專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療脫毛的組合物的制作方法
用于治療脫毛的組合物本發(fā)明涉及包含強(qiáng)心苷的組合物，其用于治療或預(yù)防脫毛病癥或疾病。脫毛是一種極其普遍的病癥，據(jù)估計(jì)約有20-25%的人群患有某種類(lèi)型的脫毛病 (hair loss disorder)。雖然脫毛在成年男性中較為常見(jiàn)，但脫毛病也影響婦女和兒童。雖 然大多數(shù)脫毛病本身不會(huì)損害個(gè)體的健康，但很多患者都表現(xiàn)包括焦慮和抑郁在內(nèi)的相關(guān) 心理問(wèn)題。雖然脫毛病很普遍，但卻鮮有有效的治療手段。有用于恢復(fù)毛發(fā)，特別是對(duì)于頭皮 的外科治療。然而，這些手段令人痛苦、昂貴，而且會(huì)遭受與任何創(chuàng)傷手術(shù)相關(guān)的固有風(fēng)險(xiǎn)。 而且，毛發(fā)恢復(fù)手術(shù)一般需要病人具有至少一些稠密的毛發(fā)生長(zhǎng)區(qū)域，以用于移植或重新 分配到身體的其他區(qū)域。更進(jìn)一步地，外科治療很少用于斑禿患者，在斑禿患者中，經(jīng)常發(fā) 生毛發(fā)自發(fā)性再生長(zhǎng)后再次脫落。因而，脫毛組合物對(duì)于那些患有脫發(fā)癥的人來(lái)說(shuō)是一個(gè)誘人的主題。已經(jīng)有人宣 稱(chēng)一些列已有的治療在斑禿的治療中取得了部分成功。各種已有的治療可以分為幾類(lèi)，其 包括非特異性免疫抑制劑例如皮質(zhì)類(lèi)固醇或UVA治療、接觸性皮炎誘導(dǎo)劑、特異性免疫抑 制劑例如環(huán)孢菌素、非特異性刺激劑和其他治療手段例如替代治療和試驗(yàn)治療。非特異性免疫抑制劑如皮質(zhì)類(lèi)固醇通過(guò)模擬由腎上腺產(chǎn)生的留體類(lèi)激素以抑制 炎癥而起作用。根據(jù)病癥的嚴(yán)重程度，可以通過(guò)病灶內(nèi)注射將皮質(zhì)類(lèi)固醇局部給藥至受感 染區(qū)域，或者通過(guò)注射或口服藥物系統(tǒng)給藥。雖然通常用局部皮質(zhì)類(lèi)固醇治療斑禿，但很少 有證據(jù)證明它們促進(jìn)毛發(fā)的再生長(zhǎng)。Porter和Burton (Br. J. Dermatol. 1971 =85,272-273) 報(bào)道的研究已證明皮質(zhì)類(lèi)固醇的病灶內(nèi)給藥在斑禿的治療中比較有效，其顯示在11病人 中注射己曲安奈德的34個(gè)位點(diǎn)中的33個(gè)獲得了毛發(fā)的再生長(zhǎng)，在17個(gè)病人中注射曲安奈 德的25個(gè)位點(diǎn)中的16個(gè)獲得了毛發(fā)的再生長(zhǎng)，這種影響持續(xù)了約9個(gè)月。但是病灶內(nèi)的 皮質(zhì)類(lèi)固醇給藥最適用于治療有限范圍內(nèi)的斑片狀脫毛和表面敏感的位點(diǎn)例如眉毛，并且 注射部位的皮膚萎縮是一貫的副作用。系統(tǒng)的皮質(zhì)類(lèi)固醇給藥在一些斑禿患者中獲得了毛 發(fā)的再生長(zhǎng)。但是，研究顯示，僅有30-47%的病人表現(xiàn)出顯著的毛發(fā)再生長(zhǎng)，并且因而在多 數(shù)病人中獲得的響應(yīng)不足以讓患者冒與長(zhǎng)期治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。UVA射線(xiàn)治療和甲氧沙林(8-methoxypsoralen)( 一種刺激劑和免疫調(diào)節(jié)劑)的 組合也已經(jīng)被用于治療脫毛癥。但是，由于所需的治療頻率、潛在的危險(xiǎn)性副作用和低成功 率，這種通常被稱(chēng)為PUVA的治療方法不受歡迎。而且，治療后的復(fù)發(fā)率很高，并且通常需要 可能會(huì)導(dǎo)致高累積的UVA劑量的持續(xù)治療。接觸性皮炎誘導(dǎo)劑的作用機(jī)理是敏化免疫系統(tǒng)。最初施用低水平的藥物并調(diào)整至 建立反應(yīng)為止。用于治療斑禿的接觸性皮炎誘導(dǎo)劑包括二硝基氯苯(DNCB)、二苯基環(huán)丙烯 酮(DPCP)和方形酸二丁酯(SADBE)。對(duì)這些治療的評(píng)價(jià)得出結(jié)論為響應(yīng)率的范圍很寬，據(jù) 報(bào)道為 9-87% (Rokhsar 等.J Am Acad Dermatol 1998 :39 :751-761)。常見(jiàn)有包括嚴(yán)重的 皮炎和枕部和/或頸部的淋巴結(jié)病在內(nèi)的副作用。用于治療脫毛癥的特異性免疫抑制劑包括環(huán)孢菌素和他克莫司(Π(506)。這些藥 物通過(guò)抑制T細(xì)胞的活化而起作用。雖然環(huán)孢菌素的結(jié)果表明某種療效，但副作用是一個(gè)重要的考慮，并且結(jié)果通?？赡懿粫?huì)讓患者冒相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。非特異性刺激劑通過(guò)干擾皮膚中細(xì)胞的分化并通過(guò)刺激免疫細(xì)胞活性造成損傷 而起作用。已經(jīng)用于治療斑禿的刺激劑包括蒽啉、碘、驅(qū)蟲(chóng)豆素、巴豆油、辣椒和二羥基蒽 酚。但是，關(guān)于蒽啉的研究結(jié)果顯示了低水平的功效，一項(xiàng)開(kāi)放的研究證實(shí)僅在18%的病人 中有顯著的再生長(zhǎng)。而且，毛發(fā)的染色限制了蒽啉在金發(fā)病人中的使用。替代治療例如精油和針灸，以及試驗(yàn)和理論治療例如細(xì)胞因子、生物制品、脫敏 化、口服耐受和基因治療，已經(jīng)各自用于治療脫毛癥，并取得了不同程度的成功。最近的研究顯示，一種被稱(chēng)為卵泡細(xì)胞移植(follicular cell implantation)的 技術(shù)在治療脫發(fā)病中可能是有效的，在該技術(shù)中，從病人取出真皮乳頭細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室增殖 然后注射到受影響的區(qū)域，19名病人中的11名顯示了毛發(fā)再生長(zhǎng)。但是，該技術(shù)處于開(kāi)發(fā) 的早期階段，到目前為止的結(jié)論是基于非常少的病人，這使得難以評(píng)價(jià)這種治療的有效性。目前已知的所有的脫毛治療都需要長(zhǎng)期的規(guī)律的使用以確保獲得任何有效的結(jié) 果。在上面的治療中，很多需要健康護(hù)理專(zhuān)業(yè)人員給藥并具有潛在危險(xiǎn)的副作用。目前， 很少有可以自行給藥的脫毛組合物在脫毛的治療或預(yù)防中顯示出臨床療效。米諾地爾或 3-羥基-2-亞胺基-6-(1-哌啶基)嘧啶-4-胺是一種血管擴(kuò)張藥物，其被發(fā)現(xiàn)在用于治療 高血壓時(shí)具有促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的副作用。米諾地爾促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的機(jī)制還不是很清楚，盡管 已經(jīng)假定其可能是由于增加了對(duì)于毛囊的供血量。盡管米諾地爾在促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)中顯示了 某種功效，但認(rèn)為其對(duì)少于60 %的病人有效，并且目前還沒(méi)有跡象表明哪些病人最有可能 響應(yīng)。非那雄胺在治療脫毛中也顯示了某種功效。非那雄胺是5 α-還原酶抑制劑，它通 過(guò)阻斷睪酮轉(zhuǎn)化為活性的5α_ 二氫睪酮(DHT)型起作用，5α_ 二氫睪酮水平的提高與脫發(fā) 相關(guān)聯(lián)。研究顯示了在約50%的病人中的有效性，其副作用包括報(bào)道的勃起機(jī)能障礙和男 性乳房發(fā)育癥(gynecomastica)。而且，沒(méi)有顯示非那雄胺用于妊娠年齡的婦女，這是因?yàn)?它能導(dǎo)致未出生胎兒的生育缺陷。報(bào)道稱(chēng)草酸鹽在治療脫毛病中顯示了功效。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W094/15574公開(kāi)了 I A 族或II A族金屬的草酸鹽可以用于預(yù)防脫毛并能刺激生長(zhǎng)；加拿大專(zhuān)利號(hào)888689公開(kāi)了一 種組合物用于治療頭皮抗脫發(fā)的用途，該用途需要使用含有香檸檬油、水和亞鐵鹽包括草 酸亞鐵(即VDI金屬鹽)的乳劑。但是，現(xiàn)有技術(shù)中記載的草酸鹽例如草酸鈣表現(xiàn)為晶體，它 能刺穿和強(qiáng)烈地刺激皮膚，這使得草酸鹽不適用于某些病人。因此，盡管該領(lǐng)域活躍的研究和大量推薦的活性成分，但仍需要在廣泛的人群中 顯示功效并具有最低限度的副作用的脫毛組合物。而且，對(duì)于上面描述的每種組合物，均需 要長(zhǎng)期的治療，一般約4個(gè)月的連續(xù)治療后顯示結(jié)果。此后，依靠所述組合物的連續(xù)使用以 維持任何獲得的有益的效果，一旦治療停止，已經(jīng)獲得的毛發(fā)生長(zhǎng)經(jīng)常會(huì)脫落。因此，這些 脫毛組合物需要持續(xù)使用，表明其是昂貴的治療手段。此外，目前使用的所有的用藥模式都 對(duì)表現(xiàn)輕癥型病癥的病人較為有效，但對(duì)于已經(jīng)患有大范圍脫毛的病人則效果欠佳?？傊?， 已知的脫毛組合物昂貴、療效有限并具有潛在的損傷性副作用。由此，還有待研究更有效的 用于治療和預(yù)防脫毛疾病的組合物。本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，在用于治療和預(yù)防脫毛的組合物中，強(qiáng)心苷是高效的活性成分。因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面是提供一種包含強(qiáng)心苷作為有效成分的組合物，其用于治療或預(yù)防導(dǎo)致脫毛病癥(condition)或疾病(disorder)。該組合物優(yōu)選包括用于治療或預(yù)防脫毛癥的有效量的強(qiáng)心苷。所述強(qiáng)心苷可以從 天然來(lái)源中分離，并優(yōu)選在引入所述的組合物之前進(jìn)行純化，以使得所述組合物包含基本 上純的形式的強(qiáng)心苷。能導(dǎo)致脫毛的疾病或病癥包括遺傳和先天性脫毛癥、稀毛癥、拔毛發(fā)癖、頭癬、靜 止期脫發(fā)、再生期脫發(fā)、念珠形發(fā)、結(jié)節(jié)性脆發(fā)病、涉及毛發(fā)或頭皮的感染例如真菌感染、涉 及毛發(fā)或頭皮的侵染(infestation)、內(nèi)分泌病癥例如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、甲狀腺機(jī)能減退和 糖尿病、狼瘡、激素分泌失調(diào)例如作為多囊性卵巢綜合癥的結(jié)果、以及皮脂腺囊腫。優(yōu)選地，所述的組合物用于治療或預(yù)防脫毛或稀毛癥，更優(yōu)選用于治療斑禿。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“脫毛癥”用于指毛發(fā)脫落的疾病，其包括但不限于斑禿、 男性或女性模型斑禿、雄性基因禿(alopecia androgenetic)、全部脫發(fā)、全身脫毛、部 分脫發(fā)(alopecia partialis)、須疫脫發(fā)(alopecia barbae)、瘢痕性脫毛(alopecia cicatricial) ^^^ ! (alopecia areata ophiasis)(alopecia areata diffusa)、網(wǎng) # SE 胃(reticular alopecia areata)> Jx. ( 3 ^ (sisaipho alopecia areata)、先天性脫毛、藥物誘導(dǎo)的脫毛、粘蛋白性脫毛、邊緣性脫毛、雄激素性脫毛 (androgenetic alopecia)、牽引性脫毛和梅毒性脫毛。斑禿是一種無(wú)瘢痕炎性脫毛疾病，其自身表現(xiàn)為許多種形式，一般導(dǎo)致斑片狀的 脫毛區(qū)域和毛發(fā)的變稀。斑禿一般導(dǎo)致平滑、圓形或橢圓形的光禿區(qū)域。隨著疾病的發(fā)展， 最初的一個(gè)或兩個(gè)斑片的大小可能擴(kuò)大和/或隨后形成其它脫發(fā)的斑片。斑禿多數(shù)發(fā)生于 頭皮，但身體上任何含有毛發(fā)的區(qū)域也可能受到影響。雖然普遍接受的假設(shè)為斑禿是T細(xì) 胞介導(dǎo)的自身免疫病癥，其可能發(fā)生于有遺傳因素的個(gè)體，但斑禿的病理生理學(xué)仍是未知 的。未知的環(huán)境觸發(fā)例如情緒緊張、身體創(chuàng)傷或者病原體被認(rèn)為與遺傳因素一起造成了這 種病癥。斑禿可能自行退化，變成慢性或發(fā)散性擴(kuò)展。對(duì)于慢性的危險(xiǎn)因素包括廣泛的介 入因素、青春期前開(kāi)始、先天性過(guò)敏癥和外周頭皮的介入因素(匐行性脫發(fā))。目前，對(duì)于斑 禿沒(méi)有永久的治療手段，并且沒(méi)有臨床上證實(shí)的用于誘導(dǎo)緩解的治療。迄今為止的研究不 能解釋多數(shù)病人中疾病的惡化和觸發(fā)的機(jī)制。即使脫發(fā)多年后，每個(gè)患有斑禿的人都可能 重新長(zhǎng)出毛發(fā)，并且自發(fā)性的再生長(zhǎng)也可能發(fā)生。但是，這種再生長(zhǎng)不是永久的。具體地，所述的組合物可用于治療或預(yù)防與伴X染色體顯性疾病(X-Iinked dominant disorder)、常染色體顯性或常染色體隱性疾病相關(guān)的斑禿。強(qiáng)心苷是一組苷類(lèi)，其對(duì)于心肌具有正性肌力作用，其特征是由具有連接于C-17 位的α，β-不飽和內(nèi)酯環(huán)的留核組成的糖苷配基。已經(jīng)鑒定出超過(guò)200種天然的強(qiáng)心 苷。雖然強(qiáng)心苷通常由植物源例如洋地黃(Digitalis purpurea)或鈴蘭(Convallaria majalis)獲得，但它們還大量存在于蔗蟾(Bufo marinus)的毒腺中。以C-17位的內(nèi)酯環(huán)為特征，將強(qiáng)心苷分為兩種主要的類(lèi)型。蟾蜍二烯羥酸內(nèi)酯是 含有雙不飽和的六元內(nèi)酯環(huán)喃酮)的CM化合物，而卡烯內(nèi)酯是包含不飽和的丁內(nèi) 酯環(huán)的C23化合物。

圖1表示典型的蟾蜍二烯羥酸內(nèi)酯和卡烯內(nèi)酯。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含強(qiáng)心苷作為有效成分，用于治療或預(yù)防導(dǎo)致脫發(fā)的病癥或疾病。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其用于治療或預(yù)防脫毛癥或稀毛癥。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其用于治療或預(yù)防斑禿。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其用于治療或預(yù)防與伴X染色體的顯性疾病、常染色 體顯性或常染色體隱性病因相關(guān)的斑禿。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述強(qiáng)心苷是合成的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述強(qiáng)心苷是由天然源分離的。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述強(qiáng)心苷提取自洋地黃屬。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述強(qiáng)心苷在引入所述組合物之 前為基本上純的形式。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述強(qiáng)心苷以每克總組合物 0. OOlmg 25mg的量包含在所述組合物中。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中，所述強(qiáng)心苷以每克總組合物0.04mg aiig的 量包含在所述組合物中。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述強(qiáng)心苷是所述組合物中唯一 的活性成分。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述強(qiáng)心苷與至少一種其他活 性成分同時(shí)給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中，所述的組合物還包括至少一種選自由下列 所組成的組中的組分類(lèi)固醇、吲哚系化合物、抗真菌藥、抗炎藥和冷卻或止癢藥。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述強(qiáng)心苷以隔離的形式包含在 所述組合物中。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物還包括環(huán)糊精。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物適合于局部給藥至病人。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述組合物為軟膏劑、洗劑、糊膏劑、凍膠 劑、凝膠劑、奶油凍、噴霧劑、泡沫劑、氣溶膠劑或粉末劑的形式。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物適合于口服給藥至 病人。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中，所述組合物為片劑、包衣片劑、小膠囊、口含 片、錠劑、分散劑、混懸劑或膠囊劑的形式。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物每天兩次給藥至病人。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物還包括至少一種選自 由下列所組成的組中的組分礦物補(bǔ)充劑、維生素補(bǔ)充劑、精油、香料、色素、防腐劑和皮膚 吸收增強(qiáng)劑。
全文摘要
一種用于治療或預(yù)防導(dǎo)致脫發(fā)的疾病的組合物，其包含強(qiáng)心苷作為有效成分。
文檔編號(hào)A61K31/704GK102046183SQ200980120401
公開(kāi)日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月17日
發(fā)明者伊萊亞斯·布拉斯 申請(qǐng)人:伊萊亞斯·布拉斯