專利名稱：作為tafia抑制劑的大環(huán)脲和磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式I化合物，其抑制酶TAFIa(激活的凝血酶可激活的纖維蛋白溶 Ι ΦΚ Ι^Ο (activated thrombin-activatab 1 e fibrinolysis inhibitor))，還涉及它H白勺 制備及其作為藥物的用途。
背景技術(shù)：
酶TAFIa通過例如凝血酶激活而由凝血酶可激活的纖維蛋白溶解抑制劑酶原 (TAFI)產(chǎn)生。酶TAFI也稱為血漿羧肽酶原B、羧肽酶原U或羧肽酶原R，它是一種與羧肽酶 B 相似的酶原(L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000，第 2511-2518 頁(yè))。在凝塊形成的過程中，凝血酶作為凝結(jié)級(jí)聯(lián)的終產(chǎn)物而產(chǎn)生，它誘導(dǎo)可溶性的血 漿纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶性的纖維蛋白基質(zhì)。同時(shí)，凝血酶能夠激活內(nèi)源性纖維蛋白溶解 抑制劑TAFI。因此，在血栓形成和溶解過程中，通過凝血酶的作用，自酶原TAFI產(chǎn)生了激 活的TAFI (TAFIa)；與凝血酶復(fù)合的凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin)將該作用增強(qiáng)了約 1250倍。TAFIa能夠在纖維蛋白的羧基末端裂解堿性氨基酸。然后，作為纖溶酶原結(jié)合位 點(diǎn)的羧基末端賴氨酸的缺失導(dǎo)致對(duì)纖維蛋白溶解的抑制。有效的TAFIa抑制劑能夠防止這 些具有高親和性的纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)的丟失，從而有助于纖溶酶對(duì)內(nèi)源性纖維蛋 白的溶解TAFIa抑制劑具有纖維蛋白溶酶原作用(profibrinolytic effects) 0為了保持血液中的止血，對(duì)導(dǎo)致血液凝結(jié)以及使得凝塊破裂的機(jī)制已有研究；它 們處于平衡狀態(tài)。如果平衡被破壞并向有利于凝結(jié)的方向發(fā)展，則纖維蛋白大量產(chǎn)生，從而 血栓形成的病理學(xué)過程可能在人體中導(dǎo)致嚴(yán)重的病理狀態(tài)。如同過度凝結(jié)可能導(dǎo)致由于血栓形成而產(chǎn)生的嚴(yán)重病理狀態(tài)一樣，由于必需的止 血栓子的形成被干擾，抗血栓形成治療也會(huì)導(dǎo)致不需要的出血風(fēng)險(xiǎn)。TAFIa的抑制增加了內(nèi) 源性纖維蛋白溶解，同時(shí)又不影響凝結(jié)和血小板聚集，即平衡被打破后向有利于纖維蛋白 溶解的方向轉(zhuǎn)移。因此，這兩種情況均可能對(duì)抗臨床相關(guān)的血栓的積累，增加已經(jīng)存在的凝 塊的溶解。另一方面，止血栓子的積累不會(huì)受到破壞，因而預(yù)期不會(huì)出現(xiàn)出血素質(zhì)(Bouma 等，J. Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003,第 1566 1574 頁(yè))。TAFIa抑制劑在國(guó)際申請(qǐng)W02005/105781中已有描述。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的TAFIa抑制劑適用于患有與血栓形成、栓塞、過高血液凝固性 (hypercoagulability)或纖維化改變(fibrotic change)有關(guān)的疾病的患者的預(yù)防和治 療。它們可以用作二級(jí)預(yù)防，適用于急性和長(zhǎng)期療法。因此，本發(fā)明涉及式I化合物和/或式I化合物的立體異構(gòu)體形式和/或這些形 式的任何比例的混合物和/或式I化合物的生理學(xué)可耐受的鹽的用途，所述式I如下
權(quán)利要求
1.式I化合物和/或式I化合物的立體異構(gòu)形式和/或這些形式的任何比例的混合物 和/或式I化合物的生理學(xué)可耐受的鹽，所述式I如下
2.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中 X 為-C(O)-或-SO2-,U為氧原子、硫原子、NH、-C (0) -NH-或者-(Ctl-C4)-亞烷基-， A為氧原子、硫原子、NH、-C (0) -NH-或者-(Ctl-C4)-亞烷基-， V是D-(C2-C9)-亞烷基-，或者 2)-(C3-C9)-亞鏈烯基-， D是-(C1-C2)-亞烷基-， Y是1)共價(jià)鍵，2)- (C3-C12)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基彼此獨(dú)立地被R15取代1、2或3次，3)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此獨(dú)立地被R15取代1、2或3次，或者4)雜環(huán)，其中雜環(huán)是指含有4-15個(gè)環(huán)原子的4-15元雜環(huán)環(huán)系，它們是由1、2或3個(gè)環(huán) 結(jié)合在一起形成的，它們根據(jù)環(huán)的大小含有1、2、3或4個(gè)相同或不同的選自氧、氮或硫的雜 原子，并且其中雜環(huán)是未取代的或者彼此獨(dú)立被下列基團(tuán)取代1、2或3次^(C1-C3)-烷基、鹵 素、-NH2、-CF3 或-O-CF3, Rl是1)氫原子，2)-(C1-C6)-烷基，3)-(C1-C6)-烷基-0H，4)- (C0-C4)-烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，5)- (C1-C10)-烷基-O-C (0) -0-R2，6)- (CH2) r- (C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此獨(dú)立地被R15取代1、2或3 次，并且r是整數(shù)0、1、2或3，或者7)-(CH2)S-雜環(huán)，其中雜環(huán)是指含有4-15個(gè)環(huán)原子的4-15元雜環(huán)環(huán)系，它們是由1、2 或3個(gè)環(huán)結(jié)合在一起形成的，它們根據(jù)環(huán)的大小含有1、2、3或4個(gè)相同或不同的選自氧、氮 或硫的雜原子，并且其中雜環(huán)是未取代的或者彼此獨(dú)立地被R15取代1、2或3次，并且s是 整數(shù)0、1、2或3，R2 是 D-(C1-C6)-烷基，2)- (CH2) r- (C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此獨(dú)立地被R15取代1、2或3 次，并且r是整數(shù)0、1、2或3，或者3)- (C0-C4)-烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，R3是D-(C2-C6)-亞烷基-NH2，其中亞烷基是未取代的或者被鹵素取代1、2、3或4次，2)- (C1-C4)-亞烷基-0- (C1-C4)-亞烷基-NH2,3)- (C1-C4)-亞烷基-SO2- (C1-C4)-亞烷基-NH2,4)- (C0-C4)-亞烷基-雜環(huán)，其中雜環(huán)如上所定義且被-NH2取代以及被Rl5取代1、2或3次，5)- (C0-C4)-亞烷基-(C3-C8)-環(huán)烷基-NH2,或者6)-(Ctl-C6)-亞烷基-環(huán)胺基團(tuán)， R6是1)氫原子，2)-((^-(6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此獨(dú)立被R16取代1、2或3次，3)-0-((^-(;)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此獨(dú)立被R16取代1、2或3次，4)- (C0-C4)-亞烷基-雜環(huán)，其中雜環(huán)如上所定義，其中亞烷基和雜環(huán)是未取代的或者 彼此獨(dú)立被R16取代1、2或3次，5)- (C0-C4)-亞烷基-芳基，其中亞烷基和芳基是未取代的或者彼此獨(dú)立被R16取代1、 2或3次，或者6)-(Οτ(；)-亞烷基-(C3-C8)-環(huán)烷基，其中亞烷基和環(huán)烷基是未取代的或者彼此獨(dú)立 被R16取代1、2或3次，R7是氫原子、鹵素或者"(C1-C6)-焼基，R8是氫原子、鹵素或者"(C1-C6)-焼基，R9是氫原子、鹵素或者-(C1-C6)-焼基，R15是氫原子、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3> -NH2, -OH、-CF3或者鹵素，以及 R16 是-0-CF3、-NH2, -OH、-CF3 或者鹵素。
3.如權(quán)利要求1或2所述的式I化合物，其中 X 為-C(O)-或者-SO2-,U為氧原子、硫原子、NH、-C (0) -NH-或者-(Ctl-C4)-亞烷基-， A是氧原子或者-(Ctl-C4)-亞烷基-，V是-(C2-C8)-亞烷基-或者-(C3-C6)-亞鏈烯基-，D是-(C1-C2)-亞烷基_，Y是1)共價(jià)鍵，2)-(C3-C6)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基彼此獨(dú)立地被R15取代1、2或3次，3)- (C6-C14)-芳基，其中芳基選自苯基、萘基、蒽基或芴基，并且其中芳基是未取代的或 者彼此獨(dú)立地被R15取代1、2或3次，或者4)雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吖啶基、氮雜革基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙基、苯并咪唑啉基、 苯并咪唑基、苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并巧$唑 基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異巧$唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH-咔 唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、色烯 基、噌啉基、十氫喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氫呋喃并[2，3-b]_四氫呋喃基、 二氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、二氧雜環(huán)己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪 唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、IH-吲唑基、二氫吲哚基^丨嗪基、口引哚基、3H-吲哚基、異苯并呋 喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異 噻唑烷基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異巧ξ、唑基、異5 唑烷基、2-異5 唑啉基、嗎啉基、二 氮雜萘基、八氫異喹啉基、巧悉二唑基、1，2，3-巧|、二唑基、1，2，4-^|、二唑基、1，2，5_巧1、二 唑基、1，3，4-巧$、二唑基、氣|、唑烷基、τ^唑基、T^唑烷基、氧硫雜環(huán)戊基、嘧啶基、菲啶基、 菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻巧1基、吩氣嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤 基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并^S唑基、吡啶并咪唑基、 吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、 吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2， 3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩 基、噻吩并咪唑基、噻吩并唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、硫嗎啉基、噻吩基、三嗪 基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、·1，3，4-三唑基和咕噸基， 并且其中雜環(huán)是未取代的或者彼此獨(dú)立被下列基團(tuán)取代1、2或3次^(C1-C3)-烷基、鹵 素、-NH2、-CF3 或-O-CF3,Rl是1)氫原子，或者2)-(C1-C4)-烷基，R3是D-(C2-C6)-亞烷基-NH2，其中亞烷基是未取代的或者被鹵素取代1、2、3或4次，2)- (C1-C4)-亞烷基-SO2- (C1-C4)-亞烷基-MH2,或者3)- (C0-C4)-亞烷基-雜環(huán)，其中雜環(huán)如上所定義且被-NH2取代以及被Rl5取代1、2或3次，R6是1)氫原子，2)-((^-(6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此獨(dú)立被R16取代1、2或3次，3)-0-((^-(;)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此獨(dú)立被R16取代1、2或3次，4)- (C0-C4)-亞烷基-雜環(huán)，其中雜環(huán)如上所定義，其中亞烷基和雜環(huán)是未取代的或者彼此獨(dú)立被R16取代1、2或3次，5)- (C0-C4)-亞烷基-芳基，其中亞烷基和芳基是未取代的或者彼此獨(dú)立被R16取代1、 2或3次，或者6)-(Οτ(；)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，其中亞烷基和環(huán)烷基是未取代的或者彼此獨(dú)立 被R16取代1、2或3次，R7是氫原子，F(xiàn)或者"(C1-C4)-焼基，R8是氫原子、F或者"(C1-C4)-焼基，R9是氫原子、F或者-(C1-C4)-焼基，R15是氫原子、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3> -NH2, -OH、-CF3或者鹵素，以及 R16 是-0-CF3、-OH、-CF3 或者 F。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中 X 是-C(O)-，U是氧原子，A是氧原子或者-(Ctl-C4)-亞烷基-，V是D-(C2-C8)-亞烷基_，其中亞烷基是未取代的或者彼此獨(dú)立被_0H、F或Cl取代1 次或2次，2)- (C1-C2)-亞烷基-環(huán)丙基-(C1-C2)-亞烷基-，其中環(huán)丙基被F取代1次或2次，或者3)-(C3-C6)-亞鏈烯基-， D是-(C1-C2)-亞烷基-， Y是1)共價(jià)鍵，或者2)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此獨(dú)立地被R15取代1、2或3次， Rl是1)氫原子，或者 2)-(C1-C4)-烷基， R3 是 1) - (C2-C6)-亞烷基-NH2,2)- (C1-C4)-亞烷基-SO2- (C1-C4)-亞烷基-NH2,或者3)-(Ctl-C4)-亞烷基-吡啶基，其中吡啶基被-NH2取代以及被R15取代1、2或3次， R6是1)氫原子，2)-(C1-C6)-烷基，3)-CF3,4)-(Ctl-C4)-亞烷基-苯基，或者5)- (C0-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基， R7、R8和R9各自均為氫原子，以及R15是氫原子、-(C1-C4)-烷基、-CF3或者鹵素。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中 X 為-c(o)-，U是氧原子，A是氧原子或者-(Ctl-C4)-亞烷基-， V是-(C2-C8)-亞烷基-或者-(C3-C6)-亞鏈烯基-，D是-(C1-C2)-亞烷基_， Y是1)共價(jià)鍵，或者2)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此獨(dú)立地被R15取代1、2或3次， Rl是1)氫原子，或者 2)-(C1-C4)-烷基， R3 是 1) - (C2-C6)-亞烷基-NH2,2)- (C1-C4)-亞烷基-SO2- (C1-C4)-亞烷基-NH2,或者3)-(Ctl-C4)-亞烷基-吡啶基，其中吡啶基被-NH2取代并且被R15取代1、2或3次， R6是1)氫原子，2)-(C1-C6)-烷基，3)-CF3,4)-(Ctl-C4)-亞烷基-苯基，或者5)- (C0-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基， R7、R8和R9各自均為氫原子，以及R15是氫原子、-(C1-C4)-烷基、-CF3或者鹵素。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其是下列式I化合物 (S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) _9_ 異丙基-11-氧代-2，7- 二氧雜-10-氮雜二環(huán) [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S)-6-氨基-2-[3-((R)-11-氧代-2，7-二氧雜-10-氮雜二環(huán)[12. 2. 2]十八-1(17)， 14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S)-6-氨基-2-[3-((R)-9，9-二甲基-11-氧代-2，7-二氧雜-10-氮雜二環(huán)[12. 2. 2] 十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-11-氧代-9-苯基 _2，7- 二氧雜-10-氮雜二環(huán) [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-芐基-11-氧代-2，7- 二氧雜 _10_ 氮雜二環(huán) [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) _9_ 環(huán)己基-11-氧代-2，7- 二氧雜-10-氮雜二環(huán) [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-乙基-11-氧代-2，7- 二氧雜 _10_ 氮雜二環(huán) [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-甲基-11-氧代 _2，7_ 二氧雜 _10_ 氮雜二環(huán) [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) -9-叔 丁基 _11_ 氧代 _2，7- 二氧雜-10-氮雜二環(huán) [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S)-6-氨基-2-[3-((13S，16R)-13-異丙基-15-氧代-2，11- 二氧雜-14-氮雜二環(huán) [16. 2. 2] 二十二 -1 (21)，18 (22)，19-三烯-16-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((E) - (9S，12R) -9-異丙基-11-氧代-2，7- 二氧雜-10-氮雜二環(huán) [12. 2. 2]十八-1 (17)，4，14 (18)，15-四烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((3S，6R) -3-異丙基-5-氧代-1-氧雜-4-氮雜環(huán)十四烷_6_基)脲基]己酸，(R) -3- (2-氨基乙烷磺酰基)-2- [3- ((9S，12R) -9-異丙基-11-氧代-2，7- 二氧 雜-10-氮雜二環(huán)[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R) -9-異丙基 _11_ 氧代 _2，7- 二氧 雜-10-氮雜二環(huán)[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -6-氨基-2- {3- [ (9S，12R) -9- ((S)-仲丁基)-11-氧代-2，7- 二氧雜-10-氮雜二 環(huán)[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基]脲基}己酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((3S，6R) -3-異丙基-5-氧代-1-氧雜-4-氮雜環(huán) 十四烷-6-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2-[3- ((3S，6R) -3-甲基-5-氧代-1-氧雜-4-氮雜環(huán) 十四烷-6-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((3S，6R) -3-異丙基-5-氧代-1-氧雜-4-氮雜環(huán) 十四烷-6-基)脲基]丙酸乙酯，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2-[3- ((3S，6R) -3-甲基-5-氧代-1-氧雜-4-氮雜環(huán) 十四烷-6-基)脲基]丙酸乙酯，(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)_9_ 環(huán)丙基 _11_ 氧代 _2，7- 二氧 雜-10-氮雜二環(huán)[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) _9_ 異丙基-11-氧代-2，7- 二氧雜-10-氮雜二環(huán) [12. 2. 2]十八-1(17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]_6_ 甲基庚酸，(S) -3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R) -9-異丙基 _11_ 氧代 _2，7- 二氧 雜-10-氮雜二環(huán)[12. 2. 2]十八-1-(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸乙酯，(S)-2-[3-((9S，12R)-9-異丙基-11-氧代 _2，7- 二氧雜-10-氮雜二環(huán)[12. 2. 2] 十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]_3_ (哌啶-3-基)丙酸，(S) -3- [6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((9S，12R) -9-甲基-11-氧代-2，7- 二氧雜-10-氮 雜二環(huán)[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -2- [3- ((9S，12R) -9-異丙基-11-氧代-2，7- 二氧雜-10-氮雜二環(huán)[12. 2. 2] 十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]_3_ (哌啶-3-基)丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((8S，11R) -8-異丙基-10-氧代-6-氧雜-1，9， 14-三氮雜二環(huán)[11.2. 1]十六-13 (16)，14-二烯-11-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((3R，6S) -6-異丙基-4-氧代-8-氧雜-5-氮雜二 環(huán)[11.2. 2]十七-1(16)，13 (17)，14-三烯-3-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((9S，12R)-16-氟-9-異丙基-11_ 氧代-2，7- 二 氧雜-10-氮雜二環(huán)[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((3S，6R) -3-異丙基-5-氧代-1，8- 二氧雜-4-氮 雜環(huán)十二-6-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((3S，6R) -3-異丙基-5-氧代-1，8- 二氧雜-4-氮 雜環(huán)十二 -6-基)脲基]丙酸甲酯，(S) -6-氨基-2- [3- ((3S，6R) _3_異丙基-5-氧代_1，8- 二氧雜-4-氮雜環(huán)十二 _6_基) 脲基]己酸，(S) -6-氨基-2-[3-((9S，12S)-9-異丙基-11-氧代 _2，7- 二氧雜-10-氮雜二 環(huán)-[12. 2. 2]十八-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- ((8S，11R) -8-異丙基-3，10- 二氧代-6-氧雜-2，9- 二氮雜二環(huán) [11.2.2]十七-1(16)，13 (17)，14-三烯-11-基氨基)己酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((8S，11 -8-甲基-3，10- 二氧代-6-氧雜 _2， 9-二氮雜二環(huán)[11.2. 2]十七-1(16)，13 (17)，14-三烯-11-基)脲基]丙酸，(S) -3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((3S，6R) _3_ 異丙基-5，9- 二氧代-1-氧雜-4， 10" 二氮雜環(huán)十三-6-基)脲基]丙酸，(S) -3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((8S，11R) -8-異丙基 _2，10- 二氧代 _6_ 氧雜-3， 9-二氮雜二環(huán)[11.2. 2]十七-1(16)，13 (17)，14-三烯-11-基)脲基]丙酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) -4，5- 二羥基 _9_ 異丙基 _11_ 氧代 _2，7- 二氧雜 _10_ 氮 雜二環(huán)[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) -5-羥基-9-異丙基-11-氧代-2，7- 二氧雜-10-氮雜 二環(huán)[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，3- (6-氨基吡啶-3-基)-2- [3- ((9S，12R) -4，5- 二羥基-9-異丙基-11-氧代-2，7- 二 氧雜-10-氮雜二環(huán)[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，(S) -6-氨基-2- [3- ((9S，12R) -4-羥基-9-異丙基-11-氧代-2，7- 二氧雜-10-氮雜 二環(huán)[12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，或者(S) -6-氨基-2- [ ((9S，12R) -9-異丙基-11-氧代-2，7- 二氧雜-10-氮雜二環(huán) [12. 2. 2]十八-1 (17)，14 (18)，15-三烯-12-基氨磺?；?氨基]己酸。
7. 一種制備如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的式I化合物的方法，其包括 a)使式(II)化合物與式(III)的氨基酸反應(yīng)，得到式(IV)化合物 式(II)化合物如下
8.—種藥物，其含有有效量的至少一種如權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的 式I化合物以及可藥用的和生理學(xué)可耐受的載體、添加劑和/或其它活性成分和賦形劑。
9.如權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式I化合物在預(yù)防、二級(jí)預(yù)防和治療 與血栓形成、栓塞、過高血液凝固性或纖維化改變有關(guān)的一種或多種疾病中的用途。
10.權(quán)利要求9所要求保護(hù)的用途，其中所述一種或多種疾病選自心肌梗塞、心絞痛和 其它形式的急性冠脈綜合征、中風(fēng)、外周血管疾病、深部靜脈血栓形成、肺栓塞、心率失常導(dǎo) 致的栓塞或血栓形成事件、心血管事件例如血管再形成和血管成形術(shù)以及類似處置例如支 架植入和搭橋手術(shù)后的再狹窄，或用于降低手術(shù)例如膝和髖關(guān)節(jié)手術(shù)后血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)， 或用于彌漫性血管內(nèi)凝血、膿毒癥以及其它與炎癥有關(guān)的血管內(nèi)事件、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿 病和代謝綜合征及其后遺癥、腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤轉(zhuǎn)移、炎性和變性關(guān)節(jié)疾病例如類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎和關(guān)節(jié)病、止血系統(tǒng)的損害例如纖維蛋白沉積、肺纖維化改變例如慢性阻塞性肺病、成 人呼吸窘迫綜合征或眼部手術(shù)后眼中纖維蛋白沉積，或用于預(yù)防或治療瘢痕。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，這些化合物為活化的凝血酶可激活的纖維蛋白溶解抑制劑的抑制劑。所述式I化合物適用于生產(chǎn)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防和治療與血栓形成、栓塞、過高血液凝固性或纖維化改變有關(guān)的一種或多種疾病。
文檔編號(hào)A61K31/553GK102056922SQ200980121076
公開日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2009年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日
發(fā)明者克里斯托弗·卡勒斯, 安德烈亞斯·埃弗爾斯, 安賈·格洛比希, 赫爾曼·施魯?shù)? 邁克爾·瓦格納, 馬克·不倫斯特拉普 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特