專利名稱：用于治療上呼吸道病癥和流行性感冒綜合征的組合物的制作方法
用于治療上呼吸道病癥和流行性感冒綜合征的組合物

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及基于苯菲啶生物堿、沙棘(Hippophae rhamnoides)提取物和狹葉紫錐 菊(Echinacea angustifolia)提取物的組合物，其具有抗細菌、抗病毒以及抗炎癥的活性 并且對于治療上呼吸道的細菌和病毒感染，以及對于治療流行性感冒是有用的?，F(xiàn)有技術(shù)流行性感冒的預(yù)防性以及治愈性治療是重要的目標，因為這一疾病每年在全世界 都侵襲數(shù)百萬人，造成巨大的工作時間損失以及嚴重的并發(fā)癥，它對于體弱患者、老年人以 及兒童甚至可以是致命的。流行性感冒由于其并發(fā)癥而對于老年患者尤其危險，特別是如果他們已經(jīng)罹患老 年人慣發(fā)的呼吸病癥。在嬰兒中也有相同的問題，流行性感冒造成嬰兒連續(xù)感冒和復(fù)發(fā)的 后果。多年來，認為預(yù)防接種是針對病毒疾病的最有效方法。然而，在流行性感冒的情形下， 由于新型的病毒抗性變種的出現(xiàn)所造成的異?？乖蛔?，這一措施的效力是有限的。出于這一原因，病毒感染的化療以及化學(xué)預(yù)防如今是金標準。存在多種治療流行 性感冒的產(chǎn)品，從十九世紀六十年代引入的過時的金剛烷到近年的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，然 而，它們表現(xiàn)出低效力并且通常表現(xiàn)出毒性問題，造成病毒抗性的產(chǎn)生。這些物質(zhì)對于菌株 A和B具有不同的影響，因此當感染類型并非先驗可知時，攻擊兩種菌株的物質(zhì)是必要的。喉嚨的潮紅、發(fā)炎以及細菌和/或病毒感染并伴有斑塊形成是伴隨常見流行性感 冒、感冒以及類似病癥的常見癥狀。普通感冒和流行性感冒平均每年影響兒童和成人達三 次，它們主要與病毒感染相關(guān)，其中40%是由鼻病毒造成，10%由冠狀病毒造成以及較小部 分由腺病毒和副流感病毒造成。盡管對于這些病癥沒有特別的療法，但是認為抗組胺藥、解 充血藥以及抗炎藥是有用的，因為它們降低水腫，減輕疼痛并使炎性病癥時間縮短。這些病癥有時由于繼發(fā)性細菌感染的發(fā)作而發(fā)生并發(fā)癥，因為鼻竇的出口通常被 粘膜充血所阻塞，致病病菌可以容易地在那里增殖，造成發(fā)燒和局部疼痛。在這種情形下， 除了癥狀治療外，還需要抗生素治療。如今使用的治療輔助是基于消除可能的并發(fā)癥，并且其以抗生素、抗炎藥以及退 熱藥為代表。然而，目前市售的制劑并非所有都可以被兒童和孕婦使用。抗生素，尤其對于 嬰兒，降低機體防御，造成復(fù)發(fā)。這意味著對于成人患者(包括孕婦)以及兒童都完全無害 并且不造成抗性病毒產(chǎn)生的抗病毒制劑是必要的。因此醫(yī)務(wù)工作者需要將良好耐受且作用 于病癥的所有方面的產(chǎn)品組合的可能性。文獻中已有報道苯菲啶生物堿具有抗微生物、抗真菌、抗病毒以及抗血管形成的 活性。這些化合物的最主要代表是血根堿，它目前由于其抗病毒以及抗炎癥作用而主要被 用于牙科行業(yè)，它對于抑制菌斑以及保護牙齦是有用的。苯菲啶生物堿也表征為以納摩爾 濃度表現(xiàn)的與多種活性相關(guān)的抗炎癥效應(yīng)，如-對參與炎癥以及參與感染的免疫反應(yīng)的核因子NFkB的抑制；-抗血管形成活性血管生成過程涉及炎癥并且取決于VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)，它的作用已經(jīng)在不同模型中通過體外對HUVECs遷移以及體內(nèi)血管生成被證明。在體 外，血根堿以劑量依賴的程度顯著抑制細胞遷移的誘導(dǎo)，發(fā)展以及細胞存活；-5-和12-脂加氧酶的抑制。這些生物堿對炎癥過程以及在細菌和真菌感染中表現(xiàn)出強有力的協(xié)同作用，而它 們對于病毒感染的活性較不顯著。沙棘提取物具有抗病毒以及溫和的抗細菌特性。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及組合物，其基于a)苯菲啶生物堿；b)沙棘提取物；c)狹葉紫錐菊的親脂性提取物，具有抗細菌、抗病毒以及抗炎癥的活性，對于治療流行性感冒以及上呼吸道病癥 是有用的。本發(fā)明的組合物對于最常見的流行性感冒病毒毒株發(fā)揮強大的抗病毒活性，以及 發(fā)揮抗細菌作用，其阻止菌斑的形成以及經(jīng)常由流行性感冒所導(dǎo)致的上呼吸道感染。一般 地，根據(jù)本發(fā)明的組合物尤其適應(yīng)于化膿性耳炎和口腔感染。此外，它們的抗炎癥作用可用 于治療通常伴隨感冒和流行性感冒的發(fā)燒和發(fā)炎。而今出人意料地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物具有極其有力的抗病毒、抗細菌和抗炎癥的 活性，這比單獨施用的各種組分總和要大。所述效應(yīng)可能是由于在本發(fā)明組合的各種組分 之間發(fā)生的非先驗可預(yù)見的協(xié)同作用機理。根據(jù)本發(fā)明，該組合物將含有下述區(qū)間的多種組分(按每單位劑量的重量計)a)苯菲啶生物堿1至5 ；b)沙棘提取物10至100 ；c)狹葉紫錐菊的親脂性提取物0. 2至2。根據(jù)尤其優(yōu)選的方面，本發(fā)明的組合物將含有下述區(qū)間的多種組分(按每單位劑 量的重量計)a)苯菲啶生物堿2至4 ；b)沙棘提取物15至45 ；c)狹葉紫錐菊的親脂性提取物0. 5至1。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方面，苯菲啶生物堿將選自血根堿、白屈菜赤堿和白屈菜堿，或 者可以以含有它們(包括它們的異構(gòu)體形式)的提取物的形式存在。所述提取物的實例是 血根草(Sanguinaria canadensis)、博落回(Macleaya cordata)或小果博落回(Macleaya microcarpa)，以及白屈菜(Chelidonium majus)的提取物。根據(jù)尤其優(yōu)選的方面，苯菲啶 生物堿將以生物堿滴定度為75和100%之間的博落回的純化提取物的形式存在。根據(jù)優(yōu)選的方面，苯菲啶生物堿將以與淡黃青霉酸成鹽的形式存在。所述鹽是通 過將所述生物堿的硫酸鹽或鹽酸鹽與淡黃青霉酸的鈉鹽或鉀鹽反應(yīng)，隨后結(jié)晶而制備，該 鹽被證明對于本發(fā)明的目的尤其有效。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方面，沙棘提取物以從富含鞣花酸衍生物的地上部分提取所獲 得的沙棘提取物的形式存在。根據(jù)尤其優(yōu)選的方面，沙棘提取物將具有90%的鞣花單寧滴定度。
沙棘提取物是這樣制備的用由水進行不同稀釋的具有一至三個碳原子的醇，優(yōu) 選用50% ν/ν乙醇/水的混合物從地上部分提取，然后濃縮該水/乙醇提取物直到完全除 去有機溶劑并向生成的渾濁混懸液中加入達生物量重量2%的聚乙烯吡咯烷酮。在聚苯 乙烯樹脂上吸附通過過濾而獲得的澄清溶液，并沖洗樹脂直到完全除去可溶物質(zhì)。通過用 90%乙醇沖洗樹脂回收組成本發(fā)明所用提取物的活性成分，濃縮乙醇洗脫物至小量并在不 超過50°C的溫度下真空干燥殘留物。沙棘提取物對于流感A和B的多種毒株，以及對腺病毒、副粘病毒、單純性皰疹 (Herpes catarrhal is)病毒、巨細胞病毒和呼吸道合胞病毒表現(xiàn)出顯著的抗病毒活性。該 提取物也表現(xiàn)出抗細菌活性，并由下面的事實所加強鞣酸單寧絡(luò)合所述生物堿，將具有殘 留親水部分的該絡(luò)合物錨定在病毒或細菌蛋白質(zhì)上，從而防止它們增殖并且同時降低該組 合的總體毒性。體外試驗證明本發(fā)明的組合物誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生，并且抑制細菌和真菌增殖以及 炎性和疼痛反應(yīng)。根據(jù)優(yōu)選的方面，本發(fā)明的組合物也將含有狹葉紫錐菊精油，或者它們中含有的 異丁基酰胺類，異丁基酰胺類是大麻素CBl和CB2的配體，因而具有強大的抗炎癥和止痛活 性。本發(fā)明的組合物將被方便地配制成在口腔中緩慢溶解的片劑或者緩慢釋放 活性組分的口香糖，在口腔中分散的漱口水、凝膠等形式。可以根據(jù)公知的常規(guī)方法， 如"Remington' s Pharmaceutical Handbook" , Mack Publishing Co. , N. Y. , USA 所述的那些，與適當?shù)馁x形劑一起制備所述制劑,D在下面的實施例中將詳細說明本發(fā)明。實施例-IOOOmg咀嚼片含有沙棘提取物20mg狹葉紫錐菊的凍干提取物0. 5mg博落回的醇提物2mg大豆卵磷脂30mg無水檸檬酸5mgL-半胱氨酸5mg乳糖200mg甘露醇567. 5mg甲基纖維素40mg棕櫚酰硬脂酰甘油酯50mg無核水果(Soft fruit)調(diào)味品40mg甘草酸鉀5mg滑石IOmg碳酸氫鈉25mg
權(quán)利要求
1.組合物，其基于a)苯菲啶生物堿；b)沙棘提取物；c)狹葉紫錐菊的親脂性提取物。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其基于a)選自血根堿、白屈菜赤堿和白屈菜堿的苯菲啶生物堿；b)富含鞣花酸衍生物的沙棘提取物；c)狹葉紫錐菊的親脂性提取物。
3.如權(quán)利要求1和2所述的組合物，其中按每單位劑量的重量計，各種組分以下述區(qū)間 存在a)苯菲啶生物堿1至5；b)沙棘提取物10至100；c)狹葉紫錐菊的親脂性提取物0.2至2。
4.如前述權(quán)利要求所述的組合物，其中苯菲啶生物堿血根堿、白屈菜赤堿和白屈菜堿 以游離的形式或成鹽的形式存在，本身以基本上純的形式或以血根草、博落回或小果博落 回或白屈菜的提取物的形式存在。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述苯菲啶生物堿以與淡黃青霉酸成鹽的形式存在。
6.如權(quán)利要求1-5所述的組合物，其中所述沙棘提取物以從富含鞣花酸衍生物的地上 部分提取所獲得的沙棘提取物的形式存在。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述沙棘提取物具有90%鞣花單寧含量。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的組合物，其為在口腔中緩慢溶解的片劑或者緩慢釋 放活性成分的口香糖、在口腔中分散的漱口水、凝膠等形式。
9.a)苯菲啶生物堿；b)沙棘提取物；c)狹葉紫錐菊的親脂性提取物，在制備用于治療上呼吸道的細菌和病毒病癥的口服組合物中的用途。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其中所述上呼吸道的細菌和病毒病癥是由于流行性感 冒病毒所造成的感染的后遺癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及基于苯菲啶生物堿、沙棘提取物和狹葉紫錐菊提取物的組合物，其具有抗細菌、抗病毒以及抗炎癥活性并且對于治療上呼吸道的細菌和病毒感染，以及對于治療流行性感冒是有用的。
文檔編號A61K36/185GK102056614SQ200980120908
公開日2011年5月11日 申請日期2009年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月5日
發(fā)明者E·邦巴爾代利 申請人:因德納有限公司