專利名稱：可生物蝕解的內置假體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種可生物蝕解的內置假體(bioerodible endoprosthesis)，更特別 地涉及一種可生物蝕解的支架。
背景技術：
身體包括多種通道，例如動脈、其它血管，和其它身體內腔。有時這些通道會被堵 塞或變弱。例如，通道可被腫瘤堵塞，被斑塊狹窄，或由于動脈瘤而變弱。當這些情況發(fā)生 時，通道可以使用醫(yī)用內置假體再打開或增強，或甚至替換。內置假體通常為放置在體內的 管腔中的管狀構件。內置假體的實例包括支架、被覆假體、移植支架和血管閉合銷。內置假體可通過支承內置假體的導管遞送到體內，當內置假體轉移到所需位置 時，其為壓縮或縮小尺寸的形式。到達位置后，內置假體膨脹，例如，由此其可以接觸到管腔 壁。膨脹機理可以包含迫使所述內置假體徑向膨脹。例如，膨脹機理可以包含攜帶球 囊的導管，其攜帶一個球囊擴張內置假體。球囊能夠充氣變形并且將膨脹的內置假體固定 在與管腔壁接觸的預定位置。然后球囊可以放氣，導管縮回。在另一種遞送技術中，內置假體由可以可逆壓縮和膨脹(例如彈性地或通過材料 相變)的彈性材料形成。在導入體內期間，將內置假體控制在壓縮狀態(tài)。當?shù)竭_所需植入 位置時，去掉控制，例如，通過收回限制裝置如(外鞘)，從而使內置假體通過其本身內部的 彈性回復力能夠自膨脹。內置假體能夠攜帶藥物，例如抗增殖藥物，以減少再狹窄(即，因治療位置的體內 免疫反應而產生的血管再閉合)的可能性。發(fā)明概述公開的內置假體包含一個含基底部分和覆蓋于基底部分之上的表面部分的主體。 基底部分包含基體形式的生物蝕解性金屬和基體中的腐蝕促進沉積物。表面部分包含基體 的生物蝕解性金屬。當暴露于生理環(huán)境時，表面部分具有第一蝕解速率，并且當暴露于生理 環(huán)境時基底部分具有大于第一蝕解速率的第二蝕解速率。腐蝕促進沉積物包含惰性氣體(例如，氦氣、氬氣、氖氣、氪氣或它們的組合)的納 米氣泡。納米氣泡的平均直徑可以為Inm至600nm之間。在一些實施方案中，腐蝕促進沉 積物可包含銀、錳或它們的組合。在其它實施方案中，腐蝕促進沉積物可包含與生物蝕解性 金屬相同的元素，并通過增強表面張力來提高蝕解速率。在一些實施方案中，腐蝕促進沉積 物可比生物蝕解性金屬更稀有或不如生物蝕解性金屬稀有，并且當腐蝕促進沉積物暴露于 生理環(huán)境中時，其與生物蝕解性金屬形成電偶。在一些實施方案中，腐蝕促進沉積物更加稀 有，并且作為陽極以加速生物蝕解性金屬的蝕解速率。在其它實施方案中，腐蝕促進沉積物 較不稀有，并且比生物蝕解性金屬更快腐蝕，并且一旦腐蝕促進沉積物腐蝕掉，使基體材料 的表面積增加，其加快生物蝕解性金屬的蝕解速率。表面部分可以基本不具有腐蝕促進沉積物。表面部分的厚度可為0. 2微米至3微米之間。在一些實施方案中，表面部分可基本由生物蝕解性金屬組成。表面部分可具有基 本光滑的上表面。在此使用的術語“基本光滑”要求0. 5μπι或更小的Ra。生物蝕解性金屬可包含鐵或其合金。在其它實施方案中，生物蝕解性金屬可包含 鎂、鋅、鎢和它們的合金。內置假體可以為支架。在其它實施方案中，內置假體為血管閉合銷。另一方面，公開了制備內置假體的方法。所述方法包括在包含生物蝕解性金屬的 主體中注入離子以生成基底部分和覆蓋于基底部分之上包含生物蝕解性金屬的表面部分， 所述基底部分含有在生物蝕解性金屬基體中的腐蝕促進沉積物。當暴露在生理環(huán)境中時， 基底部分具有大于生物蝕解性金屬主體表面部分的蝕解速率。注入的離子可以為，在生物蝕解性金屬基體內形成惰性氣體納米氣泡的腐蝕促進 沉積物的惰性離子和/或與生物蝕解性金屬反應產生腐蝕促進沉積物的離子。在一些實施 方案中，離子可以使用IBAD或PIII離子注入工藝注入。在一些實施方案中，離子可以小于 IX IO16個離子/cm2的劑量注入。離子可以至少IOkeV(例如，在IOkeV至IOOkeV范圍內) 的最小能量注入。在一些實施方案中，離子注入工藝期間的溫度范圍為100°C至500°C之 間。在一些實施方案中，溫度為生物蝕解性金屬熔化溫度的0.2倍(例如，對于大多數(shù)鎂基 生物蝕解性合金為100-150°C，對于大多數(shù)鐵基生物蝕解性合金為200-350°C )。表面部分可以基本不含腐蝕促進沉積物。在一些實施方案中，在腐蝕促進沉積物 注入后，內置假體可包含沉積在表面部分上的其它表面層。生物蝕解性金屬主體可以為支架或支架前體。在其它實施方案中，生物蝕解性金 屬主體可以為血管閉合銷或血管閉合銷前體。下述的附圖和描述給出了一個或多個實施方案的詳述。其它特征、目的和優(yōu)點將 通過說明書和附圖，以及權利要求書顯而易見。


圖1為一個膨脹的支架的實施例的透視圖。圖2A-2C描繪了根據(jù)不同實施方案的具有植入的離子皮下層的支架枝干的剖面 圖。圖3描繪了支架支桿的腐蝕曲線圖。圖4表述了將離子注入到支架的示例性環(huán)境。不同附圖中相同的附圖標記代表相同的部分。發(fā)明詳述參照圖1，支架20具有由多個支桿所限定的管狀構件的形式。支桿可包含多個帶 22和多個延伸并連接在相鄰的帶之間的連接體M。使用時，帶22可以從最初的小直徑膨 脹到較大直徑以使支架20接觸血管壁，從而保持血管開放。連接體M可以為支架20提供 柔韌性和適應性，從而使支架適應血管的外形。支架包含生物蝕解性金屬。生物蝕解性金屬的實例包括鐵、鎂、鎢、鋅以及它們的 合金。例如，生物蝕解性金屬可以為生物蝕解鐵合金，其包含最高達20%的錳，最高達10% 的銀以及最高達5%的碳。生物蝕解性金屬還可以是一種生物蝕解性鎂合金，其包括最高 達9%的鋁、最高達5%的稀土金屬、最高達5%的鋅、最高達5%的鋰、最高達5%的錳、最高達10%的銀、最高達5%的鉻、最高達5%的硅、最高達5%的錫、最高達6%的釔以及最高 達10%的鋅。合適的鎂生物蝕解性合金包含131，其包含3%的鋅和的鋯，ZK61，其包 含6%的鋅和的鋯，ADl，其包含3%的鋁和的鋅，AZ91，其包含9%的鋁和的鋅， WE43，其包含4 %的釔和3 %的稀土金屬，和TOM，其包含5 %的釔和4 %的稀土金屬。包含 生物蝕解性金屬的支架可以再打開和/或增強體內通道，還可以在超過時間后分解從而在 治療過程完畢之后使支架不再存在于身體通道之內。當暴露于生理環(huán)境中時，不同的生物 蝕解性金屬和支架支桿結構體可具有不同的蝕解速率。相應地，支架可以基于支架支桿的 蝕解特性設計以在所需時間內保持所需結構性質。如附圖2A-2C所示，支架支桿(例如，帶22和/或連接體24)包括一個表面部分 32和一個基底部分34。在一些實施方案中，如附圖2A所示，基底部分34可以沿著支架支 桿的周邊分布。在其它實施方案中，如附圖2B和2C所示，基底部分34沿著支架支桿的所 選側，例如沿著支架的內徑和/或外徑分布。在一些實施方案中，如附圖2C所示，支架支桿 可具有沿著支架支桿外徑分布的基底部分34和沿著內徑分布的其它涂層38。表面部分32覆蓋在基底部分34上。表面部分32包含生物蝕解性金屬，而基底部 分34包含在生物蝕解性金屬基體中的腐蝕促進沉積物28。當植入生理環(huán)境中時，表面部 分32以第一速率得以蝕解。當表面部分蝕解至將基底部分暴露在生理環(huán)境中時，基底部分 34以快于第一速率的第二速率得以蝕解。該蝕解曲線的實例描述于圖3中。如所示的，支 架的厚度隨時間的消逝而減少。在最初的蝕解期42內，表面部分32以第一速率得以蝕解。 在這個最初的蝕解期42內，生物蝕解支架提供了機械支撐功能。一旦表面部分32蝕解掉 之后使基底部分34暴露于生理環(huán)境中，由于生物蝕解性金屬基體中的腐蝕促進沉積物觀 的存在，可以產生加快的蝕解期44。通過具有慢于第二蝕解速率的第一蝕解速率的支架，支 架支桿可以設計成比具有恒定蝕解速率的支架更小的原始尺寸，因為在最初蝕解期42中 第一蝕解速率保護了最初治療過程中支架的機械性能。然后加快的蝕解期44減少了削弱 后的支架支桿在體內通道中存在的時間。表面部分32的厚度可為0. 1微米至3微米之間。表面部分32包括一個基本光滑 的上表面。在此使用的術語“基本光滑”要求0.5μπι或更小的Ra。表面部分32可以包含 與包含于基底部分的生物蝕解性金屬相同的生物蝕解性金屬。表面部分32可以基本不含 有任何腐蝕促進沉積物觀。在一些實施方案中，表面部分32可以基本不含除了生物蝕解 性金屬之外的其它成分。在一些實施方案中，支架20可以包含在腐蝕促進沉積物沉積后沉 積的其它表面層。例如，其它表面層可以通過由蒸汽沉積或脈沖激光沉積工藝，在表面部分 32上沉積生物蝕解性金屬形成。這些其它表面層的厚度為10微米或更大?；撞糠?4包含腐蝕促進沉積物觀。在一些實施方案中，基底部分的厚度可至少 為1微米。在一些實施方案中，厚度為2微米至3微米之間。腐蝕促進沉積物觀可以通過 采用在基底部分注入離子而使表面部分基本不具有腐蝕促進沉積物觀的能量注入離子而 置于基底部分中。注入時離子的能級決定了注入的深度。例如，腐蝕促進沉積物觀可以通 過IOkeV的最小能量注入離子而產生。在一些實施方案中，離子可以在IOkeV至IOOkeV之 間的能量范圍內注入。表面部分32和基底部分34的厚度可以通過注入離子所用的能量范 圍來確定。基底部分的厚度和深度也部分取決于生物蝕解性金屬中包埋離子的擴散。包埋 的離子可以產生垂直于表面的壓力梯度，其迫使離子進一步進入支架支桿。該壓力梯度能夠迫使離子進一步進入生物降解材料。注入離子以形成腐蝕促進沉積物可以通過在每個腐 蝕促進沉積物觀周圍產生高應力區(qū)域和/或壓縮區(qū)域來提高基底部分34的蝕解速率。在 一些實施方案中，可以使用離子束輔助沉積技術(“IBAD”)或等離子體浸沒離子注入技術 (“PIII”)注入離子。在一些實施方案中，離子注入工藝中的溫度范圍為100°C至500°C之 間。在一些實施方案中，該溫度約為生物蝕解性金屬熔解溫度的0.2倍(例如，對于大多數(shù) 鎂基生物蝕解性合金為100-150°C，對于大多數(shù)鐵基生物蝕解性合金為200-350°C )。圖4舉例說明了進行PIII的典型環(huán)境。為了進行PIII，將支架20的前體插入室 體50中。支架20的前體包含一種生物蝕解性金屬(例如，市售純鐵)。室體50是由含有 等離子體56的真空M產生的真空室。等離子體56含有待注入支架20以形成腐蝕促進沉 積物觀的離子。支架20的前體使用脈沖發(fā)生器58產生的負電壓重復脈沖。負電壓脈沖 導致電子從支架20中排斥出，而陽離子60被吸引到帶負電荷的支架20上。因此，陽離子 將撞擊支架20的所有表面，并且被包埋入支架20和/或沉積到支架20上。腐蝕促進沉積物28可以包含惰性氣體的納米氣泡。惰性氣體的納米氣泡可以通 過增加生物蝕解性金屬的表面積而提高生物蝕解性金屬的蝕解速率。惰性氣體的納米氣 泡可以通過注入惰性氣體離子而形成于生物蝕解性金屬的基體之中。例如，腐蝕促進沉積 物28可以包含氦氣、氬氣、氖氣和/或氪氣的納米氣泡。納米氣泡的平均直徑可在Inm至 600nm之間。當注入惰性氣體離子以在基底部分34中產生惰性氣體的納米氣泡時，可以控 制劑量以防止納米氣泡遷移到表面部分32。在一些實施方案中，惰性氣體離子的劑量保持 在小于IXlO"5個離子/cm2。腐蝕促進沉積物觀可以包含加速腐蝕解過程的固體材料。例如，可以注入離子與 生物蝕解性金屬反應或形成合金以形成腐蝕促進沉積物觀。例如，腐蝕促進沉積物可以包 含銀、銅和/或錳。在其它實施方案中，腐蝕促進沉積物可以包含與生物蝕解性金屬相同的 元素，并且通過增強表面張力來提高增加蝕解速率。在一些實施方案中，得到的腐蝕促進沉 積物觀可以通過在暴露于生理環(huán)境中時從剩余基體中分離，以而提高增加基底部分34的 蝕解速率。在一些實施方案中，腐蝕促進沉積物或多或少的比可比生物蝕解性金屬更稀有 或更不稀有，并且當腐蝕促進沉積物暴露于生理環(huán)境中時，其與生物蝕解性金屬形成電偶。 在一些實施方案中，腐蝕促進沉積物更加稀有，并且作為陽極(anode)以加速提高生物蝕 解性金屬的蝕解速率。在其它實施方案中，腐蝕促進沉積物較不稀有，并且比生物蝕解性金 屬腐蝕解得更的快，從而當腐蝕促進沉積物腐蝕解掉之后，在基體材料上增加大表面積，以 加速提高生物蝕解性金屬的蝕解速率。例如，銀和銅可以形成電偶，從而加速鐵的腐蝕。在一些實施方案中，腐蝕促進沉積物28可以不滲透進入支架支桿的中心部分36。 如圖3所示，當含有腐蝕促進沉積物觀的基底部分蝕解后，剩余的支架支桿可在大量蝕解 期(bulk erosion period)46中繼續(xù)得以蝕解。由于因支架蝕解的變化而導致的支架支桿 表面積增加，大量蝕解期46中的蝕解速率可以慢于加速蝕解期44中的蝕解速率，但是快于 最初蝕解期42中的蝕解速率。支架20可以是任意所需形狀和尺寸(例如，股淺動脈支架、冠狀動脈支架、大動 脈支架、外周血管支架、胃腸支架、泌尿支架和神經支架)。根據(jù)應用，支架直徑可以為例如 Imm至46mm之間。在特定實施方案中，冠狀動脈支架的膨脹后直徑可以為2mm至6mm之間。 在一些實施方案中，外周血管支架的膨脹后直徑可以為5mm至24mm之間。在某些實施方案中，胃腸支架和/或泌尿支架的膨脹后直徑可以為6mm至大約30mm之間。在一些實施方案 中，神經支架的膨脹后直徑可以為大約1毫米至大約12mm之間。腹主動脈瘤(AAA)支架和 胸主動脈瘤(TAA)支架的直徑可以為大約20mm至大約46mm之間。支架20可包含一個或多個包含表面部分32和基底部分34的支桿。在一些實施 方案中，支架可以為完全生物降蝕解的。在其它實施方案中，支架可以包括生物降蝕解性和 非生物降蝕解性部分。在一些實施方案中，支架20可以包含選擇處理各種帶22和/或連 接體M的選擇性處理，以產生在預定區(qū)域和預定式樣中以較快速率腐蝕解的支架，以從而 控制支架的整體腐蝕解過程。。例如，連接體M的優(yōu)先腐蝕解可以減少帶22中的應力。優(yōu) 先腐蝕解區(qū)域可以通過如下方式產生使不同區(qū)域具有不同含量和/或類型的腐蝕促進沉 積物觀，或者通過使不同區(qū)域具有不同表面部分厚度，和/或通使一些部分過缺少腐蝕促 進沉積物觀。在某些實施方案中，支架20可適于釋放一種或多種治療劑。術語“治療劑”包含 一種或多種“治療劑”或“藥物”。術語“治療劑”或“藥物”互換使用，并且包括藥物活性化 合物，具有或不具有載體媒介(例如脂類)的核酸，致密劑(例如組蛋白)，病毒(例如腺病 毒，腺伴隨病毒，逆轉錄病毒，慢病毒和a-病毒)，聚合物，抗生素，透明質酸，基因治療劑， 蛋白質，細胞，干細胞等，或它們的組合，具有或不具有導向序列。由于需要保持細胞功能和 活性配制介導的傳遞。常見的治療劑實例包含紫杉醇(Paclitaxel)。在一些實施方案中，支架20還包含覆蓋于表面部分32之上的一個或多個涂層。在 一些實施方案中，表面涂層可以進一步延緩表面部分32的蝕解。在一些實施方案中，涂層 可以為包含治療劑的藥物釋放涂層。支架20使用導管傳遞系統(tǒng)而使用，例如傳遞和膨脹。在例如WangU. S. 5，195，969， Hamlin U. S. 5，270, 086，和 Raeder-Devens，U. S. 6，726，712 中描述了導管系統(tǒng)。支架和支 架傳遞還以從波士頓科學公司(BostonScientific kimed，槭樹林(Maple Grove) ,MN)得 到的Sentinol 系統(tǒng)為代表。在一些實施方案中，支架還可以為被覆支架或移植支架中的一部分。在其它實施 方案中，支架可以包含和/或連接到生物相容的，無孔或半孔的聚合物基體上，所述聚合物 基體由聚四氟乙烯(PTFE)，膨脹PTEF，聚乙烯，氨基甲酸乙酯或聚丙烯制成。在一些實施方案中，支架可以通過制備具有覆蓋于基底部分之上的表面部分的絲 (所述基底部分包含腐蝕促進沉積物)，并且編結和/或編織所述絲成管狀構件得到。在此涉及的所有出版物、參考文獻、申請和專利全部引入本文作為參考。其它實施方案包括在權利要求書中。
權利要求
1.一種內置假體，其包含主體，所述主體包含(a)基底部分，其包含基體形式的生物蝕解性金屬和基體中的腐蝕促進沉積物；和(b)表面部分，其覆蓋在基底部分之上，包含基體的生物蝕解性金屬；當暴露于生理環(huán)境時，所述表面部分具有第一蝕解速率，且當暴露于生理環(huán)境時，所述 基底部分具有大于第一蝕解速率的第二蝕解速率。
2.如權利要求1所述的內置假體，其特征在于，所述腐蝕促進沉積物包含惰性氣體的 納米氣泡。
3.如權利要求2所述的內置假體，其特征在于，所述納米氣泡包含氦氣、氬氣、氖氣、氪 氣或它們的組合。
4.如權利要求2所述的內置假體，其特征在于，所述納米氣泡的平均直徑為Inm至 600nm之間。
5.如權利要求1所述的內置假體，其特征在于，所述腐蝕促進沉積物包含銀。
6.如權利要求1所述的內置假體，其特征在于，所述腐蝕促進沉積物包含錳。
7.如權利要求1所述的內置假體，其特征在于，所述腐蝕促進沉積物比所述生物蝕解 性金屬更稀有，當所述腐蝕促進沉積物暴露于生理環(huán)境中時，其與所述生物蝕解性金屬形 成電偶，并且所述腐蝕促進沉積物作為陽極。
8.如權利要求1所述的內置假體，其特征在于，所述腐蝕促進沉積物比所述生物蝕解 性金屬更不稀有，當所述腐蝕促進沉積物暴露于生理環(huán)境中時，其與所述生物蝕解性金屬 形成電偶，并且所述腐蝕促進沉積物作為陰極。
9.如權利要求1所述的內置假體，其特征在于，所述表面部分基本不含腐蝕促進沉積物。
10.如權利要求1所述的內置假體，其特征在于，所述表面部分基本由生物蝕解性金屬 組成。
11.如權利要求1所述的內置假體，其特征在于，所述表面部分具有基本光滑的上表面。
12.如權利要求1所述的內置假體，其特征在于，所述表面部分的厚度為0.1微米至3 微米之間。
13.如權利要求1所述的內置假體，其特征在于，生物蝕解性金屬包含鐵或其合金。
14.如權利要求1所述的內置假體，其特征在于，所述內置假體是支架。
15.一種制備內置假體的方法，所述方法包括在包含生物蝕解性金屬的主體中注入 離子以生成基底部分和表面部分，所述基底部分包含在生物蝕解性金屬基體中的腐蝕促進 沉積物，所述表面部分覆蓋于基底部分上且包含生物蝕解性金屬，當暴露在生理環(huán)境中時， 所述基底部分具有比所述生物蝕解性金屬主體的表面部分更大的蝕解速率。
16.如權利要求15所述的方法，其特征在于，注入的離子是惰性氣體離子，其在生物蝕 解性金屬基體內形成惰性氣體納米氣泡的腐蝕促進沉積物。
17.如權利要求15所述的方法，其特征在于，所述注入的離子與所述生物蝕解性金屬 反應生成腐蝕促進沉積物。
18.如權利要求15所述的方法，其特征在于，采用IBAD或PIII離子注入工藝注入所述 罔子。
19.如權利要求15所述的方法，其特征在于，以小于IXIO"5個離子/cm2的劑量注入所 述離子。
20.如權利要求15所述的方法，其特征在于，采用至少IOkeV的最小能量注入所述離子。
21.如權利要求15所述的方法，其特征在于，離子注入工藝期間的溫度范圍為100°C至 500°C之間。
22.如權利要求15所述的方法，其特征在于，所述生物蝕解性金屬主體為支架或支架 前體。
23.如權利要求15所述的方法，其特征在于，所述表面部分基本不含腐蝕促進沉積物。
全文摘要
一種內置假體，其可以包含一個含基底部分和覆蓋于基底部分之上的表面部分的主體。所述基底部分可包含基體形式的生物蝕解性金屬和在基體中的腐蝕促進沉積物。所述表面部分包含基體的生物蝕解性金屬。當暴露于生理環(huán)境時表面部分具有第一蝕解速率，并且當暴露于生理環(huán)境時基底部分具有大于第一蝕解速率的第二蝕解速率。
文檔編號A61L31/14GK102056635SQ200980122076
公開日2011年5月11日 申請日期2009年6月9日 優(yōu)先權日2008年6月10日
發(fā)明者J·韋伯 申請人:波士頓科學醫(yī)學有限公司