專利名稱：用于葡萄糖調(diào)節(jié)的方法和系統(tǒng)的制作方法
用于葡萄糖調(diào)節(jié)的方法和系統(tǒng)本申請在2009年4月3日作為PCT國際專利申請以EnteroMedics，Inc.( 一 家美國國營公司，指定除美國外的所有國家的申請人)，和Arno 1 d W. Thornton, Dennis Dong-Won Kim> Mark B. Knudson、Katherine S. Tweden、禾口 Richard R. Wilson (均為美國公 民，僅指定美國的申請人)名義提交，并要求2008年4月4日提交的美國臨時專利申請流 水號61/042，575的優(yōu)先權(quán)，本文通過提及而收錄該申請。
背景技術(shù)：
在美國估計有1820萬人(占人口的6. 3% )患有糖尿病，即一種嚴(yán)重的終身狀況。 糖尿病的主要形式是1型和2型。1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，其導(dǎo)致胰中β細胞 的破壞，使得胰然后生成很少的胰島素或不生成胰島素?；加?型糖尿病的人必須每天服 用胰島素來生存。最常見的糖尿病形式是2型糖尿病。在美國，約10%的年齡為40至59 歲的人和20%的年齡為60歲和更老的人患有2型糖尿病。此疾病是死亡的第6位主要原 因，而且促成心臟病、中風(fēng)、高血壓、腎疾病和神經(jīng)損傷的形成。雖然數(shù)種治療可用于糖尿 病，但是約15-32%的患者不能用單一療法維持血糖控制(Kahn等，NEJM 355 23(2006))0 2型糖尿病仍然是重要的健康問題，而且具有花費健康護理系統(tǒng)至少1740億美元(Dall等， Diabetes Care 31 :1_2(K2008))。2型糖尿病與年長的年齡、肥胖、糖尿病家族史、妊娠糖尿病的既往史、身體不活動 性(physical inactivity)、和種族性有關(guān)。在診斷2型糖尿病時，胰通常生成足夠的胰島 素，但是出于不知道的原因，身體不能有效地使用胰島素，即一種稱作胰島素抗性的狀況。 數(shù)年后，胰島素生成降低，而且必須口服或經(jīng)由注射施用胰島素以維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，像1型 糖尿病中的那樣。在2型糖尿病的早期階段中，療法包括飲食、鍛煉和重量減輕，以后接著為能提 高胰輸出或降低對胰島素的需要的各種藥物，和最后直接施用胰島素。用于治療糖尿病 的藥物是5類藥物的成員磺酰脲類(sulfonylureas)、氯茴苯酸類(meglitinides)、 雙胍類(biguanides)、噻唑烷二酮類(thiazolidinediones)、和α-糖苷酶抑制劑類 (alpha-glucosidase inhibitors)。這5類藥物以不同方式起作用以降低血液葡萄糖水平。 一些提高自胰的胰島素輸出，一些通過影響肝功能來降低葡萄糖輸出。即使憑借此類治療， 一些患者沒有實現(xiàn)血糖控制。艾塞那肽(Exenatide)是用于治療2型糖尿病的稱作腸降血糖素模擬物的一類新 藥物中的第一種。艾塞那肽是毒蜥外泌肽-4(即一種最初自稱為希拉毒蜥(Gila monster) 的蜥蜴的唾液分離的天然存在激素)的合成型式。艾塞那肽主要通過模擬GLP-I的作用以 提高胰島素分泌來起作用以降低血液葡萄糖水平。由于它僅在存在升高的血液葡萄糖水平 的情況中才具有此效果，它單獨不趨向于增加低血糖癥的風(fēng)險，雖然若它與磺酰脲聯(lián)合服 用可發(fā)生低血糖癥。主要的副作用是惡心，其趨向于隨時間改善。使用艾塞那肽的患者一 般經(jīng)歷適度的重量減輕以及改善的血糖控制。新近，已經(jīng)開發(fā)出新的一類稱作DPP-4抑制劑的藥物，其通過阻止腸激素，即胰高 血糖素樣肽-I(GLP-I)的分解來起作用。GLP-I降低身體中的血液葡萄糖水平，但是具有約2分鐘的半衰期，并且因此在自身作為藥物注射時沒有良好地起作用。通過干擾分解GLP-I 的過程，DPP-4抑制劑容許它在身體中更長地保持活性，僅在血液葡萄糖水平得到提高時降 低它們。DPP-4抑制劑不趨向于引起重量增加，而且趨向于對膽固醇水平具有中性或正面影 響。西他列汀(Sitagliptin)是目前市場上僅有的DPP-4抑制劑。在過去10年已經(jīng)出現(xiàn)了針對2型糖尿病患者的第三類療法，而且對于某些患 者越來越受普及。這牽涉胃規(guī)程諸如各種類型的胃旁路術(shù)和胃限制性技術(shù)(gastric restrictive technique)。出乎意料地，這些規(guī)程已經(jīng)證明了 2型糖尿病患者(對于 75-85%的患者)的消退(resolution)，常常在規(guī)程的2-3天內(nèi)，而且不依賴于重量減輕。大 多數(shù)患者已經(jīng)是病態(tài)地肥胖(體重指數(shù)，BMI > 40)，但是演化技術(shù)(evolving technique) 容許該規(guī)程應(yīng)用于具有BMI > 35的患者，而且甚至過重或略微肥胖的患者。然而，這些手 術(shù)選項是昂貴的，而且在手術(shù)前后都對患者具有風(fēng)險。已經(jīng)描述了通過上調(diào)神經(jīng)活性來治療糖尿病的方法。用于治療糖尿病的這些方法 中有一些牽涉直接刺激胰細胞、或直接神經(jīng)支配胰的副交感神經(jīng)/交感神經(jīng)組織。例如， Wernicke的US 5，231，988披露了對迷走神經(jīng)應(yīng)用低頻電信號以提高內(nèi)源胰島素的分泌。 Whitehurst的US 6，832，114描述了對至少一種神經(jīng)支配胰的副交感神經(jīng)組織投遞低頻信 號以刺激胰β細胞提高胰島素分泌。Whitehurst的US 7，167，751描述了通過刺激迷走神 經(jīng)來減輕內(nèi)分泌病癥的方法。其它研究指明了迷走神經(jīng)關(guān)于調(diào)節(jié)胰島素和血液葡萄糖的作用尚不清楚。最近 的一項研究提示了損傷傳入肝迷走神經(jīng)能在用地塞米松處理的小鼠中抑制胰島素抗性的 形成(Bernal-Mizrachi 等，Cell Metabolism，2007，5 :91)。在大鼠中，一些研究指明了迷 走神經(jīng)切斷術(shù)誘導(dǎo)胰島素抗性，而在其它研究中，電刺激誘導(dǎo)胰島素抗性(Matsuhisa等， Metabolism 49 :11-16(2000) ；Peitl 等，Metabolism 54 579 (2005)) 在另一種小鼠模 型中，肝迷走神經(jīng)切斷術(shù)抑制過氧化物酶體增殖物激活的受體表達所致胰島素敏感性升高 (Uno 等，2006，Science 312:1656)。
盡管有許多療法可用，2型糖尿病仍然是一項主要的健康問題。許多療法具有不想 要的副作用，沒有實現(xiàn)足夠的血糖控制，或者足夠的血糖控制沒有得到維持。如此，仍需要 開發(fā)用于調(diào)節(jié)葡萄糖和/或治療糖尿病的系統(tǒng)和方法。發(fā)明概述此公開內(nèi)容描述了用于在受試者中治療葡萄糖調(diào)節(jié)受損的方法和系統(tǒng)。系統(tǒng)包含 具有導(dǎo)線和至少一個電極的可編程脈沖發(fā)生器(神經(jīng)調(diào)節(jié)器)，所述電極在靶神經(jīng)或器官 上或者極其接近靶神經(jīng)或器官放置。在一些實施方案中，所述系統(tǒng)包含至少兩根導(dǎo)線，并在 導(dǎo)線上的每個電極間投遞所述療法。此公開內(nèi)容涉及用于治療與葡萄糖調(diào)節(jié)受損諸如2型糖尿病、葡萄糖耐量受損、 和/或禁食葡萄糖受損有關(guān)的狀況的方法和系統(tǒng)。具有葡萄糖耐量受損和/或禁食葡萄糖 受損的患者也稱為患有前驅(qū)糖尿病。在一個實施方案中，方法包括在受試者中治療與葡萄 糖調(diào)節(jié)受損有關(guān)的狀況，包括在某位置處對靶神經(jīng)應(yīng)用間歇的神經(jīng)信號，其中所述神經(jīng)傳 導(dǎo)信號選擇為下調(diào)或上調(diào)所述神經(jīng)上的傳入和/或傳出神經(jīng)活性，而且神經(jīng)活性在所述信 號中斷后恢復(fù)。在一些實施方案中，該方法進一步包括對所述受試者施用組合物，其包含有 效量的改善血糖控制的藥劑。在一些實施方案中，所述藥劑刺激胰島素釋放，降低肝葡萄糖生成，和/或提高胰島素敏感性。在一些實施方案中，患者選擇為患有2型糖尿病。在其它 實施方案中，受試者是具有葡萄糖耐量受損和/或禁食葡萄糖受損的患者。在一些情況中， 治療組合可以提供對2型糖尿病和/或葡萄糖調(diào)節(jié)受損的協(xié)同效應(yīng)和/或有效所需的藥劑 量的降低，由此使副作用最小化。在實施方案中，方法提供了在受試者中治療與葡萄糖調(diào)節(jié)受損有關(guān)的狀況，包括 對所述具有葡萄糖調(diào)節(jié)受損的患者的靶神經(jīng)應(yīng)用間歇的電信號，其中所述電信號選擇為下 調(diào)所述神經(jīng)上的神經(jīng)活性并在所述信號中斷后恢復(fù)所述神經(jīng)上的神經(jīng)活性。在實施方案 中，對所述電信號處理選擇頻率，和開啟和關(guān)閉時間。在一些實施方案中，該方法進一步包 括一天中和多天里多次對第二靶神經(jīng)或器官間歇應(yīng)用電信號處理，其中所述電信號具有選 擇為上調(diào)和/或下調(diào)所述靶神經(jīng)上的活性的頻率，而且具有開啟時間和關(guān)閉時間，其中所 述關(guān)閉時間選擇為容許至少部分恢復(fù)所述靶神經(jīng)的活性。在一些實施方案中，該方法進一 步包括對所述受試者施用組合物，其包含有效量的改善血糖控制的藥劑。在又一些實施方案中，方法涉及改變GLPl和/或GIP的量。在實施方案中，改變 GLPl和/或GIP的量的方法包括對靶神經(jīng)應(yīng)用第一間歇電信號，其中所述第一電信號選 擇為下調(diào)所述神經(jīng)上的神經(jīng)活性，而且在所述信號中斷后恢復(fù)所述神經(jīng)上的神經(jīng)活性，其 中所述電信號選擇為改變GLPl和/或GIP的量。在一些實施方案中，該方法進一步包括對 第二靶神經(jīng)或器官間歇應(yīng)用第二電信號處理，其中所述第二電信號具有如下的頻率，其選 擇為上調(diào)所述靶神經(jīng)或器官上的活性，并恢復(fù)所述第二靶神經(jīng)的神經(jīng)活性或恢復(fù)所述靶器 官的活性至基線水平。在一些實施方案中，該方法進一步包括對所述受試者施用組合物，其 包含有效量的改善血糖控制的藥劑。在本公開內(nèi)容的另一方面，提供了用于治療具有葡萄糖調(diào)節(jié)受損的患者的系統(tǒng)。 在一些實施方案中，該系統(tǒng)包含至少兩個與可植入脈沖發(fā)生器可操作連接的電極，其中所 述電極之一適合于放置在靶神經(jīng)上；可植入脈沖發(fā)生器，其包含電源模塊和可編程療法投 遞模塊，其中配置所述可編程療法投遞模塊以投遞至少一種療法程序，其包含一天中和多 天里對所述靶神經(jīng)間歇應(yīng)用多次的電信號處理，其中所述電信號具有選擇為下調(diào)所述靶神 經(jīng)上的活性的頻率，而且具有開啟時間和關(guān)閉時間，其中所述關(guān)閉時間選擇為容許至少部 分恢復(fù)所述靶神經(jīng)的活性；和外部組件，其包含天線和可編程存儲和通信模塊，其中配置可 編程存儲和通信模塊以存儲所述至少一種療法程序，而且將所述至少一種療法程序通信至 所述可植入脈沖發(fā)生器。在一些實施方案中，配置所述可編程療法投遞模塊以投遞第二療 法程序，其包含一天中和多天里對第二靶神經(jīng)或器官間歇應(yīng)用多次的電信號處理，其中所 述電信號具有選擇為上調(diào)或下調(diào)所述靶神經(jīng)或器官上的活性的頻率，而且具有開啟時間和 關(guān)閉時間，其中所述關(guān)閉時間選擇為容許至少部分恢復(fù)所述靶神經(jīng)或器官的活性。附圖簡述

圖1是消化道(GI道加上非GI器官諸如胰和肝)及其與迷走神經(jīng)和腸神經(jīng)神經(jīng) 支配(enervation)的關(guān)系的示意圖；圖2是圖1的視圖，其顯示了對消化道應(yīng)用阻滯電極；圖3是用于牽涉對迷走神經(jīng)應(yīng)用電信號的胃腸處理的可植入系統(tǒng)配置的圖示；圖4是例示性脈沖發(fā)生器(104)和包含放置在前和后迷走神經(jīng)上的電極212的導(dǎo) 線(106)的圖示；8
圖5顯示了另一個例示性實施方案的圖示，該實施方案包含可植入組件，其包含 電子組合裝置510(“混合電路”)和接受線圈516 ；標(biāo)準(zhǔn)的連接器512(例如IS-I連接器)， 用于附著至電極導(dǎo)線。將兩根導(dǎo)線連接至IS-I連接器以連接至植入的電路。這兩者都具有 用于在神經(jīng)上放置的頂端電極?；颊呓邮芡獠靠刂茀^(qū)，其包含與控制電路連接的天線?？?以對外部控制元件編程各種信號參數(shù)，包括頻率選擇、脈沖振幅和工作循環(huán)的選項。圖6顯示了應(yīng)用阻滯信號后迷走神經(jīng)的恢復(fù)；圖7顯示了離裝置植入時間的迷走神經(jīng)阻滯療法(VBLOC)對百分比過度重量減輕 (%EWL)的影響。所顯示的數(shù)據(jù)是過度重量減輕(EWL) %變化(中值、四分位數(shù)間分布、和 第5和第95百分位數(shù))，其中為在那些百分位數(shù)以上的個體的數(shù)據(jù)繪圖。注意到雖然幾名 個體沒有減輕任何重量，但是10%患者在六個月時具有大于30% EWL，而25%患者具有大 于 25% EffL ；圖8顯示了 VBLOC對心率和血壓的影響(均值士SEM)；圖9顯示了迷走神經(jīng)阻滯對熱卡攝取量和飲食組成的影響。每次訪問顯示了自基 線的顯著降低(均為P <0.01)；圖10顯示了利用直觀類比量表(visual analogue scale, VAS)獲得的VBLOC對 飽食(satiation)和飽足感(satiety)的影響，其表示為自基線的百分比變化。總的來說， 結(jié)果顯示了自基線的顯著降低。A.基于M小時回憶(recall)的進餐時到飽食(飽脹)的 時間；B.基于M小時回憶的各餐(飽足感)之間的饑餓感，減少代表降低的饑餓感；圖11顯示了 12周時胰多肽抑制對％ EffL的影響(均值士SEM，ρ = 0. 02)。圖12顯示了典型的工作循環(huán)。發(fā)明詳述通過提及而將下列共同轉(zhuǎn)讓的專利和美國專利申請收入本文2007年1月23日 公告的Knudson等的美國專利號7，167，750 ;2005年6月16日公布的US 2005/0131485A1、 2005 年 2 月 17 日公布的 US 2005/0038484Α1、2004 年 9 月 2 日公布的 US 2004/0172088A1、 2004 年 9 月 2 日公布的 US 2004/0172085Α1、2004 年 9 月 9 日公布的 US 2004/0176812A1 和2004年9月2日公布的US 2004/0172086。也通過提及將2006年3月2日公布的國際 專利申請公開文本號WO 2006/023498A1收入本文。本公開內(nèi)容包括用于在受試者中治療葡萄糖調(diào)節(jié)受損的系統(tǒng)和方法。在實施方 案中，在受試者中治療與葡萄糖調(diào)節(jié)受損有關(guān)的狀況的方法包括對所述受試者的靶神經(jīng)應(yīng) 用間歇的電信號，其中所述電信號選擇為下調(diào)所述神經(jīng)上的神經(jīng)活性，而且在所述阻滯中 斷后恢復(fù)所述神經(jīng)上的神經(jīng)活性。在一些實施方案中，所述靶神經(jīng)是迷走神經(jīng)。在一些 實施方案中，定位所述靶神經(jīng)上的位置以避免影響心率，諸如低于心臟迷走神經(jīng)神經(jīng)支配 (enervation)。在一些實施方案中，對所述電信號選擇頻率、振幅、脈沖寬度、和時機。還可以進一步選擇電信號以改善葡萄糖調(diào)節(jié)。可以通過HbAlC %、禁食葡萄糖、或 葡萄糖耐量之任一項的改變來測定葡萄糖調(diào)節(jié)的改善。在一些實施方案中，該方法進一步 包括組合電信號處理的應(yīng)用與影響葡萄糖調(diào)節(jié)的藥劑的施用。在一些實施方案中，電信號 處理的應(yīng)用排除對其它神經(jīng)或器官應(yīng)用電信號處理。如實施例1中所描述的，在患者中應(yīng)用間歇電信號處理提供了過度的重量減輕而 對血壓或心率沒有副作用。另外，信號的應(yīng)用提供了熱卡攝取量的30%降低、飽食的升高(感覺過飽)、飽足感的降低(饑餓感)、和胰多肽的降低。雖然不想要限制本發(fā)明，預(yù)期包 括碳水化合物降低的熱卡攝取量降低預(yù)期導(dǎo)致葡萄糖消耗的降低。另外，胰多肽的降低指 明還會降低參與消化的胰酶，由此影響消化并吸收入系統(tǒng)中的葡萄糖量。如本文中所描述 的電信號處理對減緩的胃排空的任何影響還會促成吸收的葡萄糖的量和速率的降低。血液 葡萄糖的量和速率的降低會導(dǎo)致控制血液葡萄糖所需要的胰島素生成和/或施用的量和 速率的降低。已知延遲胃排空和/或碳水化合物消化的藥學(xué)處理降低餐后血液葡萄糖濃度。具 有延遲的胃排空的患者還具有較少的餐后葡萄糖偏移(excursion)。如此，導(dǎo)致胃排空延遲 和/或碳水化合物消耗降低的包括下調(diào)神經(jīng)活性的處理可能會導(dǎo)致較低的血液葡萄糖和 增強的葡萄糖調(diào)節(jié)。如本文中所描述的方法和系統(tǒng)的其它方面可以影響腸激素平衡以影響下列一項 或多項葡萄糖吸收、胰島素分泌、胰島素敏感性、和內(nèi)源葡萄糖生成。腸內(nèi)分泌衍生的肽調(diào) 控胃腸蠕動，而且將調(diào)節(jié)飽足感的信號通信至中樞神經(jīng)系統(tǒng)中心，這啟動和終止食物攝取。 以胰高血糖素樣肽例示的腸肽調(diào)節(jié)營養(yǎng)物吸收和粘膜上皮完整性，由此優(yōu)化營養(yǎng)物吸收。 至少2種胃腸肽，即胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)，發(fā)揮 腸降血糖素激素的功能，加強響應(yīng)腸營養(yǎng)物信號的胰島素分泌。在非糖尿病患者中，在食物進入口時，胰啟動胰島素分泌。隨著食物行進入十二 指腸中，食物與十二指腸壁的直接接觸產(chǎn)生腸降血糖素激素不依賴于葡萄糖的促胰島素肽 (GIP)的分泌，在其它功能中其起作用以提高胰島素自胰的分泌。GIP還促進空腸/回腸 中GLP-I的分泌，其也起作用以提高胰島素自胰的分泌。遠端空腸/回腸中的GLP-I分泌 顯示了食物攝取后15-30分鐘的峰(GIP/神經(jīng)途經(jīng)介導(dǎo)的)，和食物攝取后90-120分鐘的 第二個峰(由與空腸/回腸的直接食物接觸介導(dǎo)的)。在2型糖尿病患者中，相對于正常， GIP的分泌是正常的，但是其效力是降低的，而GLP-I的分泌也是降低的。對于2型糖尿病 患者，調(diào)控腸激素諸如GLP-I的分泌是用于提供葡萄糖調(diào)節(jié)的方式。也可以通過本文中所 描述的方法和系統(tǒng)來影響其它激素，包括肽YY、生長素釋放肽、胰島素、和胰高血糖素。在本公開內(nèi)容的一些方面，方法和系統(tǒng)包括調(diào)控多肽諸如胰高血糖素樣 肽-I(GLP-I)或葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)的量和/或分泌，其通過應(yīng)用神經(jīng)傳導(dǎo)阻 滯，或者通過應(yīng)用神經(jīng)刺激，或者這兩者的組合，如本文中所描述的，以促進葡萄糖調(diào)節(jié)。在 本公開內(nèi)容的其它方面，如本文中所描述的方法和系統(tǒng)進一步包括施用影響葡萄糖調(diào)節(jié)的 藥劑，其包含影響腸激素的藥劑。所述施用藥劑可以在沒有或者存在神經(jīng)阻滯和/或神經(jīng) 刺激的情況中發(fā)生。在一些實施方案中，方法和系統(tǒng)包括對受試者的靶神經(jīng)或器官應(yīng)用間歇的電信 號，其中所述電信號選擇為下調(diào)神經(jīng)上的神經(jīng)活性，而且在所述信號中斷后恢復(fù)神經(jīng)上的 神經(jīng)活性；并對受試者的第二靶神經(jīng)或器官應(yīng)用第二間歇電信號，其中所述電信號選擇為 上調(diào)或下調(diào)神經(jīng)上的神經(jīng)活性，而且在所述信號中斷后恢復(fù)神經(jīng)上的神經(jīng)活性。在實施方案中，所述第一靶神經(jīng)選自下組前迷走神經(jīng)、迷走神經(jīng)的肝分支、迷走 神經(jīng)的腹腔分支、和后迷走神經(jīng)。在實施方案中，第二靶神經(jīng)可以包括迷走神經(jīng)的腹腔分 支，十二指腸、空腸、小腸、結(jié)腸和回腸的神經(jīng)，和神經(jīng)支配(enervating)胃腸道的交感神 經(jīng)。在一些實施方案中，第一靶器官可以包括胃、食管、和肝。在一些實施方案中，第二靶器10官可以包括脾、十二指腸、小腸、空腸、結(jié)腸、或回腸。在一些實施方案中，排除胰上的電極放置。在一些實施方案中，可以對靶神經(jīng)諸如前迷走神經(jīng)應(yīng)用下調(diào)信號，而對第二靶神 經(jīng)諸如迷走神經(jīng)的內(nèi)臟或腹腔分支應(yīng)用上調(diào)信號。在一些實施方案中，可以對諸如脾、十二 指腸、小腸、空腸、結(jié)腸、或回腸等器官上安置的電極應(yīng)用上調(diào)信號，而對迷走神經(jīng)應(yīng)用下調(diào) 信號。在一些實施方案中，可以響應(yīng)檢測出十二指腸中食物的存在或者響應(yīng)血液葡萄糖升 高來應(yīng)用上調(diào)信號。A.消化道的迷走神經(jīng)神經(jīng)支配的描述圖1是消化道(GI道加上非GI器官諸如胰和膽囊(認(rèn)為胰、肝、和膽囊是GI器 官)，共同標(biāo)記為PG)及其與迷走神經(jīng)和腸神經(jīng)支配(innervation)的關(guān)系的示意圖。食道 下端括約肌(LES)起門的作用以使食物通入胃S中，而且(假設(shè)所有組件的足夠功能)阻 止回流。幽門PV控制食糜從胃S通入腸I (在圖中共同顯示，并且包括大腸或結(jié)腸和小腸， 其包括十二指腸、空腸和回腸)中。腸I的內(nèi)容物的生物化學(xué)受釋放入十二指腸中的胰P 和膽囊PG影響。通過虛線箭A來顯示此釋放。迷走神經(jīng)VN直接將信號傳送至胃S、幽門PV、胰和膽囊PG。源自腦，膈的區(qū)域中有 共同的迷走神經(jīng)VN(未顯示)。在膈的區(qū)域中，迷走神經(jīng)VN分成前和后構(gòu)件，其中這兩者都 起作用來神經(jīng)支配GI道。在圖1和圖2中，前和后迷走神經(jīng)沒有分開顯示。取而代之，示 意性顯示了迷走神經(jīng)VN，包括前和后神經(jīng)兩者。迷走神經(jīng)VN含有傳入和傳出構(gòu)件兩者，它 們分別將信號傳送至和離開其神經(jīng)支配的器官。迷走神經(jīng)還包括肝分支和腹腔分支。肝分支牽涉提供關(guān)于肝中葡萄糖生成的信 號。腹腔神經(jīng)或分支是由來自更大的內(nèi)臟和迷走神經(jīng)(特別是后或右迷走神經(jīng))的貢獻形 成的。在來自迷走神經(jīng)VN的影響外，腸神經(jīng)系統(tǒng)ENS極大地影響GI和消化道。腸神經(jīng) 系統(tǒng)ENS是遍及GI道和胰和膽囊PG的神經(jīng)、受體和執(zhí)行元件(actuator)的互相連接的 網(wǎng)絡(luò)。GI器官的組織中有腸神經(jīng)系統(tǒng)ENS的數(shù)百萬神經(jīng)末梢。為了容易例示，腸神經(jīng)系統(tǒng) ENS顯示為包圍由腸神經(jīng)系統(tǒng)ENS神經(jīng)支配的器官的線。迷走神經(jīng)VN至少部分神經(jīng)支配腸 神經(jīng)系統(tǒng)ENS (由表示許多遍及腸的迷走神經(jīng)-ENS神經(jīng)支配的迷走神經(jīng)干VN3示意性顯示 的)。還有，腸I中的受體連接腸神經(jīng)系統(tǒng)ENS。圖中的箭B顯示了十二指腸內(nèi)容物對腸神 經(jīng)系統(tǒng)ENS的影響，作為對胰、肝和膽囊的分泌功能的反饋。具體地，腸I中的受體響應(yīng)腸 內(nèi)容物(它們在化學(xué)上受箭A的胰-膽輸出調(diào)控)的生物化學(xué)。此生物化學(xué)包括pH和摩 爾滲透壓濃度(osmolality)。在圖1和圖2中，迷走神經(jīng)干VN1、VN2、VN4和VN6示意性顯示了 LES、胃S、幽門 PV和腸I的GI器官的直接迷走神經(jīng)神經(jīng)支配。干VN3顯示了迷走神經(jīng)VN和ENS之間的直 接通信。干VN5顯示了胰和膽囊的直接迷走神經(jīng)神經(jīng)支配。腸神經(jīng)ENS1-ENS4代表胃S、幽 門PV、胰和膽囊PG和腸I中的眾多腸神經(jīng)。雖然與迷走神經(jīng)VN通信，腸神經(jīng)系統(tǒng)ENS能不依賴于迷走神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)起 作用。例如，在具有切斷的迷走神經(jīng)(迷走神經(jīng)切斷術(shù)一種用于治療潰瘍的歷史規(guī)程)的 患者中，腸神經(jīng)系統(tǒng)能操縱腸。大多數(shù)腸神經(jīng)細胞不直接受迷走神經(jīng)神經(jīng)支配。Gershon， "The Second Brain",Harper Collins Publishers，Inc，New York,N. Y.第 19 頁(1998)。
B.療法投遞設(shè)備本公開內(nèi)容提供了用于治療與葡萄糖調(diào)節(jié)受損有關(guān)的狀況的系統(tǒng)和裝置，其包含 提供信號以調(diào)控靶神經(jīng)或器官上的神經(jīng)活性的脈沖發(fā)生器。在實施方案中，系統(tǒng)包含至少兩個與可植入脈沖發(fā)生器可操作連接的電極，其中 所述電極之一適合于放置在靶神經(jīng)上；可植入脈沖發(fā)生器，其包含電源模塊和可編程療法 投遞模塊，其中配置所述可編程療法投遞模塊以投遞至少一種療法程序，其包含一天中和 多天里對所述靶神經(jīng)間歇應(yīng)用多次的電信號處理，其中所述電信號具有選擇為下調(diào)和/或 上調(diào)所述靶神經(jīng)上的活性的頻率，而且具有開啟時間和關(guān)閉時間，其中所述關(guān)閉時間選擇 為容許至少部分恢復(fù)所述靶神經(jīng)的活性；和外部組件，其包含天線和可編程存儲和通信模 塊，其中配置可編程存儲和通信模塊以存儲所述至少一種療法程序，而且將所述至少一種 療法程序通信至所述可植入脈沖發(fā)生器。在一個實施方案中，用于治療諸如糖尿病或前驅(qū)糖尿病等狀況的系統(tǒng)(圖3中示 意性顯示的)包括脈沖發(fā)生器104、外部移動充電器101、和兩個電導(dǎo)線組合裝置106，106a。 所述脈沖發(fā)生器104適合于植入要治療的患者內(nèi)。在一些實施方案中，就在皮膚層103下 植入所述脈沖發(fā)生器104。在一些實施方案中，導(dǎo)線組合裝置106、106a通過導(dǎo)體114、11 在電學(xué)上連接至 脈沖發(fā)生器104的電路。提供工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的連接器122、122a，用于將導(dǎo)線組合裝置106、106a 連接至導(dǎo)體114、114a。因此，導(dǎo)線116、116a和脈沖發(fā)生器104可以分開植入。還有，植入 后，導(dǎo)線116、116a可以留在原地，而最初放置的脈沖發(fā)生器104由不同的脈沖發(fā)生器替換?；谟缮窠?jīng)調(diào)節(jié)器104提供的療法信號，導(dǎo)線組合裝置106、106a上調(diào)和/或下調(diào) 患者的神經(jīng)。在一個實施方案中，導(dǎo)線組合裝置106、106a包括遠端電極212、212a，它們被 放置在患者的一個或多個神經(jīng)或器官上。例如，可以分別將電極212、21加個別地放置在患 者的腹腔神經(jīng)、迷走神經(jīng)、內(nèi)臟神經(jīng)、或這些的一些組合上。例如，導(dǎo)線106、106a具有遠端 電極212、212a，分別將它們個別地放置在患者的前和后迷走神經(jīng)AVN、PVN上。例如，就在 患者的膈下?？梢詫⒒蛏倩蚨嗟碾姌O在或少或多的神經(jīng)上或者附近放置。在一些實施方案 中，電極是Cuff電極。外部移動充電器101包括用于與植入的神經(jīng)調(diào)節(jié)器(脈沖發(fā)生器)104通信的電 路。在一些實施方案中，通信是一種穿過皮膚103的雙向射頻(RF)信號途經(jīng)，如由箭A所 標(biāo)示的。外部充電器101和神經(jīng)調(diào)節(jié)器104之間傳送的例示性通信信號包括處理指令、患 者數(shù)據(jù)、和其它信號，如本文中會描述的。能量或電源也可以從外部充電器101傳送至神經(jīng) 調(diào)節(jié)器104，如本文中會描述的。在所顯示的例子中，所述外部充電器101可以經(jīng)由雙向遙測(例如經(jīng)由射頻(RF) 信號)與植入的神經(jīng)調(diào)節(jié)器104通信。圖3中所顯示的外部充電器101包括線圈102，其可 以發(fā)送和接受RF信號?？梢詫㈩愃频木€圈105植入患者內(nèi)，并偶聯(lián)至神經(jīng)調(diào)節(jié)器104。在 一個實施方案中，線圈105與神經(jīng)調(diào)節(jié)器104是集成的。線圈105用來接受來自外部充電 器101的線圈102的信號和將信號傳送至外部充電器101的線圈102。例如，外部充電器101可以通過調(diào)制RF載波的振幅或頻率來將信息編碼為比特 流。優(yōu)選地，線圈102、105之間傳送的信號具有約6. 78MHz的載波頻率。例如，在信息通信 階段期間，可以通過切換半波整流與無整流之間的整流水平來傳送參數(shù)數(shù)值。然而，在其它實施方案中，可以使用或高或低的載波頻率。在一個實施方案中，神經(jīng)調(diào)節(jié)器104使用負載移動(例如外部充電器101上感應(yīng) 的負載的改變)來與外部充電器101通信?？梢酝ㄟ^感應(yīng)偶聯(lián)的外部充電器101來感測負 載的這種變化。然而，在其它實施方案中，神經(jīng)調(diào)節(jié)器104和外部充電器101可以使用其它 類型的信號進行通信。在一個實施方案中，神經(jīng)調(diào)節(jié)器104自可植入的電源151諸如電池接受動力以產(chǎn) 生療法信號。在一個優(yōu)選的實施方案中，電源151是可再充電電池。在一些實施方案中，電 源151在不連接外部充電器101時可以向植入的神經(jīng)調(diào)節(jié)器104提供動力。在其它實施方 案中，還可以配制外部充電器101以提供神經(jīng)調(diào)節(jié)器104的內(nèi)部電源151的周期性再充電。 然而，在一個備選的實施方案中，神經(jīng)調(diào)節(jié)器104可以完全依賴于自外部來源接受的動力。 例如，外部充電器101可以經(jīng)由RF連接(例如線圈102、105之間的)將動力傳送至神經(jīng)調(diào) 節(jié)器104。在一些實施方案中，神經(jīng)調(diào)節(jié)器104啟動療法信號的產(chǎn)生和向?qū)Ь€組合裝置106、 106a傳送療法信號。在一個實施方案中，神經(jīng)調(diào)節(jié)器104在由內(nèi)部電池151提供動力時啟 動療法。然而，在其它實施方案中，外部充電器101觸發(fā)神經(jīng)調(diào)節(jié)器104以開始產(chǎn)生療法 信號。在自外部充電器101接受啟動信號后，神經(jīng)調(diào)節(jié)器104產(chǎn)生療法信號(例如起搏信 號)，并將療法信號傳送至導(dǎo)線組合裝置106、106a。在其它實施方案中，外部充電器101還可以提供指令，依照所述指令產(chǎn)生療法信 號(例如脈沖寬度、振幅、和其它此類參數(shù))。在一些實施方案中，外部組件包含天線和可 編程存儲和通信模塊。可以將一種或多種療法程序的指令存儲在可編程存儲和通信模塊 中。在一個優(yōu)選的實施方案中，外部充電器101包括存儲器，其中可以存儲數(shù)種預(yù)先確定的 程序/療法日程表以傳送至神經(jīng)調(diào)節(jié)器104。外部充電器101還可以使用戶能夠選擇存儲 器中存儲的程序/療法日程表以傳送至神經(jīng)調(diào)節(jié)器104。在另一個實施方案中，外部充電器 101可以提供具有每種啟動信號的處理指令。典型地，內(nèi)科醫(yī)生可以調(diào)節(jié)外部充電器101上存儲的程序/療法日程表之每種以 適合患者的個體需要。例如，可以將計算裝置(例如筆記本式計算機、個人計算機等)100 在通信上連接至外部充電器101。憑借此類建立的連接，內(nèi)科醫(yī)生能使用計算裝置107來將 療法編程入外部充電器101中以存儲或傳送至神經(jīng)調(diào)節(jié)器104。神經(jīng)調(diào)節(jié)器104還可以包括存儲器，其中可以存儲處理指令和/或患者數(shù)據(jù)。在一 些實施方案中，神經(jīng)調(diào)節(jié)器包含動力模塊和可編程療法投遞模塊。例如，神經(jīng)調(diào)節(jié)器104可 以在可編程療法投遞模塊中存儲一種或多種療法程序，指明應(yīng)當(dāng)對患者投遞何種療法。神 經(jīng)調(diào)節(jié)器104還可以存儲患者數(shù)據(jù)，指明患者如何利用療法系統(tǒng)和/或?qū)ν哆f的療法做出 反應(yīng)。在一些實施方案中，用一種或多種療法程序?qū)ν獠拷M件和/或神經(jīng)調(diào)節(jié)器編程。 一種療法程序可以包含一天中和多天里間歇應(yīng)用多次的電信號處理，其中所述電信號具有 選擇為下調(diào)靶神經(jīng)上的活性的頻率，而且具有開啟時間和關(guān)閉時間，其中所述關(guān)閉時間選 擇為容許至少部分恢復(fù)靶神經(jīng)的活性。第二療法程序可以包含一天中和多天里間歇應(yīng)用多 次的電信號處理，其中所述電信號具有選擇為上調(diào)或下調(diào)第二靶神經(jīng)或器官上的活性的頻 率，而且具有開啟時間和關(guān)閉時間，其中所述關(guān)閉時間選擇為容許至少部分恢復(fù)靶神經(jīng)的活性。可以在相同的時間、在不同的時間、或在交疊的時間應(yīng)用第一和/或第二療法程序。 第一和/或第二療法程序可以在一天的特定時間和/或響應(yīng)來自傳感器的信號投遞。參照圖3，可以將外部移動充電器101的電路170連接至外部線圈102。線圈102 與植入患者內(nèi)并連接至脈沖發(fā)生器104的電路150的類似線圈105通信。外部移動充電器 101與脈沖發(fā)生器104之間的通信包括起搏參數(shù)和會描述的其它信號的傳送。已經(jīng)通過來自外部移動充電器101的信號編程，脈沖發(fā)生器104對導(dǎo)線106、106a 產(chǎn)生上調(diào)信號和/或下調(diào)信號。如會描述的，外部移動充電器101可以具有別的功能，該 功能在于其可以提供脈沖發(fā)生器104內(nèi)的電池的周期性再充電，而且還容許記錄保持和監(jiān) 測。雖然優(yōu)選脈沖發(fā)生器104的可植入(可再充電)電源，但是備選的設(shè)計可以利用 外部動力源，將動力經(jīng)由RF連接(即線圈102、105之間的)傳送至植入的模塊。在此備選 的構(gòu)造中，雖然在外部提供動力，但是特定的阻滯信號的來源可以源自外部電源單元或植 入的模塊。若想要的話，電子增能包(electronic energization package)對于身體而言可 以主要為外部的。RF動力裝置可以提供必要的能量水平。植入的組件可以限于導(dǎo)線/電極 組合裝置、線圈和DC整流器。憑借此類布置，用RF載波將用想要的參數(shù)編程的脈沖傳送穿 過皮膚，此后整流信號來再生脈沖信號以作為刺激對迷走神經(jīng)應(yīng)用，從而調(diào)控迷走神經(jīng)活 性。這最終會消除對電池充電的需要。然而，外部發(fā)射機(transmitter)必須在患者個人上攜帶，這是不方便的。還有， 用簡單的整流系統(tǒng)檢測是更困難的，并且激活比如果完全植入系統(tǒng)需要更大的動力。在任 何情況中，預(yù)期完全植入的系統(tǒng)展現(xiàn)出相對較長的使用壽命，潛在地總計數(shù)年，這是由于大 多數(shù)處理應(yīng)用的相對較小的動力要求。還有，如本文較早所記錄的，雖然不太想要，但是有 可能采用外部脈沖發(fā)生器，其中導(dǎo)線經(jīng)皮延伸至植入的神經(jīng)電極組。后一種技術(shù)遭遇的主 要問題是感染的潛力。它的優(yōu)點是患者可以經(jīng)歷相對簡單的規(guī)程來容許短期測試確定與此 特定患者的過度重量有關(guān)的狀況是否適合成功的治療。如果是這樣，那么可以提供更永久 的植入物。依照本發(fā)明的一個實施方案，公開了一種用于將電信號應(yīng)用于患者的內(nèi)部解剖特 征的裝置。該裝置包括至少一個用于植入患者內(nèi)并在解剖特征(例如神經(jīng))處放置的電極， 用于在將信號應(yīng)用至電極后將信號應(yīng)用至所述特征。將可植入的組件在患者的身體中在皮 層下放置，并讓植入的電路連接至電極。植入的電路包括植入的通信天線。外部組件具有 外部電路，其具有在皮膚上放置且適合于穿過皮膚經(jīng)由射頻傳輸與植入的天線在電學(xué)上偶 聯(lián)的外部通信天線。外部電路具有多個用戶界面，包括用于向用戶提供信息的信息界面和 用于自用戶接收輸入的輸入界面。參照圖4，顯示了一種用于將信號應(yīng)用至神經(jīng)的裝置。為了便于理解應(yīng)用迷走神經(jīng) 調(diào)控信號，示意性顯示了胃S。在圖4中，顯示了胃S，其具有由于禁食而縮小的萎陷的胃底 F。實際上，胃底F可以在大小和體積上縮小(如圖4中所顯示的)或擴大。食管E在開口 或裂孔H處通過膈D。在食管E通過膈D的區(qū)域中，迷走神經(jīng)干(顯示為前迷走神經(jīng)AVN和 后迷走神經(jīng)PVN)位于食管F的相對側(cè)。會領(lǐng)會的是，前和后迷走神經(jīng)AVN、PVN相對于彼此 和食管E的精確位置在患者群體內(nèi)有廣泛程度的變化。然而，對于大多數(shù)患者，前和后迷走神經(jīng)AVN、PVN極其接近裂孔H處的食管E，在裂孔H處食管E通過膈D。前和后迷走神經(jīng)AVN、PVN分成多個干，其直接地和經(jīng)由腸神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)支配胃， 而且可以包括可以行進至其它器官諸如胰、膽囊和腸的神經(jīng)部分。通常，前和后迷走神經(jīng) AVN、PVN在食管E和胃S接合的區(qū)域處仍極其接近食管E和胃(而且尚未廣泛分支)。在裂孔H的區(qū)域中，有自食管組織向胃組織的過渡。此區(qū)域稱為Z線(在圖中標(biāo) 記為“Z”)。在Z線以上，食管的組織是薄的且脆弱的。在Z線以下，食管E和胃S的組織 是實質(zhì)性增厚的且更多血管的。在患者群體內(nèi)，Z線在下食道括約肌的一般區(qū)域中。此位 置可以略高于、略低于或位于裂孔H的位置。圖5中顯示了如本文中所描述的可用于治療與葡萄糖調(diào)節(jié)受損有關(guān)的狀況的裝 置的另一個實施方案。參照圖5，裝置包含可植入的組件，其包含電子組合裝置510( “混合 電路”)和接受線圈516;標(biāo)準(zhǔn)的連接器512(例如IS-I連接器)，用于附著至電極導(dǎo)線。將 兩根導(dǎo)線連接至IS-I連接器以連接至植入的電路。這兩者都具有用于在神經(jīng)上放置的頂 端電極。緊定螺釘(set screw)在514中顯示，并且容許調(diào)節(jié)電極的放置。在一些實施方 案中，提供了用于指明后或前導(dǎo)線的標(biāo)志物513。提供了縫線包頭(suture tab) 511以提供 合適位置處的植入。在一些實施方案中，提供了應(yīng)力放松(strain relief)5150患者接受 外部控制器，其包含與控制電路連接的天線?？梢詫ν獠靠刂圃幊谈鞣N信號參數(shù)，包括 頻率選擇、脈沖幅度和工作循環(huán)的選項。在一個實施方案中，通過將電信號穿過神經(jīng)周圍的組織來間接刺激神經(jīng)AVN、PVN。 在一些實施方案中，電極是雙極對(即交替陽極和陰極電極)。在一些實施方案中，可以在 前和/或后迷走神經(jīng)AVN、PVN上放置多個電極。因此，增能所述多個電極會導(dǎo)致向前和后 迷走神經(jīng)AVN、PVN和/或其分支應(yīng)用信號。在一些治療應(yīng)用中，可以將電極中的一些連接 至阻滯電信號源(具有阻滯頻率和如下文所描述的其它參數(shù))，并且其它電極可以應(yīng)用上 調(diào)信號。當(dāng)然，可以僅使用一組電極，其中所有電極連接至阻滯或下調(diào)信號。在一些治療應(yīng) 用中，可以將電極中的一些連接至上調(diào)電信號源(具有合適的頻率和如下文所描述的其它 參數(shù))。電極與脈沖發(fā)生器的電連接可以如先前所描述的，其通過使導(dǎo)線(例如106， 106a)直接連接電極與可植入脈沖發(fā)生器(例如104)來實現(xiàn)。或者和如先前所描述的，可 以將電極連接至用于接收信號的植入天線以增能電極。兩個配對的電極可以連接至用于雙極信號的脈沖發(fā)生器。在其它實施方案中，自 食管E剖離迷走神經(jīng)VN的一部分。將電極在神經(jīng)VN和食管E之間放置。將另一電極在迷 走神經(jīng)VN上在第一電極相對的神經(jīng)一側(cè)放置，并且軸向排列電極(即直接在彼此對面)。 沒有為了容易例示進行顯示，可以在神經(jīng)VN周圍的常見載體(例如PTFE或硅酮套囊)上 攜帶電極。電極的其它可能的放置記載于2005年6月16日公布的US 2005/0131485，在此 通過提及而收錄該專利公開文本。雖然前述電極之任一個可以是平坦的金屬墊(例如鉬)，但是可以出于各種目的 而配置電極。在一個實施方案中，在補片(patch)上攜帶電極。在其它實施方案中，將電極 分割成兩部分，這兩者都連接至共同的導(dǎo)線，而且這兩者都連接至共同的補片。在一些實施 方案中，將每個電極連接至導(dǎo)線，并放置以將療法自一個電極投遞至另一個。柔性補片容許 電極的各部分連接以減輕對神經(jīng)VN的應(yīng)力。15
神經(jīng)調(diào)節(jié)器(脈沖發(fā)生器)神經(jīng)調(diào)節(jié)器(脈沖發(fā)生器)以電脈沖形式依照編程的方案產(chǎn)生電信號。在實施方 案中，如本文中所描述的那樣應(yīng)用阻滯信號。脈沖發(fā)生器利用常規(guī)的微處理器和其它標(biāo)準(zhǔn)的電組件和電子組件，并通過異步串 行通信來與外部程序設(shè)計器和/或監(jiān)視器通信以控制或指明裝置狀態(tài)。對數(shù)據(jù)完整性采用 口令、同步交換(handshake)和奇偶校驗。脈沖發(fā)生器還包括用于保存能量的手段(其在 任何電池運轉(zhuǎn)的裝置中是重要的，而且在植入裝置以醫(yī)學(xué)治療病癥的情況特別如此)，和用 于提供各種安全功能諸如防止裝置意外復(fù)位的手段。為了患者的安全和舒適，可以將特征摻入脈沖發(fā)生器中。在一些實施方案中，會通 過在前2秒期間斜增信號的應(yīng)用來增加患者的舒適。裝置還可以具有箝位電路以限制可投 遞至迷走神經(jīng)的最大電壓(例如14伏)，以防止神經(jīng)損傷?？梢匀缦绿峁﹦e的安全功能，即 響應(yīng)手動停用(deactivation)執(zhí)行該裝置來停止信號應(yīng)用，所述手動停用經(jīng)由與上文關(guān) 于手動激活描述的那些技術(shù)和手段類似的技術(shù)和手段進行。因此，患者可以中斷信號應(yīng)用， 若出于任何原因，它突然變得不能忍受的話。電信號處理的間歇方面在于依照規(guī)定的工作循環(huán)應(yīng)用信號。編程脈沖信號以具有 預(yù)先確定的開啟時間，其中將一串或一系列預(yù)置參數(shù)的電脈沖應(yīng)用于迷走神經(jīng)分支，接著 是預(yù)先確定的關(guān)閉時間。然而，電脈沖信號的連續(xù)應(yīng)用也可以是有效的。在一些實施方案 中，編程預(yù)先確定的開啟時間和關(guān)閉時間以容許將神經(jīng)至少部分恢復(fù)至非下調(diào)或上調(diào)的狀 態(tài)。可以使用(兩個)脈沖發(fā)生器，一個供應(yīng)右迷走神經(jīng)，而另一個供應(yīng)左迷走神經(jīng)以 提供兩側(cè)上調(diào)和/或下調(diào)。優(yōu)選植入的脈沖發(fā)生器用于實施本發(fā)明方法的用途，但是想得 到的是可以使用外部設(shè)備對門診患者施用處理，雖然僅比完全住院限制稍小。當(dāng)然，一個或 多個脈沖發(fā)生器的植入容許患者是完全能走動的，從而正常每日常規(guī)活動(包括工作性能 方面的)不受影響。在一些實施方案中，可以在遠離迷走神經(jīng)的神經(jīng)系統(tǒng)的一部分處諸如在胃壁或接 近胃壁處應(yīng)用信號，用于間接調(diào)節(jié)膈下位置附近的迷走神經(jīng)。這里，將至少一個脈沖發(fā)生器 與一個或多個電極一起植入，所述電極隨后經(jīng)由導(dǎo)線可操作偶聯(lián)至脈沖發(fā)生器以在內(nèi)部產(chǎn) 生并應(yīng)用電信號至患者的神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，從而在想要位置附近提供迷走神經(jīng)的間接阻 滯、下調(diào)、或上調(diào)?；蛘?，可以將電信號非侵入性地應(yīng)用至患者的神經(jīng)系統(tǒng)的一部分以間接 應(yīng)用至膈下位置處的神經(jīng)或器官?？梢允褂靡勒毡疚闹幸呀?jīng)描述過的編程需要和信號參數(shù)開發(fā)的合適的編程軟件 用編程筆(programming wand)和個人計算機來編程脈沖發(fā)生器。當(dāng)然，本發(fā)明容許在植入 后一種后與電子學(xué)包的非侵入性通信，用于監(jiān)測和編程功能兩者。在本質(zhì)功能外，應(yīng)當(dāng)構(gòu)造 編程軟件，使得在使用戶被完全告知在次序的每步發(fā)生的每件事的同時，提供直接的、菜單 驅(qū)動的操作、HELP功能、提示、和消息以促進簡單且快速的編程。編程能力應(yīng)當(dāng)包括修改電 子學(xué)包的可調(diào)節(jié)參數(shù)、測試裝置診斷學(xué)、及存儲和回收遙測數(shù)據(jù)的能力。想要的是，在詢問 植入元件時，在PC監(jiān)視器上顯示可調(diào)節(jié)參數(shù)的目前狀態(tài)，使得然后程序設(shè)計員可以同時便 利地改變那些中任一或所有參數(shù)；并且若選擇特定的參數(shù)進行變化，則顯示所述參數(shù)的所 有可容許的數(shù)值，使得程序設(shè)計員可以選擇適合的想要數(shù)值進入脈沖發(fā)生器中。
合適的軟件和相關(guān)電子學(xué)的其它想要特征會包括存儲和回收歷史數(shù)據(jù)，包括患者 代碼、裝置序列號、電池運轉(zhuǎn)的小時數(shù)、輸出的小時數(shù)、和磁性激活的數(shù)目(指明患者調(diào)解 (intercession))的能力，與顯示最近一次或多次激活的日期和時間的信息一起在屏幕上顯不。應(yīng)當(dāng)執(zhí)行診斷學(xué)測試以檢驗裝置的正確操作，及指明問題的存在，諸如關(guān)于通信、 電池、或?qū)Ь€/電極阻抗的。例如，低電池讀數(shù)會指明電池壽命逼近結(jié)束和需要植入新裝 置。然而，電池壽命應(yīng)當(dāng)相當(dāng)大地超過其它可植入醫(yī)學(xué)裝置諸如心臟起搏器的壽命，這是因 為需要激活本發(fā)明的脈沖發(fā)生器的頻率相對較小。無論如何，神經(jīng)電極在診斷學(xué)測試上沒 有觀察到關(guān)于它們的問題的指示的情況中能夠無限期的使用。裝置也可以利用生理節(jié)奏的或其它的編程，使得在正常的進餐時間對此患者自動 發(fā)生激活。在提供如上文所描述的手動的、餐間周期性的、和感測觸發(fā)的激活外可以有這一 種。也可以由患者通過多種手段之任一種通過裝置的適當(dāng)執(zhí)行來手動激活脈沖發(fā)生 器。這些技術(shù)包括患者使用外部磁體或外部RF信號發(fā)生器，或者在脈沖發(fā)生器上的表面上 輕拍，以激活脈沖發(fā)生器，并由此引起對電極應(yīng)用想要的調(diào)控信號?？梢酝ㄟ^編程脈沖發(fā)生 器來執(zhí)行另一種形式的處理以在編程的時間間隔周期性投遞產(chǎn)生血糖控制的迷走神經(jīng)活 性調(diào)控。在一些實施方案中，該系統(tǒng)可以包括一個或多個傳感器，其可以提供信號以對一 個或多個電極啟動療法信號。例如，傳感器可以測量血液中的葡萄糖量并對神經(jīng)或器官啟 動上調(diào)信號以修飾GLPl生成，若葡萄糖的量超過某一閾值的話。在另一個實施方案中，傳 感器可以測量應(yīng)變或進入十二指腸的食物的存在，并將上調(diào)信號應(yīng)用至十二指腸、小腸、回 腸、內(nèi)臟神經(jīng)、或迷走神經(jīng)腹腔分支。C.方法本公開內(nèi)容提供了對受試者治療與葡萄糖調(diào)節(jié)受損有關(guān)的狀況的方法。在一些 實施方案中，方法包括在某一位置處對靶神經(jīng)應(yīng)用間歇的電信號，其中所述電信號選擇為 下調(diào)和/或上調(diào)神經(jīng)上的神經(jīng)活性，而且正?；蚧€神經(jīng)活性在所述阻滯或上調(diào)中斷后恢 復(fù)。在實施方案中，該方法提供了 GIP和/或GLP-I的分泌升高。在一些實施方案中，該方 法進一步包括對受試者施用組合物，其包含有效量的提高血糖控制的藥劑。在一些實施方 案中，通過植入如本文中所描述的裝置或系統(tǒng)來對神經(jīng)應(yīng)用電信號。在一些實施方案中，在受試者中治療與葡萄糖調(diào)節(jié)受損有關(guān)的狀況的方法包括在 阻滯位置處對具有葡萄糖調(diào)節(jié)受損的受試者的靶神經(jīng)應(yīng)用間歇的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，其中所述 神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯選擇為下調(diào)神經(jīng)上的神經(jīng)活性，而且在所述阻滯中斷后恢復(fù)神經(jīng)上的神經(jīng)活 性。在其它實施方案中，方法包括糖尿病或前驅(qū)糖尿病治療，包括為患者選擇用于治 療糖尿病或葡萄糖控制受損的藥物，其中對所述患者治療糖尿病或前驅(qū)糖尿病的有效劑量 與不合意的副作用或血糖控制受損有關(guān)；并用并行處理對患者治療糖尿病或葡萄糖控制受 損，所述并行處理包括a)以每天和多天里多次對患者的靶神經(jīng)應(yīng)用間歇的神經(jīng)阻滯，其 中所述阻滯選擇為下調(diào)神經(jīng)上的傳入和/或傳出神經(jīng)活性，而且其中神經(jīng)活性在所述阻滯 中斷后恢復(fù)；并b)對所述患者施用所述藥物。
在其它實施方案中，在患者中實現(xiàn)葡萄糖調(diào)節(jié)的方法包括在迷走神經(jīng)上或附近安 置電極，和與鄰近組織接觸的陽極電極；將與電極偶聯(lián)的神經(jīng)刺激器植入患者中，對迷走神 經(jīng)應(yīng)用電脈沖，其具有振幅、脈沖寬度、頻率和工作循環(huán)的限定特征，其中所述限定特征選 擇為改善患者中的葡萄糖調(diào)節(jié)。在實施方案中，該方法包括提高或修飾GLPl和/或GIP的量的方法，包括對靶神 經(jīng)應(yīng)用間歇的電信號，其中所述電信號選擇為上調(diào)或下調(diào)神經(jīng)上的神經(jīng)活性，而且在所述 信號中斷后恢復(fù)神經(jīng)上的神經(jīng)活性，其中所述電信號選擇為改變GLPl和/或GIP的量。在 一些實施方案中，對電信號選擇頻率、脈沖寬度、振幅和時機以下調(diào)神經(jīng)活性，如本文中所 描述的。在一些實施方案中，對電信號選擇頻率、脈沖寬度、振幅和時機以上調(diào)神經(jīng)活性，如 本文中所描述的。在一些實施方案中，選擇電信號以改變GLP1。在一些實施方案中，選擇電 信號以提高GLPl，尤其在血液葡萄糖升高時。在實施方案中，在循環(huán)中間歇應(yīng)用電信號，所述循環(huán)包括應(yīng)用信號的開啟時間，接 著為關(guān)閉時間，期間不對神經(jīng)應(yīng)用信號，其中在多天里每天多次應(yīng)用開啟和關(guān)閉時間。在一 些實施方案中，開啟時間選擇為具有約30秒至約5分鐘的持續(xù)時間。在信號選擇為下調(diào)神 經(jīng)上的活性時，以約200Hz至5000Hz的頻率應(yīng)用電信號。在信號選擇為上調(diào)神經(jīng)上的活性 時，以約IHz至200Hz的頻率應(yīng)用電信號。在實施方案中，將電信號應(yīng)用至迷走神經(jīng)上安置的電極。在一些情況中，在迷走神 經(jīng)的肝分支上應(yīng)用電信號。在其它情況中，在迷走神經(jīng)的腹腔分支上應(yīng)用電信號。在一些 實施方案中，將電信號應(yīng)用至牽涉葡萄糖調(diào)節(jié)的器官諸如肝、十二指腸、空腸、或回腸。在實施方案中，下調(diào)和上調(diào)信號都進行應(yīng)用。在一些情況中，在相同時間、在不同 時間、或交疊時間應(yīng)用信號。在一些實施方案中，將下調(diào)信號應(yīng)用至接近食管的迷走神經(jīng)， 并將上調(diào)信號應(yīng)用至內(nèi)臟神經(jīng)或迷走神經(jīng)腹腔分支。在一些實施方案中，將下調(diào)信號應(yīng)用 至接近食管的迷走神經(jīng)，并將上調(diào)信號應(yīng)用至十二指腸或回腸。在實施方案中，該方法進一步包括檢測GLPl或GIP的水平以確定是否應(yīng)用電信號 處理。若GLPl和/或GIP的水平升高至來自沒有糖尿病的受試者的對照樣品中預(yù)期的正 ?；蚧€水平，則用于提高GLPl和/或GIP的處理可以停止，直至水平降到維持足夠的葡 萄糖控制所需要的預(yù)期水平之下。此類水平是已知的或者可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 方法來測定。在實施方案中，該方法進一步包括施用改善葡萄糖控制的藥劑。此類藥劑包括增 加胰島素的量和/或提高細胞對胰島素的敏感性的藥劑。藥劑的非限制性例子包括胰島 素、胰島素類似物、磺酰脲類、氯茴苯酸類、GLP-I類似物、DPP4抑制劑、和PPARa、Y、或δ 激動劑。與葡萄糖調(diào)節(jié)受損有關(guān)的狀況與葡萄糖調(diào)節(jié)受損有關(guān)的狀況包括2型糖尿病、葡萄糖耐量受損、禁食葡萄糖受 損、妊娠糖尿病、和1型糖尿病?！捌咸烟钦{(diào)節(jié)受損”指下列一項或多項的變化葡萄糖吸收、 葡萄糖生成、胰島素分泌、胰島素敏感性、GLP-I調(diào)節(jié)、和胰高血糖素調(diào)節(jié)。2型糖尿病是如下的疾病，其中肝、肌肉和脂肪細胞沒有適當(dāng)?shù)厥褂靡葝u素來將葡 萄糖輸入細胞中，并向細胞提供能量。隨著細胞開始急需能量，向胰發(fā)出信號以提高胰島素 生成。在一些情況中，胰最終生成較少的胰島素，其加重高血糖的癥狀。2型糖尿病患者具18有126mg/dl或更大的禁食血漿葡萄糖；200mg/dl或更大的口服葡萄糖耐量；和/或6. 5% 或更大&%HbAlC。在一些情況中，HbAlC百分比是6-7%、7-8%、8-9%、9-10%、和大于 10%。盡管存在2型糖尿病的治療，不是所有患者都實現(xiàn)葡萄糖控制或維持葡萄糖控 制。還沒有實現(xiàn)血糖控制的患者通常會具有大于7%的HbAlC。在一些實施方案中，選擇如 下的患者，其繼續(xù)具有關(guān)于血糖控制的問題，甚至在藥物處理的情況中。具有葡萄糖耐量受損和/或禁食葡萄糖受損的患者是如下那些患者，其具有缺 乏葡萄糖控制的一些最低水平的證據(jù)?；颊呖梢晕催M行任何治療或者是那些已經(jīng)用一種 或多種藥物治療處理過的?！扒膀?qū)糖尿病”是如下的術(shù)語，其被美國糖尿病學(xué)會(American Diabetes Association)用于指具有高于正常的血液葡萄糖但高得不足以達到糖尿病標(biāo)準(zhǔn) 的人?？梢酝ㄟ^禁食血漿葡萄糖測試(FPG)和/或口服葡萄糖耐量測試(OGTT)來確定血 糖控制的缺乏。這些測試后測量的血液葡萄糖水平確定患者是否具有正常的葡萄糖代謝、 葡萄糖耐量受損、禁食葡萄糖受損、或糖尿病。若患者的血液葡萄糖水平在FPG后在規(guī)定的 范圍內(nèi)是異常的，則它稱為禁食葡萄糖受損(ire)；若患者的葡萄糖水平在OGTT后在規(guī)定 的范圍內(nèi)是異常的，則它稱為葡萄糖耐量受損(IGT)。具有大于或等于100至小于126mg/ dl的FPG的患者鑒定為有禁食葡萄糖受損，和/或具有大于或等于140至小于200mg/dl的 OGTT的患者鑒定為有葡萄糖耐量受損?；加星膀?qū)糖尿病的人可以具有那些范圍中的ire和 / 或 IGT。在一些實施方案中，選擇如下的患者，其過重但不肥胖(具有小于30的BMI)而且 患有2型糖尿病；其過重但不肥胖而且患有前驅(qū)糖尿??；或者其患有2型糖尿病并且不過 重或肥胖。在一些實施方案中，選擇如下的患者，其具有2型糖尿病的一項或多項風(fēng)險因 素。這些風(fēng)險因素包括超過30歲的年齡、家族史、過重、心血管疾病、高血壓、升高的甘油三 酯、妊娠糖尿病史、ire、和/或IGT。在一些實施方案中，可以自如本文中所描述的方法排除具有葡萄糖調(diào)節(jié)受損且患 有胃輕癱(gastroparesis)的患者。信號應(yīng)用在本公開內(nèi)容的一個方面，將可逆的間歇調(diào)控信號應(yīng)用至靶神經(jīng)或器官，以下調(diào) 和/或上調(diào)神經(jīng)上的神經(jīng)活性。在本文中所描述的方法的實施方案中，在某一位置處對靶神經(jīng)應(yīng)用神經(jīng)傳導(dǎo)阻 滯，其中所述神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯選擇為下調(diào)神經(jīng)上的神經(jīng)活性，而且其中神經(jīng)活性在所述信號 中斷后恢復(fù)。用于應(yīng)用此類信號的系統(tǒng)記載于7，167，750 ；US2005/0038484，通過提及而將 其收錄。在一些情況中，所述神經(jīng)是神經(jīng)支配一種或多種消化器官的神經(jīng)，包括但不限于 迷走神經(jīng)、腹腔神經(jīng)、迷走神經(jīng)的肝分支、和內(nèi)臟神經(jīng)。所應(yīng)用的信號可以上調(diào)和/或下調(diào) 一種或多種神經(jīng)上的神經(jīng)活性。在一些實施方案中，所述調(diào)控信號包含應(yīng)用電信號。信號選擇為下調(diào)或上調(diào)神經(jīng) 活性，并容許在所述信號中斷后恢復(fù)神經(jīng)活性?？梢圆捎妹}沖發(fā)生器(如上文所描述的) 來調(diào)節(jié)信號的應(yīng)用以改變信號特征，從而提供可逆的間歇信號。信號的特征包括信號的位 置、信號的頻率、信號的振幅、信號的脈沖寬度、和信號的施用循環(huán)。在一些實施方案中，信號特征選擇為提供改善的葡萄糖調(diào)節(jié)。在一些實施方案中，用間歇的阻滯或下調(diào)信號來增能對靶神經(jīng)應(yīng)用的電極。將信 號應(yīng)用有限的時間(例如5分鐘)。神經(jīng)活性恢復(fù)的速度在受試者間有所變化。然而，20 分鐘是恢復(fù)至基線所需要的時間的合理例子?；謴?fù)后，阻滯信號的應(yīng)用再次下調(diào)神經(jīng)活性， 然后其可以在信號停止后恢復(fù)。可以在完全恢復(fù)前應(yīng)用信號的更新應(yīng)用。例如，有限的時 間期限(例如10分鐘)后，可以更新阻滯，導(dǎo)致不超過與基線相比顯著降低的水平的平均 神經(jīng)活性。在一些實施方案中，在循環(huán)中間歇應(yīng)用電信號，所述循環(huán)包括應(yīng)用信號的開啟 時間，接著為關(guān)閉時間，期間不對神經(jīng)應(yīng)用信號，其中在多天里每天多次應(yīng)用開啟和關(guān)閉時 間。在實施方案中，所述開啟和/或關(guān)閉時間選擇為容許至少部分恢復(fù)神經(jīng)。雖然不想要 限制公開內(nèi)容，認(rèn)為容許神經(jīng)的恢復(fù)期可以避免腸調(diào)節(jié)(accommodation)。識別神經(jīng)活性諸如迷走神經(jīng)活性的恢復(fù)容許具有增強的控制和增強的處理選項 的處理療法和裝置。圖6顯示了響應(yīng)阻滯信號應(yīng)用隨時間的迷走神經(jīng)活性，如上文所描述 的，而且進一步顯示了阻滯信號停止后迷走神經(jīng)活性的恢復(fù)。會領(lǐng)會的是，圖6的圖僅是例 示性的。預(yù)期會有顯著的患者間變化。例如，一些患者對阻滯信號的響應(yīng)可以沒有顯示的 那樣顯著。其它患者可以經(jīng)歷比所顯示更陡或更緩的恢復(fù)斜率。還有，一些受試者中的迷 走神經(jīng)活性在向基線活性升高前可以在降低的水平保持平坦。然而，基于前述動物實驗，認(rèn) 為圖6是對阻滯的生理響應(yīng)的公允呈現(xiàn)。在圖6中，迷走神經(jīng)活性顯示為基線(即不進行本發(fā)明處理的迷走神經(jīng)活性)的 百分比?？梢砸栽S多方式測量迷走神經(jīng)活性。例如，每單位時間所生成的胰外分泌數(shù)量是 此類活性的間接測量。還有，可以通過監(jiān)測迷走神經(jīng)上或接近迷走神經(jīng)的電極來直接測量 活性。也可以定性確定此類活性(例如通過患者對發(fā)脹感覺或胃腸蠕動常態(tài)的感覺)。在圖6中，垂直軸是患者基線活性(其在患者間有所變化)的百分比形式的假設(shè) 患者迷走神經(jīng)活性。水平軸表示時間推移，并呈現(xiàn)了患者接受如所描述的阻滯信號或者關(guān) 閉阻滯信號(標(biāo)記為“無阻滯”)時的例示性時間間隔。如圖6中所顯示的，在接受阻滯信 號的短時期期間，迷走神經(jīng)活性顯著降低(在所顯示的例子中，至基線活性的約10%)。停 止阻滯信號后，迷走神經(jīng)活性開始向基線上升(上升的斜率在患者間會有所變化)?？梢匀?許迷走神經(jīng)活性恢復(fù)至基線，或者如圖6中所顯示的，可以在迷走神經(jīng)活性仍然降低時再 設(shè)立阻滯信號。在圖6中，阻滯信號在迷走神經(jīng)活性升高至基線的約50%時開始。因此， 平均迷走神經(jīng)活性降低至基線活性的約30%。會領(lǐng)會的是，通過改變阻滯時間持續(xù)時間和 “無阻滯”時間持續(xù)時間，可以大大改變平均迷走神經(jīng)活性。信號可以是間歇的或連續(xù)的。優(yōu)選的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯是由可植入脈沖發(fā)生器(諸如 脈沖發(fā)生器104或外部控制器)控制的電極在迷走神經(jīng)處的信號產(chǎn)生的電子阻滯。神經(jīng)傳 導(dǎo)阻滯可以是任何可逆的阻滯。例如，可以使用超聲、低溫(化學(xué)或電子誘導(dǎo)的)或藥物阻 滯。電子低溫阻滯可以是Peltier固態(tài)裝置，其響應(yīng)電流而冷卻，而且可以在電學(xué)上受控制 以調(diào)節(jié)冷卻。藥物阻滯可以包括泵控制的皮下藥物投遞。憑借此類電極傳導(dǎo)阻滯，可以通過脈沖調(diào)節(jié)器來改變阻滯參數(shù)(信號類型和時 機)，并可以與上調(diào)信號協(xié)調(diào)。例如，優(yōu)選地，神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯在Solomonow等，“Control of Muscle Contractile Force through Indirect High-Frequency Stimulation，，，Am. J. of Physical Medicine，第62卷，第2期，第71頁-第82頁(1983)中披露的參數(shù)內(nèi)。在一些實施方案中，用電信號應(yīng)用神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，所述電信號選擇為在應(yīng)用阻滯信號的位置處阻 滯神經(jīng)(例如傳入的、傳出的、有髓鞘的和無髓鞘的纖維兩者)的整個橫截面(與選定的神 經(jīng)纖維亞組或僅傳出的而不是傳入的或反之亦然形成對比)，并且更優(yōu)選地，具有選擇為超 過Solomonow等中所描述的200Hz閾值頻率的頻率。此外，更優(yōu)選的參數(shù)是500Hz的頻率 (作為非限制性例子，其它參數(shù)是4mA的振幅、0. 5msec的脈沖寬度、和5分鐘開啟和10分 鐘關(guān)閉的工作循環(huán))。如會更為全面描述的，本發(fā)明在為個體患者選擇刺激和阻滯參數(shù)上給 予內(nèi)科醫(yī)生極大的自由(latitude)。在本文中所描述的方法的實施方案中，在某一位置處對靶神經(jīng)應(yīng)用信號，其中所 述信號選擇為上調(diào)神經(jīng)上的神經(jīng)活性，而且其中神經(jīng)活性在所述信號中斷后恢復(fù)。在一些 實施方案中，可以與下調(diào)信號聯(lián)合應(yīng)用上調(diào)信號以改善葡萄糖調(diào)節(jié)。例如，可以將上調(diào)信號 應(yīng)用至內(nèi)臟神經(jīng)和/或腹腔神經(jīng)。信號選擇為上調(diào)神經(jīng)活性，并容許在信號中斷后恢復(fù)神經(jīng)活性。采用脈沖發(fā)生器 (如上文所描述的)來調(diào)節(jié)信號的應(yīng)用以改變信號特征，從而提供可逆的間歇信號。信號的 特征包括信號的頻率、信號的位置、和信號的施用循環(huán)。在一些實施方案中，用上調(diào)信號來增能對靶神經(jīng)應(yīng)用的電極。將信號應(yīng)用有限的 時間(例如5分鐘)。神經(jīng)活性恢復(fù)的速度在受試者間有所變化。然而，20分鐘是恢復(fù)至 基線所需要的時間的合理例子?；謴?fù)后，向上信號的應(yīng)用再次上調(diào)神經(jīng)活性，然后其可以在 信號停止后恢復(fù)?？梢栽谕耆謴?fù)前應(yīng)用信號的更新應(yīng)用。例如，在有限的時間期限(例 如10分鐘)后，可以更新上調(diào)信號。在一些實施方案中，可以與下調(diào)信號聯(lián)合應(yīng)用上調(diào)信號以改善葡萄糖調(diào)節(jié)、降低 攝取的卡量或自食物吸收的葡萄糖量、增加/改變GIP和/或GLPl的量和/或分泌、和/ 或降低分泌的生長素釋放肽的量。神經(jīng)調(diào)節(jié)信號可以影響由肝所生成的葡萄糖量、自食物 吸收的葡萄糖量、和所分泌的GIP、GLP-I和/或生長素釋放肽的量。神經(jīng)調(diào)節(jié)提供了受試 者所需要的胰島素量的降低?？梢詫⑸险{(diào)和下調(diào)信號在相同時間對不同神經(jīng)應(yīng)用，在不同時間對相同神經(jīng)應(yīng) 用，或者在不同時間對不同神經(jīng)應(yīng)用。在實施方案中，可以將上調(diào)信號應(yīng)用至腹腔神經(jīng)或內(nèi) 臟神經(jīng)。在其它實施方案中，可以將上調(diào)或下調(diào)信號應(yīng)用至迷走神經(jīng)的肝分支或者可以應(yīng) 用信號來降低所生成的肝葡萄糖量，尤其在清晨。在一些實施方案中，將下調(diào)信號在一天中和在多天里多次間歇應(yīng)用至迷走神經(jīng)分 支，其與上調(diào)信號聯(lián)合，所述上調(diào)信號在一天中和在多天里對不同神經(jīng)或器官間歇應(yīng)用多 次。在一些實施方案中，由于感測的事件諸如存在的血液葡萄糖量或食物進入十二指腸中 而應(yīng)用上調(diào)信號。在其它實施方案中，可以在正常進餐時間后的時限期間對受試者應(yīng)用對 內(nèi)臟神經(jīng)、腹腔神經(jīng)、十二指腸和/或回腸應(yīng)用的上調(diào)信號，通常是進餐時間后15至30分 鐘或葡萄糖水平升高時的時間。在一些情況中，在特定的時間應(yīng)用信號。例如，可以在進餐前和進餐過程中應(yīng)用下 調(diào)信號，接著為在進食后約30至90分鐘的刺激信號。在另一個例子中，可以在清晨在肝葡 萄糖升高時對迷走神經(jīng)或迷走神經(jīng)的肝分支應(yīng)用下調(diào)信號。在一些實施方案中，調(diào)節(jié)信號參數(shù)以獲得葡萄糖調(diào)節(jié)的改善。可以通過測量禁食 葡萄糖、口服葡萄糖耐量測試、和/或HbAlC或受試者需要的胰島素量的降低來確定葡萄糖21調(diào)節(jié)的改善。在一個實施方案中，優(yōu)選的是，以絕對百分比計的HbAlC降低是至少0. 4%，并 且更優(yōu)選地是0.4%至5%范圍中的任何％。在一些實施方案中，以絕對百分比計的HbAlC 降低是 0. 5%、1%、1. 5%,2%,2. 5%,3%,3. 5%、4%、4. 5%、或 5%或更多之任一項。例 如，2型糖尿病患者可以具有9%的HbAlC，并且降低至6. 5%的HbAlC會是2. 5%的降低，而 且會代表葡萄糖調(diào)節(jié)的改善。在一些實施方案中，葡萄糖調(diào)節(jié)的改善包含小于126mg/dl或更大的禁食葡萄糖 和/或小于200mg/dl的口服葡萄糖耐量。在一些實施方案中，禁食葡萄糖和/或口服葡萄 糖耐量降低至少5 %，并且更優(yōu)選地5至50 %范圍中的任何百分比。在一個實施方案中，葡萄糖調(diào)節(jié)的改善包括下列一項或多項特征小于或等于 6. 5%的HbAlC ；小于100mg/dl禁食葡萄糖；和/或小于140mg/dl 口服葡萄糖耐量。信號應(yīng)用的位置可以通過上調(diào)和/或下調(diào)一種或多種靶神經(jīng)或器官的神經(jīng)活性來實現(xiàn)神經(jīng)活性 的調(diào)控。在一些實施方案中，可以將電極安置在靶神經(jīng)上或附近的許多不同位點和位置 處。靶神經(jīng)分別包括患者的腹腔神經(jīng)、肝神經(jīng)、迷走神經(jīng)、內(nèi)臟神經(jīng)、或這些的一些組合。也 可以安置電極以將信號應(yīng)用至接近迷走神經(jīng)的器官諸如肝、十二指腸、空腸、回腸、脾、胰、 食管、或胃。在一些實施方案中，安置電極以將電信號應(yīng)用至接近或遠離受試者的膈的位置 處的神經(jīng)。與上調(diào)信號形成對比，可以在不同神經(jīng)上安置電極以應(yīng)用下調(diào)信號。例如，可以在 迷走神經(jīng)上應(yīng)用下調(diào)信號，并將上調(diào)信號應(yīng)用至內(nèi)臟神經(jīng)。在一些實施方案中，可以應(yīng)用信 號以通過阻滯通向胰的迷走神經(jīng)來降低神經(jīng)介導(dǎo)的反射分泌，并且同時或隨后刺激內(nèi)臟神 經(jīng)來抑制胰島素分泌和/或上調(diào)腹腔神經(jīng)來刺激GLPl生成。在一些實施方案中，安置電極以將信號應(yīng)用至迷走神經(jīng)的分支或干。在其它實施 方案中，安置電極以將信號應(yīng)用至前干和/或后干。在一些實施方案中，可以在同一神經(jīng)處 或附近或在神經(jīng)上和在消化道器官上的兩個不同位置安置電極。在一些實施方案中，在心 臟的迷走神經(jīng)神經(jīng)支配(enervation)下諸如在膈下位置處安置電極。例如，圖2顯示了阻滯電極的放置。參照圖2，基線迷走神經(jīng)活性以近端迷走神經(jīng) 區(qū)段VNP的實線顯示。迷走神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)的剩余部分以降低的厚度(thickness)顯示 以例示緊張度(tone)的下調(diào)。胰-膽輸出(和所得的反饋)也降低。在圖2中，相對于GI 道神經(jīng)支配在迷走神經(jīng)上高高地顯示阻滯電極BE (例如就在膈下方)，可以將唯一的阻滯 電極放得更低(例如正好在胰/膽神經(jīng)支配VN5的近端)。為了各種益處(包括治療與血 糖控制受損有關(guān)的狀況)，可以使用如上文所描述的整個迷走神經(jīng)阻滯來下調(diào)迷走神經(jīng)。在 一些實施方案中，可以在迷走神經(jīng)的腹腔分支上放置電極，并提供上調(diào)信號。在其它實施方案中，提供了用于在膈上或下在食管E區(qū)域中的迷走神經(jīng)上或附近 放置電極的備選設(shè)計。兩個成對的電極可以連接至用于雙極信號的脈沖發(fā)生器。在其它實施方案中，自 食管E剖離迷走神經(jīng)VN的一部分。將電極放置在神經(jīng)VN和食管E之間。將電極在迷走神 經(jīng)VN上在電極相對的神經(jīng)一側(cè)放置，并且軸向排列電極(即直接在彼此對面)。沒有為了 容易例示進行顯示，可以在神經(jīng)VN周圍的常見載體(例如PTFE或硅酮套囊)上攜帶電極。電極的其它可能的放置記載于2005年6月16日公布的US 2005/0131485，在此通過提及而 收錄該專利公開文本。信號頻率和時機在一些實施方案中，下調(diào)信號具有至少200Hz和多至5000Hz的頻率。在其它實施 方案中，以約500至5000Hz的頻率應(yīng)用信號。申請人已經(jīng)確定一種最優(yōu)選的阻滯信號具有 通過兩個或更多個雙極電極應(yīng)用的3，OOOHz至5，OOOHz或更大的頻率。此類信號具有100 微秒的優(yōu)選脈沖寬度(與5，OOOHz的頻率有關(guān))。認(rèn)為此頻率和脈沖寬度最好地通過在脈 沖循環(huán)中避免無信號的時期來避免自阻滯的神經(jīng)恢復(fù)及避免神經(jīng)的復(fù)極化。脈沖循環(huán)中 (例如循環(huán)之間或循環(huán)內(nèi))短的“關(guān)閉”時間可以是可接受的，只要它短得足以避免神經(jīng)復(fù) 極化。波形可以是方形或正弦波形或其它形狀。已經(jīng)在豬的研究中發(fā)現(xiàn)了 5，OOOHz或更大 的較高頻率產(chǎn)生更一致的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯。優(yōu)選地，信號是對神經(jīng)上的兩個或更多個電極投 遞的雙極的、兩相的。在一些實施方案中，0. 5至8mA的信號振幅對于阻滯是足夠的。其它振幅可以足 夠。其它信號屬性可以有所變化以降低神經(jīng)或器官調(diào)節(jié)的概率。這些包括改變功率、波形 或脈沖寬度。上調(diào)信號通常包含頻率小于200Hz，更優(yōu)選10至150Hz，且更優(yōu)選10至50Hz的信號。上調(diào)和/或下調(diào)神經(jīng)活性和/或容許神經(jīng)活性恢復(fù)的信號的選擇可以牽涉選擇信 號類型和信號應(yīng)用時機。例如，憑借電極傳導(dǎo)阻滯，可以通過脈沖發(fā)生器改變阻滯參數(shù)(信 號類型和時機)，并可以與刺激信號協(xié)調(diào)。用于實現(xiàn)阻滯的精確信號可以隨患者和神經(jīng)位置 而有所變化?？梢詡€別地調(diào)整精確的參數(shù)以在阻滯位置處實現(xiàn)神經(jīng)傳送阻滯。在一些實施方案中，信號具有工作循環(huán)，其包括期間對神經(jīng)應(yīng)用信號的開啟時間， 接著為期間不對神經(jīng)應(yīng)用信號的關(guān)閉時間。例如，可以調(diào)節(jié)開啟時間和關(guān)閉時間以容許神 經(jīng)的部分恢復(fù)，特別在可以發(fā)生腸調(diào)節(jié)的情況中。在一些情況中，可以協(xié)調(diào)下調(diào)和上調(diào)信 號，使得在不應(yīng)用下調(diào)信號時應(yīng)用上調(diào)信號，諸如在特定的時間或由于感測的事件應(yīng)用上 調(diào)信號時。在一些實施方案中，感測的事件指明根據(jù)感測的事件(例如葡萄糖超過某一閾 值或食物進入十二指腸)應(yīng)用上調(diào)信號而不應(yīng)用下調(diào)信號，持續(xù)一段時間。在一些實施方案中，受試者接受可植入組件104。(圖幻將電極212、21加放置在 前迷走神經(jīng)AVN和后迷走神經(jīng)PVN上就在患者的膈下。將外部天線(線圈102)放置在患者 的皮膚上在植入的接受線圈105上?？梢詫ν獠靠刂圃?01編程各種信號參數(shù)，包括頻 率選擇、脈沖幅度和工作循環(huán)的選項。對于阻滯信號，頻率選項包括2500Hz和5000Hz (都 大大高于200Hz的閾值阻滯頻率)。絕大多數(shù)處理是于5，OOOHz、交流電信號、具有100微 秒的脈沖寬度。振幅選項是l-8mA。對于刺激信號，頻率選擇為小于200Hz的。也可以控制工作循環(huán)。一種代表性的工作循環(huán)是5分鐘的開啟時間，接著為5分 鐘的無信號。貫穿裝置的使用，重復(fù)工作循環(huán)。圖12顯示了例示性的工作循環(huán)。每個開啟時間包括斜升(ramp-up)，其中5，OOOHz 信號從零安培斜升至6_8mA的目標(biāo)。每個開啟時間進一步包括從全電流斜降至開啟時間結(jié) 束時的零電流。對于約50%的患者，斜坡持續(xù)時間是20秒，而對于剩余部分，斜坡持續(xù)時間 是5秒。在一些實施方案中，開啟時間選擇為具有不小于30秒和/或不大于180秒的持續(xù)時間。斜升和斜降的使用是保守的措施以避免患者感覺突然應(yīng)用或終止全電流5，OOOHz 信號的可能性。高頻率信號的斜升的一個例子顯示于2005年8月9日公告的King的美國 專利號 6，928，320。在一些實施方案中，可以應(yīng)用迷你工作循環(huán)。在一個實施方案中，迷你工作循環(huán)于 如下電流包含5，OOOHz的180毫秒時段的迷你開啟時間，所述電流在述你開啟時間間逐漸 升高直至達到全電流(或者在斜降的情況中逐漸降低)。每個此類迷你開啟時間之間，有迷 你關(guān)閉時間，其可以有所變化但是其通常是約20毫秒的持續(xù)時間，期間不應(yīng)用信號。因此， 在每次20秒斜升或斜降中，有約100個迷你工作循環(huán)，其各具有200毫秒的持續(xù)時間，而且 各包含約180毫秒的開啟時間和約20毫秒的關(guān)閉時間。在一些實施方案中，可以與下調(diào)信號組合應(yīng)用上調(diào)信號以改善葡萄糖調(diào)節(jié)、降低 所攝取的卡量以及提高GIP和/或GLPl的量。例如，可以在餐前和期間應(yīng)用下調(diào)信號，接 著為進餐后約30至90分鐘的上調(diào)信號。通常，患者僅會在覺醒時使用所述裝置。臨床醫(yī)生可以將療法投遞的時數(shù)編程入 裝置中(例如在7:00AM自動開啟而在9:00PM自動關(guān)閉)。在一些情況中，會修改療法的時 數(shù)以對應(yīng)血糖波動的時間諸如餐前和進餐后30-90分鐘。例如，可以調(diào)節(jié)療法的時數(shù)以在 5 OOAM在早餐前開始，并在9 OOPM或以后結(jié)束，這取決于何時吃最后一餐或點心。在RF供 能型式的脈沖發(fā)生器中，裝置的使用進行患者控制。例如，患者可以選擇不戴外部天線。裝 置通過記錄接受天線經(jīng)由穿過患者皮膚的射頻(RF)偶聯(lián)與外部天線偶聯(lián)的次數(shù)(times) 來跟蹤使用。在一些情況中，外部控制器101與植入的脈沖發(fā)生器104之間的信號接觸丟失大 多是在線圈102、105之間未對準(zhǔn)(misalignment)的情況中發(fā)生的。(參見圖8)。認(rèn)為線 圈未對準(zhǔn)至少部分源自全天身體表面幾何學(xué)的變化(例如坐、站立或躺下所致變化)。這些 變化可以改變線圈102、105之間的距離、線圈102、105的側(cè)面排列和線圈102、105的平行 排列。可以通過裝置檢測未對準(zhǔn)，并調(diào)節(jié)線圈的排列以確保恢復(fù)信號。裝置可以包括對患 者或內(nèi)科醫(yī)生的通知，若有未對準(zhǔn)的話。在一些實施方案中，外部組件101可以對脈沖發(fā)生器組件104詢問多種信息。在 一些實施方案中，每個工作循環(huán)30秒至180秒的療法時間比每個工作循環(huán)小于30秒或每 個工作循環(huán)大于180秒的療法時間優(yōu)選。在10分鐘工作循環(huán)(即預(yù)定的5分鐘療法，接著為5分鐘關(guān)閉時間)期間，患者 可以具有多次處理啟動。例如，若在任何給定的5分鐘預(yù)定開啟時間內(nèi)，患者經(jīng)歷35秒開 啟時間和1. 5分鐘實際開啟時間(其中5分鐘預(yù)定開啟時間的剩余部分是由于信號中斷的 無療法時段)，則患者可以具有兩個實際的處理啟動，盡管僅一個是預(yù)定的。處理啟動的數(shù) 目與由患者經(jīng)歷的開啟時間的長度相反地變化。改變平均神經(jīng)活性諸如迷走神經(jīng)活性的靈活性(flexibility)在治療患者時給 予主治內(nèi)科醫(yī)生極大的自由。例如，在治療糖尿病或前驅(qū)糖尿病時，可以以短的“無阻滯”時 間應(yīng)用阻滯信號。若患者由于運動障礙(dysmotility)而經(jīng)歷不適，則可以延長“無阻滯” 時段的持續(xù)時間以改善患者舒適。還有，酶生成的降低可以導(dǎo)致脂肪吸收降低及糞便中脂 肪增多的結(jié)果?？梢哉{(diào)節(jié)阻滯和無阻滯持續(xù)時間以實現(xiàn)可容忍的大便(例如避免過度的脂肪性腹瀉)?？梢允褂糜杀景l(fā)明提供的控制來防止腸神經(jīng)系統(tǒng)的控制承擔(dān)，因為迷走神經(jīng)活 性沒有像手術(shù)和永久迷走神經(jīng)切斷術(shù)的情況中那樣完全中斷。雖然患者舒適作為用于確定阻滯和無阻滯持續(xù)時間的合適參數(shù)的反饋可以是足 夠的，但是可以開發(fā)更客觀的測試。例如，可以調(diào)節(jié)阻滯和無阻滯的持續(xù)時間以及與上調(diào)信 號的組合以實現(xiàn)想要水平的葡萄糖調(diào)節(jié)?？梢园疵棵颊邷y量和應(yīng)用此類測試，或者對患 者的統(tǒng)計學(xué)取樣實施此類測試，并將其應(yīng)用至患者的一般群體。在一些實施方案中，可以采用傳感器?？梢蕴砑痈袦y電極SE以監(jiān)測神經(jīng)活性作為 確定如何調(diào)控神經(jīng)活性和工作循環(huán)的方式。雖然感測電極可以是阻滯電極另外的電極，但 是會領(lǐng)會單一電極能履行這兩種功能。可以將感測和阻滯電極連接至控制器，如圖3中所 顯示的。此類控制器與先前所描述的具有自感測電極接受信號的附加功能的控制器102相 同。在一些實施方案中，傳感器可以是感測電極、葡萄糖傳感器、或感測其它感興趣的 生物學(xué)分子或激素的傳感器。在感測電極SE產(chǎn)生代表靶定的最大迷走神經(jīng)活性或緊張度 (例如基線的50%，如圖6中所顯示的)的信號時，具有自感測電極接受信號的附加功能的 控制器給阻滯電極BE增能阻滯信號。如參照控制器102所描述的，可以關(guān)于阻滯持續(xù)時間 和無阻滯持續(xù)時間的參數(shù)以及啟動阻滯信號或上調(diào)信號的目標(biāo)遙遠地編程具有自感測電 極接受信號的附加功能的控制器。在一些實施方案中，本文中所描述的裝置和方法使用迷走神經(jīng)的恢復(fù)來控制迷走 神經(jīng)活性的下調(diào)程度。這給予內(nèi)科醫(yī)生增強能力來控制患者的療法以實現(xiàn)最大的療法效力 及最小的患者不適。迷走神經(jīng)神經(jīng)阻滯模擬迷走神經(jīng)切斷術(shù)，但是與迷走神經(jīng)切斷術(shù)不一 樣，是可逆的且可控制的。改變受試者血糖控制損傷的藥劑本公開內(nèi)容提供了用于治療與葡萄糖調(diào)節(jié)受損有關(guān)的狀況的方法，包括神經(jīng)調(diào)節(jié) 以及對受試者施用包含影響受試者中葡萄糖控制的藥劑的組合物。在一些實施方案中，所 述藥劑提高血液中存在的胰島素量。在其它實施方案中，所述藥劑提高胰島素敏感性。在 一些實施方案中，所述藥劑降低內(nèi)源葡萄糖生成和/或葡萄糖吸收。已知數(shù)種途徑影響能量平衡。途徑包括腸-下丘腦軸(例如生長素釋放肽)、 腸-后腦軸(例如迷走神經(jīng))、周緣組織(脂肪組織、骨骼肌)_下丘腦軸(例如瘦蛋白)、 和下丘腦-后腦軸(神經(jīng)投影(projection))。具體地，下丘腦(前腦)和最后區(qū)(后腦) 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的2個區(qū)域，認(rèn)為它們在人能量穩(wěn)態(tài)中起配合性(orchestrating)作用。已 經(jīng)證明了這兩個區(qū)域之間有神經(jīng)連接，實現(xiàn)通信和對身體能量平衡的互補的以及冗余的影 響。許多激素、酶、神經(jīng)遞質(zhì)、和其它介質(zhì)是從這些途徑的不同部分釋放的，而且對中樞神經(jīng) 系統(tǒng)的這些區(qū)域可以具有影響。牽涉這些途徑和腦區(qū)的不同部分，如此改變中樞神經(jīng)系統(tǒng) 與腸、胰、肝、肌肉、和脂肪細胞之間的通信的獨特治療形態(tài)的利用在高度有效的、有力的、 和持久的聯(lián)合療法中可以是重要的?？梢曰谘a充應(yīng)用信號以改變靶神經(jīng)的神經(jīng)活性的治療的能力來選擇影響葡萄 糖控制受損的藥劑。如本文中所描述的，選擇如下的藥劑，其可以提供與調(diào)控靶神經(jīng)諸如迷 走神經(jīng)上的神經(jīng)活性的信號應(yīng)用互補的或協(xié)同的效應(yīng)。可以通過測定與單獨的一種或這兩 種治療相比患者是否具有如本文中所描述的血糖控制的改善來確定協(xié)同的或互補的效應(yīng)。
在一些實施方案中，可以選擇在不同位置(例如下丘腦或垂體)或經(jīng)由不同途徑 起作用的藥劑來用于本文中所描述的方法。補充治療的藥劑是那些包括用于影響受試者的 血糖控制的不同作用機制的。在一些實施方案中，用不影響葡萄糖消化和/或延遲胃排空 的藥劑，諸如提高胰島素分泌、胰島素敏感性、和/或降低內(nèi)源葡萄糖生成的藥劑可以觀察 到協(xié)同效應(yīng)。此類藥劑包括胰島素、amylin類似物、胰島素促分泌素、磺酰脲類、氯茴苯酸 類和PPAR α、γ和δ激動劑。也可以或另外可以選擇施用如下的藥劑，該藥劑在推薦的劑量可以具有不想要的 副作用，其阻止所述藥劑的使用，或者提供不充分的血糖控制。另外，高血壓、心臟狀況、肝 病、或腎病患者可以由于不利的副作用而不能耐受在推薦的劑量用一種或多種藥劑的治療。具有不想要的副作用的藥劑包括文迪雅(Avandia)(羅格列酮(rosiglitazone)； PPAR-Y激動劑)，其已經(jīng)顯示了對心血管狀況具有不利的影響，而且引起重量增加。抑制 或減緩胃排空的藥物諸如amyIin類似物或GLP-I類似物，或?qū)I道刺激性的藥物諸如二 甲雙胍(metformin)(雙胍)能引起惡心、嘔吐、和腹瀉。在GI道中改變碳水化合物分解和 吸收的藥物諸如I^recose (阿卡波糖(acarbose) ； α-葡糖苷酶抑制劑)能引起腹瀉和腸胃 氣脹(flatulence)。提高血液胰島素濃度的藥物諸如外源胰島素施用、磺酰脲類、和氯茴苯 酸類能引起低血糖和重量增加。聯(lián)合施用具有不想要的副作用的藥物與調(diào)控靶神經(jīng)上的神經(jīng)活性可以容許以較 低的劑量施用藥物，由此使副作用最小化。另外，可以選擇如下的藥物，其在吸收通過如本 文中所描述的神經(jīng)下調(diào)所致胃排空延遲而減緩時具有改變的藥動學(xué)。在其它實施方案中， 可以將推薦的劑量降低至具有較少不利副作用的量。在實施方案中，預(yù)期可以能夠?qū)⑼扑] 的劑量降低至少25%。在其它實施方案中，可以將劑量降低至推薦劑量的至少25%或更大 的任何百分比。在一些實施方案中，將劑量降低推薦劑量的至少25、30、35、40、45、50、55、 60、65、70、75、80、85、90、95、或 100%。在一個實施方案中，方法提供了一種用于與血糖控制受損有關(guān)的狀況的治療。方 法包括選擇可用于治療2型糖尿病或葡萄糖調(diào)節(jié)受損并具有如下的為功效推薦的劑量(其 中患者在所述推薦的劑量可能經(jīng)歷不合意的副作用)的藥物；并用并行處理治療患者，所 述并行處理包括每天和在多天里多次對所述患者的靶神經(jīng)應(yīng)用間歇的神經(jīng)阻滯，其中所 述阻滯選擇為下調(diào)所述神經(jīng)上的傳入和/或傳出神經(jīng)活性，而且神經(jīng)活性在所述阻滯中斷 后恢復(fù)；并以小于所述推薦劑量的劑量對患者施用所述藥物。在一些實施方案中，為此類患 者治療與血糖控制受損有關(guān)的狀況的有效劑量與不合意的副作用有關(guān)，所述不合意的副作 用促成所述患者不服從藥物治療。在一些實施方案中，患者是那些如下的患者，其患有進食 病癥、高血壓、心臟狀況、肝、或腎病癥，而且可以不能耐受用一種或多種藥劑的治療。提高存在的胰島素量或分泌的胰島素量的藥劑是能改善患者的血糖控制的藥劑。 此類藥劑包括磺酰脲類、氯茴苯酸類、二肽基肽酶IVG3PP4)抑制劑、胰島素、胰島素類似 物、和GLP-I類似物。提高細胞對胰島素的敏感性的藥劑是能改善患者的血糖控制的藥劑。此類藥劑包 括雙胍類諸如二甲雙胍和PPARy激動劑諸如羅格列酮和吡格列酮(piglitazone)。抑制葡萄糖生成或碳水化合物消化的藥劑是能改善患者的血糖控制的藥劑。此類26藥劑包括雙胍類、α糖苷酶抑制劑、amylin類似物、DPP4抑制劑、和GLP-I類似物。降低生長素釋放肽的效果的藥劑在糖尿病療法中也可以是有用的，包括蛋白激酶 A抑制劑、神經(jīng)肽Y受體抑制劑、和生長激素促分泌素受體?？梢杂欣芈?lián)合提高GIP或GLP-I的量或降低生長素釋放肽的量的藥劑與神經(jīng)調(diào) 控療法。例如，可以與抑制GLP-I分解的藥劑諸如DPP4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)的上調(diào)或下調(diào) 以提高GIP和/或GLP-I的量。在一個實施方案中，可以通過與DDP4抑制劑諸如維達列汀 (vildagliptin)或西他列汀(sitagliptin)聯(lián)合將間歇的可逆性下調(diào)信號應(yīng)用至迷走神 經(jīng)來下調(diào)迷走神經(jīng)?？梢詫⒁环N或多種這些藥劑組合用于治療，特別在單獨的單一藥物治療沒有提供 足夠的血糖控制時。FDA批準(zhǔn)用于治療糖尿病的藥物之任一種也可以與如本文中所描述的 方法聯(lián)合。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定用于對受試者施用的劑量。關(guān)于劑量的指導(dǎo) 可以例如通過參照相似種類的藥物中的其它藥物找到。例如，已經(jīng)對批準(zhǔn)的藥物或臨床 試驗中的藥物之任一種建立了劑量，并且劑量范圍會取決于藥物類型。例如，普蘭林肽 (pramlintide)劑量范圍為每天約240微克多至720微克。與不利的副作用有關(guān)的劑量是 已知的或者也可以基于模型研究容易地確定?？梢酝ㄟ^動物或人研究來測定實現(xiàn)血糖控制 改善而使副作用最小化的有效劑量的確定。會以與優(yōu)良醫(yī)學(xué)實踐一致的方式將藥劑配制、劑量給藥、并施用。在此背景中考慮 的因素包括所治療的特定病癥、個體患者的臨床狀況、病癥的原因、藥劑的投遞位置、施用 方法、施用的日程表安排、和開業(yè)醫(yī)生已知的其它因素。藥劑不必須，但是任選地與一種或 多種目前用于預(yù)防或治療所討論病癥的藥劑一起配制。此類其它藥劑的有效量取決于配 制劑中存在的改善受試者血糖控制的藥劑量、病癥或治療的類型、和上文所討論的其它因 素。這些一般以迄今為止所使用的相同劑量和施用路徑或者迄今為止所采用劑量的約1至 99%使用。通過將具有期望純度的藥劑與任選的生理學(xué)上可接受的載體、賦形劑或穩(wěn)定劑 (Remington's Pharmaceutical Sciences,第 16版，Osol，Α·編(1980))混合，以水溶液、凍 干的或其它干燥的配制劑形式制備包含所述藥劑的治療性配制劑供貯存?？山邮艿妮d體、 賦形劑或穩(wěn)定劑在所采用的劑量和濃度對于接受者是無毒的，包括緩沖劑，諸如磷酸鹽、 檸檬酸鹽、組氨酸和其它有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和甲硫氨酸；防腐劑(諸如氯化 十八烷基二甲基芐基銨；氯化己烷雙胺；苯扎氯銨、芐索氯銨；酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯 甲酸烴基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環(huán)己醇；3-戊醇；和間 甲酚)；低分子量(少于約10個殘基)多肽；蛋白質(zhì)，諸如血清清蛋白、明膠或免疫球蛋白； 親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，諸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、組氨酸、精 氨酸、或賴氨酸；單糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合劑，諸如 EDTA ；糖類，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽相反離子，諸如鈉；金屬復(fù)合物(例如 Zn-蛋白質(zhì)復(fù)合物)；和/或非離子型表面活性劑，諸如TWEEN 、PLUR0NICS 或聚乙二醇 (PEG)。本文中的配制劑還可以含有所治療具體適應(yīng)癥所必需的超過一種活性化合物。在 此類實施方案中，該化合物具有彼此沒有不利影響的互補活性。此類分子以對于預(yù)定目的有效的量合適地組合存在。通過任何合適的手段(包括胃腸外、皮下、口服、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、和通過氣霧劑)來 施用治療劑。胃腸外輸注包括肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、或皮下施用?？梢岳帽靡?及藥物流出(eluting)裝置和膠囊。實施例實施例1材料和方法/實驗設(shè)計進行開放標(biāo)簽的、前瞻的、基線對照的、三中心的臨床研究以評估如本文中所描述 的裝置的可行性和安全性及功效，所述裝置引起前和后迷走神經(jīng)干的間歇的電阻滯。參與 的中心包括弗林德斯醫(yī)學(xué)中心(Flinders Medical Centre)，阿德萊德(Adelaide)，澳大利 亞；國家營養(yǎng)研究所(Instituto National de la Nutricion, INNSZ)，墨西哥城(Mexico City)，墨西哥；和圣奧拉維斯大學(xué)醫(yī)院(St. Olavs University Hospital)，特隆赫姆 CTrondheim)，挪威?；颊咴谌齻€中心招募年齡為25-60歲(包括端點)的男性或女性肥胖受試者(BMI 31. 5-55kg/m2)。該研究評估裝置安全性和功效達6個月。完成所有研究訪問和規(guī)程的能力是合格要求。相關(guān)的排除標(biāo)準(zhǔn)包括用口服降血 糖劑控制較差或具有相關(guān)自主神經(jīng)病(包括胃輕癱)的當(dāng)前的1型糖尿病ΦΜ)或2型DM; 在先前三個月內(nèi)用重量減輕藥物療法治療或停止吸煙或在前12個月中體重減輕超過10%; 在先的胃切除術(shù)或其它重大腹部手術(shù)，排除膽囊切除術(shù)和子宮切除術(shù)；臨床上顯著的食管 裂孔疝(hiatal hernias)或術(shù)中確定的食管裂孔疝，其要求在手術(shù)時在食管胃接合處的手 術(shù)修復(fù)或廣泛解剖；和永久性植入的電供能醫(yī)學(xué)裝置或植入的胃腸裝置或假體的存在。并行地用三環(huán)藥治療甲狀腺病癥、癲癇或抑郁對于參與是可接受的，若治療方案 對于前6個月是穩(wěn)定的話。裝置的植入裝置包括兩個電極(每個迷走神經(jīng)干一個)、皮下放置的神經(jīng)調(diào)節(jié)器(脈沖發(fā)生 器)和用于編程該裝置的外部控制器。在全身麻醉下，在腹腔鏡的情況中植入迷走神經(jīng)阻滯系統(tǒng)(圖4)的兩條導(dǎo)線(電 極)。由參與研究的有經(jīng)驗的外科醫(yī)生進行的裝置植入通?；ㄙM60至90分鐘；通常使用5 個端口(port)。電極自身具有IOmm2的活性表面積，而且是“C”形的以部分環(huán)繞神經(jīng)。以如下次序?qū)崿F(xiàn)腹內(nèi)解剖和電極放置。解剖肝胃韌帶以暴露食管胃接合處(EGJ)， 并向下和在側(cè)面縮進胃以便保持對EGJ的略微張力。為了定位后迷走神經(jīng)干，鑒別右膈腳 (right diaphragmatic crus)，并與其食管附著物分開。前迷走神經(jīng)干通過將其定位來鑒 別，因為它穿過膈裂孔。在鑒別出這兩種迷走神經(jīng)干后，使用直角抓緊器在后迷走神經(jīng)干下 面解剖5mm窗。然后通過將直角抓緊器安置穿過已經(jīng)在迷走神經(jīng)干下創(chuàng)建的窗來放置電 極。然后抓緊電極的遠端縫線包頭，并將電極拉入位置中，這將神經(jīng)安置在電極杯內(nèi)。重復(fù) 相同的步驟以在前迷走神經(jīng)干周圍放置第二電極。最后，使用經(jīng)由每個電極遠端的縫線包 頭放置并固定于食管外層的單一縫線在適當(dāng)?shù)奈恢霉潭總€電極。28
然后將導(dǎo)線連接至神經(jīng)調(diào)節(jié)器，并將其在皮下袋中在中線中就在劍突下植入。然 后在植入時以兩種不同的方式確定正確的電極放置。第一，在視覺上證實正確的解剖電 極-神經(jīng)排列。第二，手術(shù)中使用阻抗測量并且此后以頻繁的時間間隔證實有效的電接觸。 自手術(shù)恢復(fù)后，使用含有可再充電電源的可編程外部控制器經(jīng)由外部傳送線圈來經(jīng)皮地與 植入的神經(jīng)調(diào)節(jié)器通信。電信號應(yīng)用可以對外部控制器編程頻率、振幅和工作循環(huán)。基于胰外分泌的迷走神經(jīng)抑制的 動物研究，選擇用于阻滯迷走神經(jīng)干上的神經(jīng)脈沖的治療頻率是5000Hz。所利用的振幅范 圍為l-6mA;然而，在幾乎所有情況中，振幅是6mA。在早晨激活該裝置，并在睡覺前關(guān)閉。 方案規(guī)定如下的算法，5分鐘阻滯，交替5分鐘不進行阻滯，每天12小時。在手術(shù)后以頻繁 的時間間隔使用阻抗測量來證實有效的電接觸。實驗療法和追蹤研究為了集中于迷走神經(jīng)阻滯系統(tǒng)的效果，在6個月試驗期期間阻止研究受試者接受 針對肥胖癥的伴隨的飲食或行為咨詢或藥物療法。所有研究參加人員均植入裝置。植入后 2周，在所有受試者中開始間歇的、高頻率的電算法。每周追蹤受試者達4周，然后每兩周 直至12周，然后每月訪問，詢問體重、身體檢查和不利事件(AE)。另外，在核心實驗室分析 12-導(dǎo)線心電圖(ECG)和臨床化學(xué)。百分比過度重量減輕的計算通過測量每名受試者的高度，然后確定會對所述受試者導(dǎo)致25. 0的BMI的體重來 計算理想體重，即理想體重(kg) = 25x高度2(m)。通過用重量減輕除以過度的體重[(總 體重)-(理想體重)]并乘以100來計算mVL。如此，EffL%=(重量減輕(kg)/過度體重 (kg))XlOO0熱卡攝取量、飲食組成、飽食、飽足感和迷走神經(jīng)功能研究實施2項子研究以評估治療對飽食、熱卡攝取量和迷走神經(jīng)功能的影響及其與重 量減輕程度的關(guān)系。在單個中心(弗林德斯醫(yī)學(xué)中心，阿德萊德，澳大利亞)進行的一項子研究(子研 究A)中，用7天飲食記錄來追蹤所有受試者以量化熱卡攝取量、飲食組成、進餐時的飽食和 各餐之間的飽足感(降低的饑餓感)的變化。在植入前和迷走神經(jīng)阻滯4周、12周和6個 月后經(jīng)由由每名受試者完成的飲食日記進行這些評估。在每次訪問時，在營養(yǎng)學(xué)家詳細面 談過程中證實每份7天飲食記錄，包括以總熱卡攝取量的百分比量化碳水化合物、脂肪和 蛋白質(zhì)。使用用于測定食物中的營養(yǎng)物和卡含量的經(jīng)過驗證的程序(Food Works )。另外， 在每次訪問時，使用一周和M小時回憶兩者，使用具有標(biāo)準(zhǔn)的、水平(100-mm)直觀類比量 表(visual analog scale, VAS)的調(diào)查表來評估飽食和飽足感。在兩個中心(弗林德斯醫(yī)學(xué)中心，阿德萊德，澳大利亞和國家營養(yǎng)研究所，墨西哥 城，墨西哥)在迷走神經(jīng)阻滯12周后進行的第二項子研究(子研究B)中，使用標(biāo)準(zhǔn)化的假 飼方案以評估迷走神經(jīng)下調(diào)。下調(diào)的終點以假飼后對血漿胰多肽(血漿PP)響應(yīng)的抑制來 測量。指示受試者在測試之前禁食至少8小時。在-5和-1分鐘時獲得兩份基線血漿樣品 以測量PP水平，接著是使用“咀嚼和吐出，，法的20分鐘假飼，每5分鐘收集血液樣品。指 示受試者避免吞咽食物或唾液以消除胰分泌的營養(yǎng)物激活。將血漿于-70攝氏度貯存，并在干冰上轉(zhuǎn)移，用于要通過標(biāo)準(zhǔn)放射性免疫測定法(Mayo醫(yī)學(xué)實驗室，Rochester，MN，USA) 測量PP水平。一個亞組的這些受試者(η = 10)在植入前也具有假飼和血漿PP水平，作為 中心熟悉測試規(guī)程性能的一部分，之后進行測試，如計劃的療法后12周。數(shù)據(jù)和統(tǒng)計學(xué)分析使用描述統(tǒng)計學(xué)來匯總基線特征和人口統(tǒng)計狀況。通過均值和相應(yīng)的均值標(biāo)準(zhǔn)誤 差(SEM)匯總連續(xù)變量。通過頻數(shù)分布匯總分類(包括二元的)變量。用于評估對重量減輕的影響的主要終點是在規(guī)定時間點G和12周和6個月)時 的均值百分?jǐn)?shù)過度重量減輕(EWL% )，并在顯著性水平5%的雙側(cè)、單樣本t檢驗中與零比 較。對多重比較未校正所報告的P值。然而，在應(yīng)用Hochberg氏多重比較規(guī)程后統(tǒng)計學(xué)顯 著性沒有改變。另外，進行混合模型、重復(fù)測量回歸分析，其隨時間評估處理對EWL%的影 響。使用均值和SEM來隨時間匯總心率和血壓的變化。ECG記錄由獨立的核心實驗室 (Mayo醫(yī)學(xué)實驗室，Rochester,麗，USA)收集和分析。依照自基線的均值變化以及分類地 收集和分析臨床化學(xué)(淀粉酶、脂肪酶、和血液葡萄糖)以確定追蹤期間異常發(fā)現(xiàn)的頻率。將不利事件(AE)列表并報告。沒有對不利事件的發(fā)生率實施對不利事件的正式 統(tǒng)計學(xué)分析，因為沒有規(guī)定先驗的假設(shè)。在雙側(cè)、單樣本t檢驗中在每次追蹤訪問G和12周和6個月)時和還有在混合 模型、重復(fù)測量回歸模型中將每種飲食常量營養(yǎng)物成分(碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪)的百 分比組成的自基線變化與零比較。在每次追蹤訪問時由每名受試者完成直觀類比量表(VAQ調(diào)查表以評估飽食和 飽足感(降低的饑餓感)。在每次訪問時計算自基線的響應(yīng)均值變化(士SEM)。響應(yīng)假飼的血漿PP水平以植入前和迷走神經(jīng)阻滯12周后經(jīng)歷研究的參加人員中 進入假飼5、10、15和20分鐘時的均值(士 SEM)來計算。計算血漿PP升高小于或大于25pg/ ml (文獻中異常迷走神經(jīng)功能的截留值)的受試者的比例，并使用雙尾、非配對t檢驗來比 較兩組的平均重量減輕。結(jié)果參加人員、人口統(tǒng)計狀況和手術(shù)規(guī)程的結(jié)果31名受試者(均值體重指數(shù)41. 2士0. 7kg/m2 ；范圍33_48)接受裝置。表I中顯 示了人口統(tǒng)計狀況，包括2型糖尿病受試者。表I 研究群體的人口統(tǒng)計狀況(均值士SEM)人口統(tǒng)計狀況所有受試者3141. 4 士 1. 4 沈名女性/5名男性12名西班牙裔(hispanic)/19名白人-非西班牙裔 41. 2 士 0. 7 3 裝置植入沒有重大術(shù)中并發(fā)癥。具體地，我們沒有遇到器官穿孔、顯著出血、術(shù)后 腹膜內(nèi)感染、或電極遷移或組織糜爛。6個月研究后讓裝置留在原地。繼續(xù)追蹤那些參加人數(shù)目年齡(歲)性別種族/種族性基線BMI，kg/m22型糖尿病患者員，作為此類裝置的安全性分組的一部分，并進行進一步的研究以確定是否可以修改電參 數(shù)以使裝置的功效最大化。重量減輕裝置植入后4和12周和6個月時的均值過度重量減輕分別是7. 5 %、11. 6 %和 14. 2% (與基線相比，所有變化都是顯著的，ρ < . 0001)。在所有三個中心都觀察到治療 的有益總體效果。圖7顯示了 EffL百分比變化的分布(包括中值)、四分位數(shù)間分布和第5 和第95百分位數(shù)，其中為在那些百分位數(shù)以上的個體的數(shù)據(jù)繪圖。注意到雖然幾名個體沒 有減輕任何重量，但是三名患者在6個月時具有大于30 % EWL，而四分之一的患者具有大于 25% EffL0不利事件研究過程中沒有死亡、沒有與醫(yī)學(xué)裝置或VBLOC療法有關(guān)的嚴(yán)重不利事件(SAE) 及沒有意料之外的不利裝置影響。三名受試者(他們具有與裝置或迷走神經(jīng)阻滯療法無 關(guān)的SAE)要求短暫的住院一例術(shù)后下呼吸道感染(住院1天)，一例皮下植入位置血清 腫(住院3天)，和一例進入試驗期艱難梭菌(Clostridium difficile)腹瀉2周(住院5 天)。這三例SAE是完全可逆的，并且患者在該研究中繼續(xù)。6個月研究過程中在臨床化學(xué)或ECG發(fā)現(xiàn)上沒有臨床上顯著的變化，如通過外部 數(shù)據(jù)安全性監(jiān)測委員會所評估的(數(shù)據(jù)未顯示)。心率和收縮期和舒張期血壓有小的降低 (圖8)，認(rèn)為它們是非臨床顯著的。熱卡攝取量、飲食組成、飽食和飽足感子研究A在所有10名受試者中評估熱卡攝取量、飲食組成、飽食和飽足感(降低的饑餓感) 的變化，所述受試者在弗林德斯醫(yī)學(xué)中心，阿德萊德，澳大利亞完成訪問和規(guī)程，作為子研 究A的一部分。在4和12周和6個月時，熱卡攝取量降低大于30% (p<0.01，所有時間 點，圖9)。碳水化合物、蛋白質(zhì)、和脂肪攝取的相對量保持穩(wěn)定。另外，基于M小時回憶的 VAS調(diào)查表數(shù)據(jù)表明在6個月時間期限中受試者報告主餐時較早的飽食(飽脹)(圖10A， P. < 0. 001)和各餐間增強的飽足感(降低的饑餓感)(圖10B, p = 0. 005)。迷走神經(jīng)功能子研究B24名研究患者在間歇迷走神經(jīng)阻滯12周后完成假飼方案，作為子研究B的一部 分。植入前，假飼導(dǎo)致正常的血漿PP響應(yīng)(大于等于25pg/ml的基線上升高42士 19pg/ ml)。迷走神經(jīng)阻滯12周后，20分鐘時的PP響應(yīng)受到抑制，從而血漿PP的升高是平均小于 25pg/ml(20士7pg/ml)。具有減弱的PP響應(yīng)(小于25pg/ml)的受試者的百分比在5、10、15 和20分鐘時分別是88、79、71和67%。重要的是，對12周時數(shù)據(jù)的亞組分析顯示了與10 名具有血漿PP升高> 25pg/ml的患者相比，重量減輕在14名在禁食時從未具有血漿PP升 高> 25pg/ml的患者中是顯著更大的(p = 0. 02，圖11)。血糖控制的變化使用標(biāo)準(zhǔn)的方法來對來自上述研究以及其它臨床試驗研究的亞組患者監(jiān)測血紅 蛋白Ale。在基線，10名患者的均值是8. 2% HbAlc。4周后，均值HbAlC下降至7. 1 %。早 在4周時和觀察到實質(zhì)重量減輕前就注意到改善。表權(quán)利要求
1.一種用于治療具有葡萄糖調(diào)節(jié)受損的患者的系統(tǒng)，其包含至少兩個與可植入脈沖發(fā)生器可操作連接的電極，其中所述電極之一適合于放置在靶 神經(jīng)上；可植入脈沖發(fā)生器，其包含電源模塊和可編程療法投遞模塊，其中配置所述可編程療 法投遞模塊以投遞至少一種療法程序，其包含在一天中和在多天里對所述靶神經(jīng)間歇應(yīng)用 多次的電信號處理，其中所述電信號具有選擇為下調(diào)所述靶神經(jīng)上的活性的頻率，而且具 有開啟時間和關(guān)閉時間，其中所述關(guān)閉時間選擇為容許所述靶神經(jīng)的活性至少部分恢復(fù)； 禾口外部組件，其包含天線和可編程存儲和通信模塊，其中配置可編程存儲和通信模塊以 存儲所述至少一種療法程序并將所述至少一種療法程序通信至所述可植入脈沖發(fā)生器。
2.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述至少一個電極適合于放置在選自下組的器官上脾、 胃、十二指腸、胰和回腸。
3.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述至少一個電極適合于放置在選自下組的靴神經(jīng)上迷 走神經(jīng)、內(nèi)臟神經(jīng)、迷走神經(jīng)的肝分支、迷走神經(jīng)的腹腔分支及其組合。
4.權(quán)利要求1至3中任一項的系統(tǒng)，其中配置所述可編程療法投遞模塊以投遞具有至 少200Hz的頻率的電信號。
5.權(quán)利要求1至4中任一項的系統(tǒng)，其中配置所述可編程療法投遞模塊以投遞具有約 30秒至5分鐘的開啟時間的電信號。
6.權(quán)利要求5的系統(tǒng)，其中配置所述可編程療法投遞模塊以投遞具有約5至30分鐘的 關(guān)閉時間的電信號。
7.權(quán)利要求1至6中任一項的系統(tǒng)，其中配置所述可編程存儲和通信模塊以將療法程 序投遞至所述可植入脈沖發(fā)生器，其中所述程序包含在一天中和在多天里間歇應(yīng)用多次的 電信號處理，其中所述電信號具有選擇為下調(diào)所述靶神經(jīng)上的活性的頻率，而且具有開啟 時間和關(guān)閉時間，其中所述關(guān)閉時間選擇為容許所述靶神經(jīng)的活性至少部分恢復(fù)。
8.權(quán)利要求1至7中任一項的系統(tǒng)，其中配置所述可編程存儲和通信模塊以存儲和通 信超過一種療法程序，其中每種療法程序彼此不同，而且配置成選擇用于通信。
9.權(quán)利要求1至8中任一項的系統(tǒng)，其中配置可編程療法投遞模塊以投遞第二療法程 序，其包含在一天中和在多天里對第二靶神經(jīng)或器官間歇應(yīng)用多次的電信號處理，其中所 述電信號具有選擇為上調(diào)或下調(diào)所述第二靶神經(jīng)或器官上的活性的頻率，而且具有開啟時 間和關(guān)閉時間，其中所述關(guān)閉時間選擇為容許所述第二靶神經(jīng)或器官的活性至少部分恢復(fù) 至基線水平。
10.權(quán)利要求9的系統(tǒng)，其中所述第二靶神經(jīng)是內(nèi)臟神經(jīng)或迷走神經(jīng)腹腔分支。
11.權(quán)利要求9的系統(tǒng)，其中所述第二靶器官是十二指腸或回腸。
12.權(quán)利要求1至11中任一項的系統(tǒng)，其進一步包含與所述可植入脈沖發(fā)生器可操作 連接的傳感器。
13.權(quán)利要求12的系統(tǒng)，其中所述傳感器檢測血液葡萄糖自閾值水平的升高或降低。
14.權(quán)利要求12至13中任一項的系統(tǒng)，其中配置所述可編程療法投遞模塊以響應(yīng)來自 所述傳感器的信號而投遞所述第二療法程序。
15.權(quán)利要求9的系統(tǒng)，其中所述上調(diào)信號具有小于200Hz的頻率。
16.權(quán)利要求15的系統(tǒng)，其中所述開啟時間是約30秒至15分鐘。
17.權(quán)利要求15的系統(tǒng)，其中所述關(guān)閉時間是約5至45分鐘。
18.一種在受試者中治療與葡萄糖調(diào)節(jié)受損有關(guān)的狀況的方法，包括使用權(quán)利要求1的系統(tǒng)對所述具有葡萄糖調(diào)節(jié)受損的受試者的靶神經(jīng)應(yīng)用間歇的電 信號，其中所述電信號選擇為下調(diào)所述神經(jīng)上的神經(jīng)活性并在所述信號中斷后恢復(fù)所述神 經(jīng)上的神經(jīng)活性。
19.依照權(quán)利要求18的方法，其中所述狀況是2型糖尿病。
20.依照權(quán)利要求18的方法，其中所述電信號選擇為改善葡萄糖調(diào)節(jié)。
21.權(quán)利要求18的方法，其中在循環(huán)中間歇應(yīng)用所述電信號，所述循環(huán)包括應(yīng)用所述 信號的開啟時間，接著為期間不對所述神經(jīng)應(yīng)用所述信號的關(guān)閉時間，其中在多天里每天 多次應(yīng)用所述開啟和關(guān)閉時間。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述開啟時間選擇為具有約30秒多至約5分鐘的持續(xù)時間。
23.依照權(quán)利要求18的方法，其中以約200Hz至5000Hz的頻率應(yīng)用所述電信號。
24.依照權(quán)利要求18的方法，其中將所述電信號應(yīng)用至電極，其中所述電極位于迷走 神經(jīng)上。
25.依照權(quán)利要求M的方法，其中將所述電信號應(yīng)用于迷走神經(jīng)的肝分支上。
26.依照權(quán)利要求M的方法，其中將所述電信號應(yīng)用于迷走神經(jīng)的腹腔分支上。
27.依照權(quán)利要求18的方法，其中將所述電信號應(yīng)用于肝、十二指腸、空腸、回腸、或其組合。
28.權(quán)利要求18的方法，其進一步包括將上調(diào)信號應(yīng)用至第二靶神經(jīng)或器官。
29.權(quán)利要求觀的方法，其中在相同時間或不同時間應(yīng)用所述下調(diào)和上調(diào)信號。
30.權(quán)利要求觀的方法，其中所述第二靶神經(jīng)是內(nèi)臟神經(jīng)或迷走神經(jīng)腹腔分支。
31.權(quán)利要求觀的方法，其中所述第二靶器官是十二指腸或回腸。
32.依照權(quán)利要求18的方法，其進一步包括施用改善葡萄糖控制的藥劑。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述藥劑增加胰島素的量和/或提高細胞對胰島素的敏 感性。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述增加胰島素的量的藥劑選自下組胰島素、胰島素類 似物、磺酰脲、氯茴苯酸、GLP-I類似物、和DPP4抑制劑。
35.權(quán)利要求33的方法，其中所述提高細胞對胰島素的敏感性的藥劑是PPARα、γ、或 δ激動劑。
36.一種糖尿病或前驅(qū)糖尿病治療，包括i)為患者選擇用于治療糖尿病或葡萄糖控制受損的藥物，其中對所述患者治療糖尿病 或前驅(qū)糖尿病的有效劑量與不合意的副作用或血糖控制受損有關(guān)；并 )用并行治療來為患者治療糖尿病或葡萄糖控制受損a)使用權(quán)利要求1的系統(tǒng)每天和在多天里多次對所述患者的靶神經(jīng)應(yīng)用間歇的神經(jīng) 阻滯，其中所述阻滯選擇為下調(diào)所述神經(jīng)上的傳入和/或傳出神經(jīng)活性，而且神經(jīng)活性在 所述阻滯中斷后恢復(fù)；并b)對所述患者施用所述藥物。
37.一種改變GLPl和/或GIP的量的方法，包括使用權(quán)利要求1的系統(tǒng)對靶神經(jīng)應(yīng)用第一間歇電信號，其中所述電信號選擇為上調(diào)或 下調(diào)所述神經(jīng)上的神經(jīng)活性，而且在所述信號中斷后恢復(fù)所述神經(jīng)上的神經(jīng)活性，其中所 述電信號選擇為改變GLPl和/或GIP的量。
38.依照權(quán)利要求37的方法，其中所述電信號選擇為提高GLP1。
39.權(quán)利要求37的方法，其中在循環(huán)中間歇應(yīng)用所述第一電信號，所述循環(huán)包括應(yīng)用 所述信號的開啟時間，接著為期間不對所述神經(jīng)應(yīng)用所述信號的關(guān)閉時間，其中在多天里 每天多次應(yīng)用所述開啟和關(guān)閉時間。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述開啟時間選擇為具有約30秒至約5分鐘的持續(xù)時間。
41.依照權(quán)利要求37的方法，其中以約IHz至5000Hz的頻率應(yīng)用所述電信號。
42.依照權(quán)利要求37的方法，其中將所述電信號應(yīng)用至電極，其中所述電極位于迷走 神經(jīng)上。
43.依照權(quán)利要求42的方法，其中將所述電信號應(yīng)用于迷走神經(jīng)的肝分支上。
44.依照權(quán)利要求42的方法，其中將所述電信號應(yīng)用于迷走神經(jīng)的腹腔分支上。
45.依照權(quán)利要求37的方法，其中將所述電信號應(yīng)用至肝、十二指腸、空腸、回腸、或其組合。
46.依照權(quán)利要求37的方法，其進一步包括將第二電信號應(yīng)用至第二靶神經(jīng)或器官， 其中對所述第二電信號選擇頻率、脈沖寬度、振幅、和時機以上調(diào)或下調(diào)神經(jīng)活性。
47.權(quán)利要求46的方法，其中在相同時間或不同時間應(yīng)用所述下調(diào)和上調(diào)信號。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述第二靶神經(jīng)是內(nèi)臟神經(jīng)或迷走神經(jīng)腹腔分支。
49.權(quán)利要求46的方法，其中所述第二靶器官是十二指腸或回腸。
50.權(quán)利要求37的方法，其進一步包括檢測GLPl或GIP的水平以決定是否應(yīng)用電信號 處理。
51.依照權(quán)利要求37的方法，其進一步包括施用改善葡萄糖控制的藥劑。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述藥劑增加胰島素的量和/或提高細胞對胰島素的敏 感性。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述增加胰島素的量的藥劑選自下組胰島素、胰島素類 似物、磺酰脲、氯茴苯酸、GLP-I類似物、和DPP4抑制劑。
54.權(quán)利要求52的方法，其中所述提高細胞對胰島素的敏感性的藥劑是PPARα、γ、或 δ激動劑。
55.一種生成用于治療具有葡萄糖調(diào)節(jié)受損的患者的系統(tǒng)的方法，包括連接至少兩個與可植入脈沖發(fā)生器可操作連接的電極，其中所述電極之一適合于放置 在靶神經(jīng)上；配置所述可植入脈沖發(fā)生器的可編程療法投遞模塊以投遞至少一種療法程序，其包含 在一天中和在多天里對所述靶神經(jīng)間歇應(yīng)用多次的電信號處理，其中所述電信號具有選擇 為下調(diào)所述靶神經(jīng)上的活性的頻率，而且具有開啟時間和關(guān)閉時間，其中所述關(guān)閉時間選 擇為容許所述靶神經(jīng)的活性至少部分恢復(fù)；并配置外部組件的可編程存儲和通信模塊以存儲至少一種療法程序并將所述至少一種療法程序通信至所述可植入脈沖發(fā)生器。
56.權(quán)利要求55的方法，其進一步包括配置所述可植入脈沖發(fā)生器的可編程療法投遞模塊以投遞第二療法程序，其包含在一 天中和在多天里對第二靶神經(jīng)或器官間歇應(yīng)用多次的電信號處理，其中所述電信號具有選 擇為上調(diào)或下調(diào)所述第二靶神經(jīng)或器官上的活性的頻率，而且具有開啟時間和關(guān)閉時間， 其中所述關(guān)閉時間選擇為容許所述第二靶神經(jīng)或器官的活性至少部分恢復(fù)至基線水平。
57.權(quán)利要求55的方法，其進一步包括將傳感器連接至所述可植入脈沖發(fā)生器。
58.權(quán)利要求55的方法，其進一步包括配制所述可植入脈沖發(fā)生器的可編程療法投遞 模塊以在來自所述傳感器的信號后投遞所述第二療法程序。
全文摘要
用于在受試者中治療與葡萄糖調(diào)節(jié)受損有關(guān)的狀況的各種方法和裝置，在一個實施方案中包括在阻滯位置處對靶神經(jīng)應(yīng)用神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，其中所述神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯選擇為至少部分阻滯神經(jīng)脈沖。在另一個實施方案中，使用下調(diào)和或上調(diào)與或不與藥劑的組合來治療葡萄糖調(diào)節(jié)受損。在其它實施方案中，使用各種神經(jīng)諸如迷走神經(jīng)及其分支和內(nèi)臟神經(jīng)的上調(diào)或下調(diào)來修飾GLP-1和GIP的生成，由此控制葡萄糖水平。在又一些實施方案中，使用下調(diào)和或上調(diào)與或不與藥劑的組合來修飾GLP-1和GIP的生成，以治療葡萄糖調(diào)節(jié)受損。
文檔編號A61N1/36GK102056645SQ200980120949
公開日2011年5月11日 申請日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月4日
發(fā)明者丹尼斯·D·金, 凱瑟琳·S·特威登, 理查德·R·威爾遜, 阿諾德·W·桑頓, 馬克·B·克努森 申請人:安特羅麥迪克斯公司