專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療急性和慢性炎性疾病的5-(4-甲基磺?；?苯基)-噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及衍生自5- -甲基磺?；?苯基)-噻唑的化合物在制備用于治療急 性和慢性炎性疾病或癥狀、如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物產(chǎn)品中的用途。
背景技術(shù)：
免疫學(xué)是自我和非自我識(shí)別的科學(xué)研究。自我耐受的失衡是自身免疫疾病的起 因。此外，其他情況諸如移植、動(dòng)脈粥樣硬化、感染性的和非感染性的急性和慢性炎性病理 以及許多迄今不被認(rèn)為是自身免疫的其他疾病，表現(xiàn)出免疫細(xì)胞介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)理。大多數(shù) 作者認(rèn)為免疫炎性效應(yīng)物應(yīng)答的激活基于兩個(gè)信號(hào)-信號(hào)1意指克隆抗原的受體(TCR-CD3T細(xì)胞受體復(fù)合物)的觸發(fā)，其識(shí)別嵌入在 主要組織相容性復(fù)合物(MHC)分子中的同源抗原。在B-細(xì)胞中，細(xì)胞外可溶性或膜結(jié)合抗 原與免疫球蛋白CD79(Ig/CD79)克隆受體復(fù)合物交聯(lián)，以將信號(hào)1傳遞到抗體分泌型淋巴 細(xì)胞系。-除抗原傳遞信號(hào)1之外，第二信號(hào)必須避免因無(wú)反應(yīng)性或克隆缺失導(dǎo)致的耐受。 信號(hào)2由共刺激物傳遞，例如在專(zhuān)職性抗原提呈細(xì)胞(APC)(如人單核細(xì)胞和它們的分化系 后代)表面表達(dá)的⑶86。在天然免疫炎癥應(yīng)答中，觸發(fā)模式識(shí)別受體(PRR)的微生物和自我修正的抗原或 有絲分裂原促進(jìn)了危險(xiǎn)信號(hào)。PRR信號(hào)通路，例如TLR4 (革蘭氏陰性壁細(xì)菌脂多糖或LPS的 受體)傳遞高水平的共刺激表面分子(也就是⑶80或⑶86)的表達(dá)。反過(guò)來(lái)，共刺激配體 ⑶80-⑶86在輔助T細(xì)胞表面交聯(lián)⑶觀。信號(hào)1 (也就是抗-⑶3抗體交聯(lián))加上信號(hào)2 (也 就是通過(guò)特異性抗體的CM8交聯(lián))的結(jié)合實(shí)驗(yàn)性地模擬了有效的炎性效應(yīng)免疫應(yīng)答的天 然條件。值得注意地，核準(zhǔn)的免疫抑制藥物在高水平共刺激物的情況下在抑制促炎細(xì)胞因 子級(jí)聯(lián)的激活方面存在困難。后者發(fā)生在自免疫疾病和許多其他嚴(yán)重的急性和慢性炎性癥 狀中。APC不僅對(duì)于獲得的免疫系統(tǒng)決定免疫應(yīng)答種類(lèi)中很關(guān)鍵，因?yàn)樗鼈兩钌畹赜绊?是否有由激發(fā)克隆介導(dǎo)的效應(yīng)物(也就是τ細(xì)胞輔助、Th、細(xì)胞毒性、Th、抗體產(chǎn)生、B-細(xì) 胞)應(yīng)答或是耐受應(yīng)答(通過(guò)無(wú)反應(yīng)性或細(xì)胞凋亡)。而且，APC本身還可以傳遞效應(yīng)物即 時(shí)免疫應(yīng)答。一個(gè)很好的證明例子是在癌癥病人中單核細(xì)胞產(chǎn)生和釋放大量的腫瘤壞死因 子α (TNF-Q)0在這些病人中，TNF-α促進(jìn)血管內(nèi)皮的增強(qiáng)應(yīng)答和激活，伴隨著白細(xì)胞介 素8(IL-8)和其他促炎細(xì)胞因子以及促凝血活性物質(zhì)的分泌?？傊?，TNF-α促進(jìn)伴隨腫瘤 壞死的血栓形成和缺血性，這是腫瘤壞死因子或TNF-α的原始定義。但是，TNF-α是一種 與許多其他疾病癥狀有關(guān)的多效性細(xì)胞因子。長(zhǎng)期的證據(jù)表明，在單核細(xì)胞中，LPS可能觸 發(fā)大量TNF-α的分泌，這強(qiáng)烈地促進(jìn)了感染性休克的發(fā)展。最近，不適當(dāng)?shù)拇罅康腡NF-α 的產(chǎn)生和分泌被認(rèn)為是自身免疫炎性疾病的治療靶點(diǎn)，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、 克羅恩病、葡萄膜炎和牛皮癬。因此，目前已經(jīng)廣泛的認(rèn)為使用抗TNF-α是治療這些疾病的技術(shù)策略，其中通過(guò)減少生物活性TNF-α的可用水平可能會(huì)改善病人的癥狀?；谶@點(diǎn)考慮，那些可能會(huì)受惠于用TNF-α拮抗劑治療的疾病的數(shù)量快速增長(zhǎng)， 包括動(dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合征、腦炎、病毒性肝炎、腎小球腎炎、對(duì)腫瘤的不適當(dāng)?shù)难装Y應(yīng) 答和感染性休克及其他。除由某些體細(xì)胞產(chǎn)生之外，TNF-α的產(chǎn)生有兩個(gè)主要來(lái)源，單核細(xì)胞和Τ_淋巴 細(xì)胞。在獲得性免疫應(yīng)答的過(guò)程中，促炎癥反應(yīng)指導(dǎo)方案下，APC曝光于危險(xiǎn)信號(hào)，這觸發(fā) IL-12p70(p35和p40的異源二聚體)的分泌，后者是一個(gè)極化活化的Th-細(xì)胞指向Th-I 型的細(xì)胞因子分泌特性的共刺激分子。Thl-細(xì)胞表現(xiàn)出獨(dú)特的細(xì)胞因子特性，其中干擾素 Y (IFN-γ)的分泌是一個(gè)真正的足跡。這些細(xì)胞也分泌大量的TNF-α。Thl產(chǎn)生的IFN-Y促進(jìn)許多與炎性疾病的認(rèn)識(shí)有關(guān)的效應(yīng)。一方面，它進(jìn)一步激 活單核細(xì)胞并通過(guò)給定刺激物增加TNF-α分泌的水平。另一方面，它促進(jìn)TNF-α受體下 游的更強(qiáng)的信號(hào)通路。總之，IFN-Y除其本身的直接效應(yīng)如抗病毒活性外，還增加MHC-II 中的表達(dá)，并通過(guò)增加TNF-α仍然很強(qiáng)的效應(yīng)而導(dǎo)致炎癥和病變。促炎癥級(jí)聯(lián)由單核細(xì)胞中的TNF-α或Ilil-細(xì)胞中的IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生開(kāi) 始，通過(guò)其他促炎細(xì)胞因子通路如IL-8而被放大。IL-8(不管其原始名稱(chēng))被描述為一種 由巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞類(lèi)型例如上皮細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子，它也由內(nèi)皮細(xì)胞合成，因而相 應(yīng)地也被命名為CXCL8。盡管中性粒細(xì)胞是IL-8的主要靶細(xì)胞，但也有比較寬范圍的細(xì)胞 (內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、角化細(xì)胞)對(duì)該趨化因子有反應(yīng)。IL-8的主要功能是在 其靶細(xì)胞(例如中性粒細(xì)胞)中誘導(dǎo)趨化作用。還誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞系中遷移所需的系列細(xì) 胞生理反應(yīng)和它的靶功能吞噬作用，像細(xì)胞內(nèi)Ca2+、胞吐作用(例如組胺釋放)、呼吸爆發(fā)的 增加。IL-8可以由任何具有與固有免疫反應(yīng)有關(guān)的TLR的細(xì)胞分泌。IL-8的主要功能是 聚集中性粒細(xì)胞以吞噬觸發(fā)抗原模式TLR的抗原。通過(guò)將IL-8靶細(xì)胞傳送到內(nèi)皮和其他 靶組織，因此除了 IL-8在機(jī)體防御中的作用，IL-8還與許多TNF-α的致病作用的擴(kuò)增和 執(zhí)行有關(guān)。白細(xì)胞遷移和回歸不僅由趨化因子類(lèi)和其受體調(diào)控，還由大量的粘附分子調(diào)控。 其中，選擇蛋白CD62L是公認(rèn)的阻止白細(xì)胞遷移至淋巴結(jié)的治療靶點(diǎn)，并因此被認(rèn)為是非 甾體抗炎藥(NSAID)的體外效果分級(jí)的一個(gè)參數(shù)。許多免疫抑制因子和抗TNF-α分子影響正常免疫防御機(jī)制，因?yàn)樗鼈兇龠M(jìn)對(duì)免 疫細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng)或抑制在成功的效應(yīng)物免疫應(yīng)答之前引起克隆擴(kuò)增的增殖機(jī)制。鑒于細(xì)胞外間隙分泌TNF- α的重要性(無(wú)論是細(xì)胞質(zhì)膜嵌入或分泌可溶形式)， 已經(jīng)在設(shè)計(jì)治療劑上花了許多努力，所述治療劑阻斷細(xì)胞外TNF-α與TNF-受體I和/或 TNF-受體II的相互作用。最相關(guān)的方法是使用可溶性誘餌TNF-受體，其俘獲TNF-α并由 于長(zhǎng)時(shí)間分離而阻止促炎配體與細(xì)胞受體的相互作用。第二策略是制造常規(guī)的或雙特異單鏈分子的人源化抗人TNF-α抗體，其還靶向 特定疾病(也就是在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中抗VEGF/抗TNF-α)中的其他相關(guān)分子。鑒于上述 分子是TNF-α拮抗劑，限定了它們的作用機(jī)制是阻斷細(xì)胞外分泌的TNF-α。驅(qū)使TNF- α產(chǎn)生和分泌的全面的但未窮盡的靶點(diǎn)清單可能是a)驅(qū)使TNF- α的 轉(zhuǎn)錄表達(dá)的分子；b)驅(qū)使從核到細(xì)胞質(zhì)的TNF-α-RNA轉(zhuǎn)運(yùn)以及RNA剪接的分子；c)指導(dǎo) TNF-α翻譯的分子；d)調(diào)控TNF-α-mRNA穩(wěn)定性的分子；e)指導(dǎo)高爾基小泡至促TNF-α
10表面形式所錨定的細(xì)胞膜的分子；f)和TNF-α的分泌脫落有關(guān)的分子如TNF-α轉(zhuǎn)化酶 (TACE)；以及g)調(diào)控促-TNF-α的表面形式及其信號(hào)的內(nèi)化作用的分子。所有這些涉及 TNF- α產(chǎn)生和分泌的細(xì)胞靶點(diǎn)。盡管設(shè)計(jì)阻斷TNF-α產(chǎn)生的治療劑的策略不同，但是非常需要找到選擇性阻斷 TNF-α產(chǎn)生和其他關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子如IFN-Y產(chǎn)生的新藥物。發(fā)明概述本發(fā)明的作者意外地發(fā)現(xiàn)式(I)化合物顯示出許多非常有趣的免疫調(diào)控作用，其 有可能有益于控制急性和慢性炎性疾病的發(fā)病機(jī)理，所以具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。特別 地，本發(fā)明所用的化合物能夠抑制來(lái)自患慢性炎性疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病人的外周血 單核細(xì)胞(PBMC)的TNF-α的產(chǎn)生，以及抑制被T-細(xì)胞刺激后的那些細(xì)胞的IFN-γ的分 泌。此外，式(I)化合物能夠調(diào)控趨化因子(也就是IL-8)和調(diào)控細(xì)胞因子(也就是IL-10) 的分泌的生物反應(yīng)特性，并在健康和疾病中以不同的方式作用。式(I)化合物的整個(gè)免疫 調(diào)節(jié)作用與來(lái)自外周血的單核細(xì)胞上的任何毒性作用無(wú)關(guān)，而且，促有絲分裂刺激后的活 化和增殖反應(yīng)不受這些化合物的調(diào)節(jié)。在僅僅一個(gè)小分子中，由于它們?cè)谙到y(tǒng)性和器官特異性自體免疫失調(diào)、移植、急性 和慢性炎性疾病、一些代謝和退行性疾病和動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理中全都至關(guān)重要，若 干促炎細(xì)胞因子如TNF-α和IFN-Y的抑制作用的結(jié)合，以及調(diào)控IL-8趨化因子和/或 IL-10調(diào)控細(xì)胞因子的可能性，使式(I)化合物在各種可能的臨床和治療關(guān)聯(lián)的重構(gòu)水平 中，屬于一類(lèi)新的用于靶向促炎性/調(diào)控細(xì)胞因子和趨化因子的級(jí)聯(lián)的免疫調(diào)節(jié)劑。值得注意地，免疫細(xì)胞是固著的，并進(jìn)入器官以偵察遭受炎癥的細(xì)胞組織，其中它 們聚集于根據(jù)疾病活性、靶器官和損傷擴(kuò)增來(lái)分布的病灶中。由于本發(fā)明所用的化合物預(yù) 期能調(diào)控病理生理進(jìn)程的某些方面，所以可以使用成像研究來(lái)描述受體數(shù)量、結(jié)合效率、受 體占有率和藥物探針濃度。鑒于白細(xì)胞的復(fù)位特征，治療靶點(diǎn)的檢測(cè)集合了有關(guān)靶細(xì)胞和 病灶部位的位置的信息。因此，式(I)化合物還表現(xiàn)出在藥物顯影、臨床試驗(yàn)和個(gè)體化用藥中用作成像生 物標(biāo)記的潛在用途，其不僅可以提供藥物動(dòng)力學(xué)、分布和定量信息，還可以提供臨床前和臨 床試驗(yàn)中的個(gè)體化反應(yīng)模式的相關(guān)資料信息。后者可能導(dǎo)致給予需要該預(yù)測(cè)和個(gè)體化評(píng)價(jià) 的病人有效量的式(I)化合物或其藥物組合的臨床終點(diǎn)的有效的、可靠性的、個(gè)體化的替 代生物標(biāo)記的確定，由此用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的不同的生物成像技術(shù)的優(yōu)化。根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物的應(yīng)用
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽、前藥和/或溶劑化物在制備用于治療急性 或慢性炎性疾病的藥物中的用途，其通過(guò)抑制至少一種選自TNF-α和IFN-Y的促炎細(xì)胞 因子的產(chǎn)生，或者通過(guò)免疫調(diào)節(jié)IL-8趨化因子和/或IL-IO調(diào)控細(xì)胞因子，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中急性或慢性炎性疾病選自急性和慢性血清陽(yáng)性或血清 陰性的寡關(guān)節(jié)炎和多關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、膠原病、腎小管間質(zhì)性腎炎、代謝綜 合征、動(dòng)脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺病、多發(fā)性硬化、脫髓鞘 疾病、腦膜炎、腦炎、腦膜腦炎、炎癥性神經(jīng)根病和周?chē)窠?jīng)病、發(fā)炎性腸病、肝硬化、肝炎、 心力衰竭、局部缺血疾病、腎衰竭、炎癥性膀胱炎、良性前列腺增生癥、前列腺炎、心肌炎、心 包炎、葡萄膜炎、異位性皮炎、濕疹、蕁麻疹、牛皮癬、酒渣鼻、過(guò)敏性鼻炎、敗血癥、感染性休 克、多器官衰竭，系統(tǒng)性自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脈管炎、皮肌炎、淀粉樣變性或 肉樣瘤病，器官特異性自身免疫性疾病如重癥肌無(wú)力、甲狀腺炎或幼年型糖尿病、器官移 植、感染和腫瘤誘導(dǎo)的炎癥、TNF-α依賴性細(xì)胞衰退、壞死、細(xì)胞凋亡、移植物抗宿主病、惡 病質(zhì)和自分泌和旁分泌性病理細(xì)胞生長(zhǎng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中慢性炎性疾病是血清陽(yáng)性或血清陰性的慢性多關(guān) 節(jié)炎。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中慢性多關(guān)節(jié)炎是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的用途，其中R1是取代或未取代的C1-C6烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中R1是甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的用途，其中R2是取代或未取代的環(huán)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中R2是環(huán)戊基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的用途，其中R3是甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的用途，其中式(I)化合物選自以下化合物
11.式(I’)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽、前藥和/或溶劑化物
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R1是取代或未取代的C1-C6烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R1是甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其選自以下化合物
15. 一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求11-14任一項(xiàng)所述的式(I’)化合物或其藥物學(xué) 上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，和至少一種藥物學(xué)上可接受的載體、佐劑和/或賦形劑。
16.如權(quán)利要求11-14任一項(xiàng)所述的式(I’)化合物作為藥物的用途。
17.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的用途，其在成像和藥物-成像技術(shù)中作為成像 生物標(biāo)記，用于發(fā)現(xiàn)免疫病灶、靶細(xì)胞和靶分子。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽、前藥和/或溶劑化物在制備用于治療急性或慢性炎性疾病的藥物的應(yīng)用，通過(guò)抑制至少一種選自TNF-α和IFN-γ的促炎性細(xì)胞因子，或通過(guò)免疫調(diào)節(jié)IL-8趨化因子和/或IL-10調(diào)控因子。本發(fā)明還涉及新的式(I’)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽、前藥和/或溶劑化物，以及包含所述化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/425GK102083806SQ200980122682
公開(kāi)日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月16日
發(fā)明者安東尼奧·迪拉西拉馬門(mén)尼茲, 安娜·慕諾茲慕諾茲, 梅爾秋·奧瓦茲迪默索托, 維克特·魯華歐羅佑 申請(qǐng)人:費(fèi)斯制藥股份有限公司