個R3獨立地為 鹵素，η是1-5，L1是鍵，L2是CH2CH2,并且T是CH3。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT,R2是CH3，每個R3是氟，η是 1-5，L1 是鍵，L2 是 CH2CH2,并且 T 是 CH3。
12.權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT,R2是CH3，每個R3是氟，η 是3，L1是鍵，L2是CH2CH2,并且T是CH30
13.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(O) 0T, R2是CH3, R3是CH2CH2C (0) OCH3, η 是LL1是鍵，并且T是CH2CH3。
14.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) OL2C (0) 0Τ, R2是CH3, R3是CH2CH2C (0) OCH3, η 是 1，L1 是鍵，L2 是 CH2CH2,并且 T 是 CH3。
15.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) 0T, R2是CH2CH2C (0) OCH3, η是0，L1是 鍵，并且T是CH2CH3。
16.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(O)OT,R2是CH3, η是0，L1是CH2CH2,并 且 T 是 CH2CH3。
17.一種包含藥學上有效量的式(I)化合物、所述化合物的藥學上可接受的鹽、所述化 合物的立體異構(gòu)體混合物和所述化合物的對映異構(gòu)體以及藥學上可接受的載體的藥物組 合物，
18.一種為哺乳動物提供麻醉作用的方法，所述方法包括對所述哺乳動物給予如權(quán)利 要求1所述的式(I)的化合物。
19.一種為哺乳動物提供麻醉作用的方法，所述方法包括對所述哺乳動物給予如權(quán)利 要求17所述的藥物組合物。
20.權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述組合物包括式(I)的化合物，其中，R1是L1C(O) OL2C(O) 0Τ, R2 是 CH3, η 是 0，L1 是鍵，L2 是 CH2CH2,并且 T 是 CH3。
21.權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述給予包括給予0.01-100mg/kg的所述式(I)的 化合物。
22.權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述給予包括注射單次有效劑量的所述式(I)的化合物。
23.權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述給予包括連續(xù)輸注有效劑量的所述式(I)的化 合物。
24.權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述的方法進一步包括給予所述哺乳動物有效量 的治療劑，所述治療劑選自鎮(zhèn)痛劑、麻痹劑以及另一種鎮(zhèn)靜催眠劑。
25.權(quán)利要求1-17任一項所述的化合物在為哺乳動物提供麻醉作用方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明針對如式(I)的化合物，其中，R1是L1C(O)OT或L1C(O)OL2C(O)OT；R2是取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，或R1；n是0-5的整數(shù)；每個R3獨立地為鹵素或R2；L1和L2各自獨立地為鍵，取代或未取代的C1-C10亞烷基、C2-C10亞烯基或C2-C10亞炔基；T是H，取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，硝基苯酚，或環(huán)丙基。本發(fā)明還針對包含如式(I)的化合物及藥學上可接受的載體的藥物組合物，以及通過給予這種藥物組合物在哺乳動物體內(nèi)提供麻醉作用的方法。
文檔編號A61P23/00GK102046607SQ200980119956
公開日2011年5月4日 申請日期2009年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月31日
發(fā)明者基思·W·米勒, 斯圖爾特·A·福曼, 約瑟夫·F·科藤, 賽德·肖卡特·侯賽因, 道格拉斯·E·雷恩斯 申請人:通用醫(yī)療公司