專利名稱：含加替沙星的水性液體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含加替沙星的水性液體制劑。
背景技術(shù)：
加替沙星為新喹諾酮合成的抗微生物劑并顯示出對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌、厭氧細(xì)菌和 支原體(更不用說(shuō)革蘭氏陰性細(xì)菌)的強(qiáng)抗微生物活性，并在眼科領(lǐng)域作為治療細(xì)菌性結(jié) 膜炎的眼藥水上市。通常當(dāng)藥物通過(guò)滴注給藥時(shí)，該藥物的眼內(nèi)滲透性低。因此，需要具有 提高的藥物眼內(nèi)滲透性和增強(qiáng)的藥物治療效果的眼藥水。美國(guó)專利第4，136，177號(hào)公開(kāi)了作為用于藥物眼內(nèi)滲透的技術(shù)的包含眼科藥 物和黃原膠的水性組合物，還描述了黃原膠增強(qiáng)依可酯(Ecothiopate)的治療效果。由 于在與黃原膠和氟喹諾酮混合時(shí)可能會(huì)形成沉淀，JP 2003-513046A(對(duì)應(yīng)的美國(guó)專利第 6，331，540號(hào))公開(kāi)了其中通過(guò)與水溶性鈣鹽混合來(lái)抑制沉淀的形成的技術(shù)。美國(guó)專利第6，333，045號(hào)公開(kāi)了作為增強(qiáng)藥物角膜滲透性技術(shù)的包含低于0. 5w/ 的相對(duì)低濃度加替沙星的加替沙星或其鹽和低濃度乙二胺四乙酸鈉的水性液體制劑。
此外，美國(guó)專利第6，333，045號(hào)報(bào)道在包含低于0. 5w/V%的相對(duì)低濃度加替沙星或其鹽的 水性液體制劑中通過(guò)加入乙二胺四乙酸鈉可提高加替沙星的溶解度并防止加替沙星晶體 的沉淀。一些先于美國(guó)專利第6，333，045號(hào)公布的報(bào)道提及通過(guò)乙二胺四乙酸鈉的藥 物角膜滲透性依賴于乙二胺四乙酸鈉的濃度，且要求0.5%的相對(duì)高濃度乙二胺四乙 酸鈉以增強(qiáng)藥物角膜滲透性(Journal of Pharmaceutical Science, 77 :3-14,1988 ； Investigative Ophthalmology & Visual Science,26 :110-113,1985 ；Experimental Eye Research, 54 :747-757,1992 ；Pharmaceutical Research,12,8 :1146-1150,1995)。此外，還已知有一些報(bào)道提及使用乙二胺四乙酸鈉具有例如在滴注后對(duì)角膜刺激 的問(wèn)題(Pharmaceutical Research, 15,8 :1275-1279,1998 ；Drugs and Pharmaceutical Sciences, 58, Ophthalmic Drug Delivery Systems : 188)。上述文件的公開(kāi)通過(guò)引用結(jié)合至本文。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提高含加替沙星或其藥理學(xué)可接受鹽或其水合物的水性液 體制劑的加替沙星的眼內(nèi)滲透性。本發(fā)明的另一目的是抑制該水性液體制劑在較低溫度儲(chǔ)存期間和在冷凍和解凍 時(shí)沉淀的形成。本發(fā)明的這些和其他目的以及優(yōu)勢(shì)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將因以下描述變得明顯。SP，本發(fā)明涉及(1)包含加替沙星或其藥理學(xué)上可接受鹽或其水合物、磷酸或其鹽和黃原膠的水性液體制劑，其中PH為5. 5或更大且小于7. 0 ；(2)上述(1)中的水性液體制劑，其中該制劑包含0.45至2W/v%游離加替沙星計(jì) 的加替沙星或其藥理學(xué)上可接受鹽或其水合物；(3)上述(1)或O)中水性液體制劑，其中該制劑包含至少0. 6W/v%或更多磷酸 或其鹽；(4)上述(1)或O)中水性液體制劑，其中該制劑包含0. 6至1. 9W/v%磷酸或其
^rt.；(5)上述(1)至的任一項(xiàng)中的水性液體制劑，其中該制劑還包含氯化鈉；(6)上述(1)至( 的任一項(xiàng)中的水性液體制劑，其中該制劑還包含至少一種選自 煙酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基對(duì)羥基苯甲酸酯及其鹽的成分；(7)上述⑴至(6)的任一項(xiàng)中的水性液體制劑，所述制劑為眼藥水；和(8) 一種抑制包含加替沙星或其藥理學(xué)上可接受鹽或其水合物、磷酸或其鹽和黃 原膠的pH為5. 5或更大且小于7. 0的水性液體制劑在較低溫度儲(chǔ)存期間和冷凍和解凍時(shí) 形成沉淀的方法，該方法包括將至少一種選自煙酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基對(duì)羥基苯 甲酸酯及其鹽的成分加入該水性液體制劑中。根據(jù)本發(fā)明，加替沙星的眼內(nèi)滲透性可通過(guò)將磷酸或其鹽和黃原膠添加至包含加 替沙星或其藥學(xué)上可接受鹽或其水合物的水性液體制劑中來(lái)提高。此外，根據(jù)本發(fā)明，加替沙星的眼內(nèi)滲透性可通過(guò)將磷酸或其鹽和黃原膠添加至 包含游離加替沙星計(jì)的加替沙星或其藥理學(xué)上可接受鹽或其水合物例如0. 45至2w/V%， 優(yōu)選0. 45至1. 5w/v%,特別優(yōu)選0. 7至1. 2W/V%的水性液體制劑中來(lái)提高。此外，根據(jù)本發(fā)明，加替沙星的眼內(nèi)滲透性可通過(guò)添加磷酸或其鹽和黃原膠而不 添加乙二胺四乙酸鈉來(lái)提高。此外，根據(jù)本發(fā)明，加替沙星的眼內(nèi)滲透性可通過(guò)將少量乙二胺四乙酸鈉添加至 磷酸或其鹽和黃原膠的配方來(lái)提高。此外，根據(jù)本發(fā)明，加替沙星的眼內(nèi)滲透性可通過(guò)將磷酸或其鹽和黃原膠添加至 包含游離加替沙星計(jì)的加替沙星或其藥理學(xué)上可接受鹽或其水合物例如0. 45至2w/V%， 優(yōu)選0. 45至1. 5W/v%，特別優(yōu)選0. 7至1. 2W/v%的水性液體制劑中而不添加乙二胺四乙 酸鈉來(lái)提高。此外，根據(jù)本發(fā)明，加替沙星的眼內(nèi)滲透性可通過(guò)將少量乙二胺四乙酸鈉添加至 磷酸或其鹽和黃原膠在含有游離加替沙星計(jì)的加替沙星或其藥理學(xué)上可接受鹽或其水合 物例如0. 45至2w/v%,優(yōu)選0. 45至1. 5w/v%,特別優(yōu)選0. 7至1. 2w/v%的水性液體制劑 中的配方來(lái)提高。此外，根據(jù)本發(fā)明，包含加替沙星或其藥理學(xué)上可接受鹽或其水合物、磷酸或其鹽 和黃原膠的水性液體制劑在較低溫度儲(chǔ)存期間和冷凍和解凍時(shí)沉淀的形成通過(guò)將至少一 種選自煙酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基對(duì)羥基苯甲酸酯及其鹽的成分加入該水性液體制 劑中而抑制。優(yōu)選實(shí)施方案詳述加替沙星的化學(xué)名稱為(士)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲 基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。
加替沙星藥理學(xué)可接受鹽的實(shí)例包括與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸及磷酸)的鹽、與 有機(jī)酸(例如甲磺酸、乳酸、草酸及乙酸)的鹽和與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、鈰、鉻、鈷、銅、鐵、鋅、 鉬和銀的鹽。其水合物的實(shí)例包括2/5、1/2、3/2和5水合物?？紤]到該藥物制劑的眼內(nèi)滲透性和穩(wěn)定性，加替沙星或其藥理學(xué)上可接受鹽或其 水合物在該水性液體制劑中的含量?jī)?yōu)選0. 45至2W/v%，更優(yōu)選0. 45至1. 5w/v%,特別優(yōu) 選0. 7至1. 2W/v%，以游離加替沙星計(jì)。磷酸或其鹽的實(shí)例包括磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鉀和磷 酸氫二鉀。其水合物也可使用。其中，磷酸二氫鈉或其水合物為優(yōu)選?？紤]到抑制凍融時(shí)沉 淀的產(chǎn)生，磷酸或其鹽在該水性液體制劑中的量為優(yōu)選至少0. 5W/v%，優(yōu)選0. 6至3W/v%， 更優(yōu)選0. 6至2. 2w/v%,還更優(yōu)選0. 6至1. 9w/v%,特別優(yōu)選0. 7至1. 6w/v%0黃原膠的平均分子量通常為100，000至50，000, 000,優(yōu)選200，000至 20，000, 000，特別優(yōu)選1，000, 000至10，000, 000。黃原膠的量通常為約0. 1至0. 5w/v%。在該水性液體制劑中氯化鈉的量為優(yōu)選0. 2W/v%或更多，更優(yōu)選0. 2至1. 8w/ ，還更優(yōu)選0. 2至lw/v%。該水性液體制劑的pH通常為5. 5或更大且小于7，優(yōu)選5. 6至6. 9，更優(yōu)選5. 8至
6. 6ο煙酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基對(duì)羥基苯甲酸酯及其鹽可單獨(dú)使用或兩種或多 于兩種組合使用。甲基對(duì)羥基苯甲酸酯的鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽等。這些成分的量為至 少 0. 0 Iw/V %，優(yōu)選 0. 02 M 3w/v %，更優(yōu)選 0. 05 M Iw/ν %。對(duì)于本發(fā)明的水性液體制劑，如有需要，可適當(dāng)添加等張化(isotonizing)劑(例 如，氯化鉀、硼酸、甘油、丙二醇、甘露糖醇、山梨醇、葡萄糖等)、防腐劑(苯扎氯銨、芐索氯 銨、葡糖酸氯己定、氯代丁醇、芐醇、脫氫乙酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸酯等)、粘性劑(甲基纖維 素、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、透明質(zhì)酸鈉、羧基乙烯基聚合 物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)、pH調(diào)節(jié)劑(鹽酸、氫氧化鈉、乙酸、磷酸等) 和穩(wěn)定劑(乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸等)。當(dāng)添加乙二胺四乙酸鈉，其含量為優(yōu)選0.01至 0. lw/v%。本發(fā)明的水性液體制劑可通過(guò)本領(lǐng)域已知的技術(shù)生產(chǎn)，例如所需的成分以適合眼 局部給藥的形式分散和溶解，優(yōu)選眼藥水。本發(fā)明中，“較低溫”指大約4°C的溫度，優(yōu)選4°C 士 1°C。下文中，以下測(cè)試實(shí)施例和實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)解釋本發(fā)明，但不應(yīng)理解為限制其 范圍。測(cè)試實(shí)施例1 加替沙星對(duì)于組織的滲透性測(cè)試(測(cè)試藥物制劑的制備)按照表1所示配方，實(shí)施例1至3和對(duì)比實(shí)施例1至4的含加替沙星眼藥水按照 常規(guī)方法制備。表 權(quán)利要求
1.包含加替沙星或其藥理學(xué)上可接受鹽或其水合物、磷酸或其鹽和黃原膠的水性液體 制劑，其中其PH為5. 5或更大且小于7. 0。
2.權(quán)利要求1的水性液體制劑，其中該制劑包含0.45至2W/v%游離加替沙星計(jì)的加 替沙星或其藥理學(xué)上可接受鹽或其水合物。
3.權(quán)利要求1或2的水性液體制劑，其中該制劑包含至少0.6w/V%或更多磷酸或其鹽。
4.權(quán)利要求1或2的水性液體制劑，其中該制劑包含0.6至1. 9w/V%磷酸或其鹽。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的水性液體制劑，其中該制劑還包含氯化鈉。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的水性液體制劑，其中該制劑還包含至少一種選自煙酰胺、 咖啡因、甲基葡糖胺、甲基對(duì)羥基苯甲酸酯及其鹽的成分。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的水性溶液，所述溶液為眼藥水。
8.一種抑制包含加替沙星或其藥理學(xué)上可接受鹽或其水合物、磷酸或其鹽和黃原膠的 PH為5. 5或更大且小于7. 0的水性液體制劑在較低溫度儲(chǔ)存期間和冷凍和解凍時(shí)形成沉淀 的方法，該方法包括將至少一種選自煙酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基對(duì)羥基苯甲酸酯及 其鹽的成分加入該水性液體制劑中。
全文摘要
公開(kāi)了包含加替沙星或其藥理學(xué)上可接受鹽或加替沙星水合物或藥理學(xué)上可接受鹽、磷酸或其鹽和黃原膠，且pH值不小于5.5且小于7的水性液體。該水性液體具有提高的加替沙星的眼內(nèi)滲透性。當(dāng)將至少一種選自煙酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基對(duì)羥基苯甲酸酯及其鹽的成分加入至該水性液體中，該水性液體在低溫儲(chǔ)存期間或在冷凍/解凍時(shí)該水性液體中沉淀的形成可被防止。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102083434SQ20098012119
公開(kāi)日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月31日
發(fā)明者澤嗣郎 申請(qǐng)人:千壽制藥株式會(huì)社, 杏林制藥株式會(huì)社