專利名稱：防止皮質(zhì)類固醇使用的方法
防止皮質(zhì)類固醇使用的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及營養(yǎng)組合物用于防止腎上腺皮質(zhì)激素給藥的用途，特別是對嬰兒給藥 的用途。
背景技術(shù)：
諸如濕疹、嬰兒濕疹、特應(yīng)性皮炎、皰疹樣皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、神經(jīng)性 皮炎、銀屑病和擦爛的皮膚病是重要的問題。，在人類中使用皮質(zhì)類固醇來對這些皮膚病進(jìn) 行治療。然而，皮質(zhì)類固醇的使用具有嚴(yán)重的缺點，因為它們可以引起類固醇誘導(dǎo)的副作 用。某些類固醇誘導(dǎo)的副作用是皮膚改變或皮膚感染，所述皮膚改變例如來自急性血管收 縮的皮膚轉(zhuǎn)白、色素減退、先前存在的皮膚狀況的反彈惡化、粟疹、酒渣鼻、口周皮炎、痤瘡、 皮膚萎縮伴隨毛細(xì)管擴(kuò)張、星狀假瘢、紫癜、紋、延遲的傷口愈合、臉部多毛癥。Bukutu et al (Pediatr. Rev. 2007 ；28 (12) ；e87_e94)報道了 中草藥醫(yī)學(xué)調(diào)制物表 現(xiàn)出減少的局部皮質(zhì)類固醇使用。Passeron et al (Allergy2006 61 =431-437)描述了研 究，其中將鼠李糖乳酸桿菌(LactcAacillus rhamn0SuS)LCr35加上益菌素制劑或來源于鼠 李糖乳酸桿菌Lcr35的發(fā)酵液的益菌素制劑給予兩歲和兩歲多的兒童并且報道了在研究 結(jié)束時局部治療的使用顯著降低。WO 2004069156涉及包含滅活的益生菌細(xì)菌的制劑和使用這些制劑的治療方法。WO 2005039597涉及在哺乳動物中，特別是在新生兒中增強(qiáng)免疫系統(tǒng)和免疫系統(tǒng) 相關(guān)病癥的治療和/或預(yù)防的方法，所述方法包括酸性寡糖和中性寡糖的給藥。還提供了 適于在這些方法中使用的食物組合物。發(fā)明概述在1000名嬰兒的雙盲、安慰劑對照的研究中，發(fā)現(xiàn)某些益菌素的給藥降低皮質(zhì)類 固醇和其它皮膚病學(xué)制劑的使用。在對照組中，在40名嬰兒中觀察到皮質(zhì)類固醇和皮膚病 學(xué)制劑的使用，而益菌素組中僅有16名嬰兒使用皮質(zhì)類固醇和皮膚病學(xué)制劑。因此，本發(fā) 明人已發(fā)現(xiàn)半乳寡糖、果寡糖、糖醛酸寡糖或其組合的給藥有效降低皮質(zhì)類固醇的使用。優(yōu)詵實施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及防止局部皮質(zhì)類固醇給藥和/或防止鈣調(diào)磷酸酶抑制劑給藥的方法， 所述方法包括給予包含至少一種選自半乳寡糖、果寡糖、糖醛酸寡糖的非可消化糖的組合 物。本發(fā)明還涉及包含至少一種選自半乳寡糖、果寡糖、糖醛酸寡糖的非可消化糖的 組合物在制備用于防止局部皮質(zhì)類固醇給藥和/或防止鈣調(diào)磷酸酶抑制劑給藥的組合物 中的用途。換言之，本發(fā)明涉及用于防止局部皮質(zhì)類固醇給藥和/或防止鈣調(diào)磷酸酶抑制 劑給藥的至少一種選自半乳寡糖、果寡糖、糖醛酸寡糖的非可消化糖。本發(fā)明還涉及用于防 止局部皮質(zhì)類固醇給藥和/或防止鈣調(diào)磷酸酶抑制劑給藥的組合物的制備方法，所述方法 包括將至少一種選自半乳寡糖、果寡糖、糖醛酸寡糖的非可消化糖引入所述組合物。在本發(fā)明的上下文中，防止局部皮質(zhì)類固醇給藥優(yōu)選表示與對照組相比，更少的 個體需要治療皮膚病的皮質(zhì)類固醇的局部給藥，所述皮膚病例如濕疹、嬰兒濕疹、特應(yīng)性皮炎、皰疹樣皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、神經(jīng)性皮炎、銀屑病和擦爛。在一方面，本發(fā)明因 此降低使用皮質(zhì)類固醇出現(xiàn)副作用的風(fēng)險，特別是嬰兒中的風(fēng)險，所述副作用例如來自急 性血管收縮的皮膚轉(zhuǎn)白、色素減退、先前存在的皮膚狀況的反彈惡化、粟疹、酒渣鼻、口周皮 炎、痤瘡、皮膚萎縮伴隨毛細(xì)管擴(kuò)張、星狀假瘢、紫癜、紋、延遲的傷口愈合、臉部多毛癥；或 皮膚感染。另外，在本發(fā)明的上下文中，防止鈣調(diào)磷酸酶抑制劑給藥通常表示與對照組相 比，更少的個體需要治療皮膚病的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的給藥，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑是皮質(zhì)類 固醇使用的替代。因此，本發(fā)明降低使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑出現(xiàn)副作用的風(fēng)險，特別是嬰兒 中的風(fēng)險。以此點而論，本發(fā)明可以視為非治療性的。非可消化寡糖本組合物優(yōu)選地包含至少一種選自半乳寡糖、果寡糖和糖醛酸寡糖的非可消化寡 糖。如本發(fā)明中使用的術(shù)語“寡糖”優(yōu)選地是指具有2至250的聚合度(DP)的糖，優(yōu) 選為2-100的DP，更優(yōu)選地為2-60。應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明的上下文中，具有在一定范圍中的 DP的糖可以包括具有不同平均DP的糖的混合物，例如，如果本組合物中包括具有2-100的 DP的寡糖，所述組合物可以包括含有具有2-5的DP、50-70的DP和7_60的DP的寡糖的組 合物。如本發(fā)明中使用的術(shù)語“非可消化寡糖”是指下述寡糖在腸中，通過人上消化道 (小腸和胃)中存在的酸或消化酶的作用不能消化或僅部分消化的寡糖，但是其通過人腸 內(nèi)菌叢進(jìn)行發(fā)酵。例如，蔗糖，乳糖，麥芽糖和麥芽糖糊精被視為可消化的。例如，半乳寡糖、 果寡糖和糖醛酸寡糖被視為非可消化寡糖。本組合物優(yōu)選含有果寡糖。如本文所用的術(shù)語“果寡糖”是指包含具有至少2 個β連接的果糖單元的鏈的非可消化多糖，其具有2-250的DP、優(yōu)選地7-100、更優(yōu)選地 20-60。優(yōu)選使用菊粉。例如，可以以商品名“Raftilin HP ”，(Orafti)獲得菊粉。本 果寡糖的平均DP優(yōu)選為至少7、更優(yōu)選為至少10、優(yōu)選地低于100。使用的果寡糖優(yōu)選具 有以β O — 1)鍵連接的果糖單元(大部分的)。果寡糖的其它術(shù)語包括菊粉、多聚果糖 (fructopolysaccharide)、多果糖(polyfructose)、果聚糖和低聚果糖(oligofructose)。 本組合物優(yōu)選地包含具有2-200的DP的果寡糖。本組合物優(yōu)選含有半乳寡糖。如本文所用的術(shù)語“半乳寡糖”是指非可消化寡糖， 其中至少30%的糖單元是半乳糖單元，優(yōu)選為至少50%，更優(yōu)選為至少60%。本組合物優(yōu) 選包含具有2-100的DP的半乳寡糖，更優(yōu)選為2-10的DP。半乳寡糖的糖優(yōu)選為β連接 的。因此，本組合物優(yōu)選包含β半乳寡糖。在特別優(yōu)選的實施方案中，本組合物包含反式半乳寡糖([半乳糖]η_葡萄糖；其中η是1-60的整數(shù)，即2、3、4、5、6.....59,60 ；優(yōu)選地η是 2、3、4、5、6、7、8、9 和 / 或 10)。反式半乳寡糖(TOS)例如以商標(biāo) Vivinal (Borculo Domo Ingredients, Netherlands)銷售。本組合物優(yōu)選包含半乳寡糖和果寡糖，更優(yōu)選為具有2-7的DP的反式半乳寡糖和 具有10-100的DP的果寡糖。本組合物優(yōu)選包含糖醛酸寡糖。如本發(fā)明中所用的術(shù)語糖醛酸寡糖是指寡糖，其 中優(yōu)選至少25%、優(yōu)選至少50%的該寡糖中存在的單糖單元選自以下古羅糖醛酸、甘露 糖醛酸、伊杜糖醛酸、riburonic acid、半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸。在優(yōu)選實施方案中，所述糖醛酸寡糖包含基于所述糖醛酸寡糖的總糖醛酸單元的至少50%半乳糖醛酸。本發(fā)明中使 用的糖醛酸寡糖優(yōu)選由果膠、果膠酸鹽、藻酸鹽、軟骨素、透明質(zhì)酸、肝素、類肝素、細(xì)菌碳水 化合物、唾液聚糖(Sialoglycans)、巖藻聚糖硫酸酯(fucoidan)、巖藻寡糖和/或角叉菜膠 制備，更優(yōu)選地由果膠和/或藻酸鹽制備，甚至更優(yōu)選地由果膠制備，最優(yōu)選地由聚半乳糖 醛酸制備。本糖醛酸寡糖優(yōu)選為果膠降解產(chǎn)物和/或藻酸鹽降解產(chǎn)物。優(yōu)選地，所述果膠 降解產(chǎn)物是果膠水解產(chǎn)物(通過水解制備)和/或果膠裂解物(通過β消除制備)。所述 果膠降解產(chǎn)物優(yōu)選由水果的和/或蔬菜的果膠制備，更優(yōu)選地由蘋果果膠、檸檬果膠和/或 甜菜果膠制備，更優(yōu)選地由蘋果、檸檬和/或甜菜果膠制備。優(yōu)選用裂合酶和/或溫度和壓 力的變化制備所述果膠降解產(chǎn)物，更優(yōu)選地通過β消除制備所述果膠降解產(chǎn)物。所述果膠 降解產(chǎn)物優(yōu)選為果膠裂解物。優(yōu)選地，本組合物包含具有2-250的DP的糖醛酸寡糖，更優(yōu)選為2_100的DP，甚至 更優(yōu)選為2-50的DP，最優(yōu)選為2-20的DP。優(yōu)選地，本組合物包含基于所述組合物中糖醛 酸的總重量的25-lOOwt. %，更優(yōu)選地50-100wt. %的具有2-250的DP的糖醛酸寡糖，更優(yōu) 選為2-100的DP，甚至更優(yōu)選為2-50的DP，最優(yōu)選為2_20的DP?？蓛?yōu)選地通過使用果膠裂合酶、果膠酸鹽裂合酶、內(nèi)切聚半乳糖醛酸酶和/或果 膠酶的果膠的酶消化獲得本糖醛酸寡糖。在優(yōu)選實施方案中，所述糖醛酸寡糖的至少一個末端己糖醛酸單元具有雙鍵，所 述雙鍵優(yōu)選位于末端己糖醛酸單元的C4和C5位置之間。所述雙鍵有效防止致病細(xì)菌與腸 上皮細(xì)胞的附著。優(yōu)選地，所述末端己糖醛酸單元之一包含所述雙鍵。例如，通過使用裂合 酶的果膠的酶水解獲得位于末端己糖醛酸單元所述雙鍵。本組合物優(yōu)選地包含每IOOg本組合物干重的0. Ol-IOg的具有2_250的DP、優(yōu)選 為2-100的DP的糖醛酸寡糖，更優(yōu)選為每IOOg干重的0. 05-6g、甚至更優(yōu)選為0. 2~2g的糖 醛酸寡糖。本組合物優(yōu)選地包含每IOOg本組合物干重的0. Ol-IOg的具有2-250的DP、優(yōu) 選為2-100的DP的半乳糖醛酸寡糖，更優(yōu)選為0. 05-6g、甚至更優(yōu)選為0. 2_2g的半乳糖醛酸寡糖。因此，本組合物優(yōu)選包含具有不同聚合度(DP)的不同非可消化寡糖。關(guān)于具有不 同范圍的DP的寡糖的分?jǐn)?shù)，本組合物優(yōu)選具有以下重量比例a.(具有2-5的DP的非可消化寡糖)(具有6、7、8和/或9的DP的非可消化寡 糖)> 1 ；和/或b.(具有10-60的DP的非可消化寡糖)(具有6、7、8和/或9的DP的非可消化 寡糖)> 1優(yōu)選地兩個重量比例均大于2，甚至更優(yōu)選地大于5。本組合物優(yōu)選地包含每IOOg干重0. 5-75g非可消化寡糖，優(yōu)選為0. 5_50g。本組 合物優(yōu)選地包含每IOOg干重0. l-75g半乳寡糖，優(yōu)選地0. l_50g。本方法優(yōu)選地包括給予包含0. 05-25g非可消化寡糖，優(yōu)選為0. l_5g非可消化寡 糖的食物(serving)。本方法優(yōu)選地包括給予包含0. 05_25g半乳寡糖，優(yōu)選地0. l_5g半乳 寡糖的食物。皮質(zhì)類固醇和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑本發(fā)明涉及防止局部皮質(zhì)類固醇給藥和/或防止鈣調(diào)磷酸酶抑制劑給藥。
優(yōu)選地防止一種或多種以下皮質(zhì)類固醇的給藥二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙 酸倍氯米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、丙酸氯倍他索、 丁酸氯倍他松、地奈德、去氧米松、醋酸雙氟拉松、戊酸雙氟可龍、特戊酸氟米松、氟氯奈德、 氟新諾龍丙酮、醋酸氟輕松、氟可丁丁酯、氟可龍制劑、醋酸氟潑尼定、氟氫縮松、丙酸氟替 卡松、哈西奈德、鹵貝他索丙酸酯、氫化可的松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、戊酸氫 化可的松、甲基潑尼松龍醋酸酯、糖酸莫米松和曲安奈德及其混合物。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑是免疫抑制劑，最初開發(fā)鈣調(diào)磷酸酶抑制劑是用于系統(tǒng)給藥以 防止異源移植排斥。這些試劑抑制皮膚中的鈣調(diào)磷酸酶，其阻斷早期T細(xì)胞活化和細(xì)胞因 子釋放。開發(fā)局部制劑用作局部皮質(zhì)類固醇的替代。優(yōu)選地防止一種或多種以下鈣調(diào)磷酸 酶抑制劑的使用吡美莫司，他克莫司及其混合物。嬰兒嬰兒經(jīng)常患有皮膚病。給予嬰兒鈣調(diào)磷酸酶抑制劑是不推薦的。對嬰兒，特別是 對幼小嬰兒的皮質(zhì)類固醇局部給藥也具有不希望的副作用。因此，減少對嬰兒的這些藥物 的給藥是特別理想的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在最大1歲的嬰兒中，本組合物的攝取防止皮質(zhì)類固醇和其它皮膚 病學(xué)制劑的局部給藥。因此，本發(fā)明對于O-M個月齡的嬰兒、更優(yōu)選地0-12個月齡嬰兒或 在一個實施方案中0-6個月齡的嬰兒是特別有利的。組合物本組合物優(yōu)選為腸內(nèi)給藥，更優(yōu)選為口服給藥。本組合物優(yōu)選為營養(yǎng)配方，優(yōu)選為嬰兒配方。本組合物可以有利地用作嬰兒的完 全營養(yǎng)。本組合物優(yōu)選地包含脂質(zhì)、蛋白和碳水化合物并且優(yōu)選以液體形式給藥。本發(fā)明 包括諸如粉末的干組合物，其伴隨有說明書，在具體的營養(yǎng)配方中將所述干組合物與諸如 水的合適的液體混合。本發(fā)明突出地涉及組合物，其中脂質(zhì)提供5-50%的總卡路里，蛋白提供5-50% 的總卡路里并且碳水化合物提供15-90%的總卡路里。優(yōu)選地，在本組合物中，脂質(zhì)提供 35-50%的總卡路里，蛋白提供7. 5-12. 5%的總卡路里并且碳水化合物提供40-55%的總 卡路里。關(guān)于蛋白組分的總卡路里的百分比的計算，蛋白、肽和氨基酸提供的總能量需要考 慮在內(nèi)。本組合物優(yōu)選地包含至少一種選自動物脂質(zhì)(不包括人脂質(zhì))和植物脂質(zhì)的脂 質(zhì)。優(yōu)選地，本組合物包含植物脂質(zhì)和至少一種選自魚油，動物油，海藻油，真菌油和細(xì)菌油 的油的組合。本組合物包含除人乳外的非可消化寡糖。營養(yǎng)制劑中使用的蛋白組分優(yōu)選地 選自非人的動物蛋白(優(yōu)選為乳蛋白，優(yōu)選為來自牛奶的蛋白)、植物蛋白(優(yōu)選為大豆蛋 白和/或水稻蛋白)、游離氨基酸及其混合物。本組合物優(yōu)選地含有酪蛋白、乳清、水解酪蛋 白和/或水解乳清蛋白。優(yōu)選地，所述蛋白包含完整的蛋白，更優(yōu)選地包含完整的牛乳清蛋 白和/或完整的牛酪蛋白。因為本組合物優(yōu)選地適于患有過敏癥的嬰兒使用，所以所述蛋 白優(yōu)選地選自水解乳蛋白。液體營養(yǎng)組合物優(yōu)選地具有0. 1-2. 5kcal/ml的熱量密度，甚至更優(yōu)選為 0. 5-1. 5kcal/ml的熱量密度，最優(yōu)選為0. 6-0. 8kcal/ml的熱量密度。特別地，本發(fā)明提供本文以上所述的伴有適應(yīng)癥(例如書面材料)的組合物，該適應(yīng)癥包含以下陳述所述組合物的給藥(例如對于嬰兒)防止皮質(zhì)類固醇使用的發(fā)生，降低 皮質(zhì)類固醇使用的持續(xù)時間和/或減少個體需要局部皮質(zhì)類固醇來預(yù)防皮膚病的機(jī)會。實施例實施例1 臨床研究在隨機(jī)、對照、雙盲、歐洲多中心試驗(5個國家的7個中心)中，招募了 1187名無 特應(yīng)性家族史的健康期嬰兒，所述嬰兒接受補(bǔ)充了本益菌素混合物(半乳寡糖、果寡糖和 果膠來源的寡糖，8g/l配方食品)的配方食品、標(biāo)準(zhǔn)配方食品(對照)或母乳(后者未隨機(jī) 化)。186名嬰兒(15.7%)退出(無組差異)。835名嬰兒完成研究的每個流程，即是完成 者并正確遵照喂食安排新益菌素組中292名，對照組中300名和參考組中243名。在FAS 分析中，在益菌素組中觀察到16名嬰兒的皮質(zhì)類固醇和皮膚病學(xué)制劑的使用，而在對照組 中觀察到40名嬰兒的皮質(zhì)類固醇和皮膚病學(xué)制劑的使用(Fisher ρ = 0. 0018) (PPS 10對 29p = 0. 0025)。實施例2 組合物嬰兒配方組合物，其包含每IOOml即食(ready to feed)配方1. 6g蛋白、3. 6g脂 肪、6. 4g可消化的碳水化合物(主要為乳糖)、0. 8g非可消化寡糖，所述0. 8g非可消化寡糖 為0. 54g反式半乳寡糖、0. 06g菊粉和0. 2g果膠水解產(chǎn)物(通過檸檬果膠的裂合酶處理制
權(quán)利要求
1.包含至少一種選自半乳寡糖、果寡糖和糖醛酸寡糖的非可消化寡糖的組合物在制備 用于防止局部皮質(zhì)類固醇給藥和/或防止鈣調(diào)磷酸酶抑制劑給藥的組合物中的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述糖醛酸寡糖是由果膠制備。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其中所述組合物包含半乳寡糖、果寡糖和果膠降解產(chǎn)物。
4.如權(quán)利要求1-3的任一項所述的用途，其中所述組合物被口服給予0-12個月齡的嬰兒。
5.如權(quán)利要求1-4的任一項所述的用途，其中所述組合物包含脂質(zhì)、蛋白和碳水化合 物，其中所述脂質(zhì)提供5-50%的所述組合物的總卡路里，所述蛋白提供5-50%的所述組合 物的總卡路里并且所述碳水化合物提供15-90%的所述組合物的總卡路里。
6.如權(quán)利要求1所述的用途，其用于防止選自下列之一的給藥二丙酸阿氯米松、安西 奈德、二丙酸倍氯米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、丙酸 氯倍他索、丁酸氯倍他松、地奈德、去氧米松、醋酸雙氟拉松、戊酸雙氟可龍、特戊酸氟米松、 氟氯奈德、氟新諾龍丙酮、醋酸氟輕松、氟可丁丁酯、氟可龍制劑、醋酸氟潑尼定、氟氫縮松、 丙酸氟替卡松、哈西奈德、鹵貝他索丙酸酯、氫化可的松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的 松、戊酸氫化可的松、甲基潑尼松龍醋酸酯、糖酸莫米松、曲安奈德、吡美莫司、他克莫司及 其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含非可消化寡糖的營養(yǎng)組合物用于防止腎上腺皮質(zhì)激素給藥的用途，特別是對嬰兒給藥的用途。
文檔編號A61K31/70GK102056613SQ200980121132
公開日2011年5月11日 申請日期2009年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日
發(fā)明者卓爾根·耶利內(nèi)克, 固瑟·勃姆, 貝恩德·斯特爾 申請人:荷蘭紐迪希亞公司