專利名稱：新的三環(huán)碳青霉烯類(lèi)抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式(I)的抗微生物化合物，特別是式(Ia)或(Ib)或其可藥用鹽、 酯或酰胺。本發(fā)明還涉及用于制備它們的合成中間體。本發(fā)明的另一主題涉及至少包含式化合物的藥物組合物及其用于治療人類(lèi)或動(dòng)物的細(xì)菌感染的用途。
背景技術(shù)：
已獲得對(duì)內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗性的細(xì)菌菌株數(shù)目正在世界范圍內(nèi)顯著增加， 這已經(jīng)成為現(xiàn)代衛(wèi)生保健的最重要的威脅之一?，F(xiàn)有的內(nèi)酰胺酶的擴(kuò)散和具有擴(kuò)展的 底物性質(zhì)的新酶的進(jìn)化，是最常見(jiàn)的和通常最有效的細(xì)菌對(duì)內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素產(chǎn)生抗性 的機(jī)制。目前，內(nèi)酰胺酶超家族具有550種以上的成員，其中很多成員之間差別僅是單 個(gè)氨基酸。根據(jù)氨基酸序列的相似性，β -內(nèi)酰胺酶被廣泛地劃分為四種分子類(lèi)型，即Α、Β、 C 禾口 D。 [Bush K ；等人；Antimicrob. Agents Chemother. 1995,39(6) :1211-1233 ；Thomson KS ；等人；Microbes and Infections 2000，2 1225—1235]。在不受任何特定理論或作用機(jī)制的限制下，認(rèn)為細(xì)菌采用幾種不同機(jī)制來(lái)逃避 β -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素[Li 等人.，Antimicrob Agents Chemother 1995,39 :1948-1953] β-內(nèi)酰胺酶是內(nèi)源性的細(xì)菌酶，其破壞內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素并消除它們的效力。細(xì)菌的 β -內(nèi)酰胺酶通過(guò)水解β -內(nèi)酰胺鍵，將β -內(nèi)酰胺家族的抗生素例如青霉素類(lèi)、頭孢菌素 類(lèi)、單酰胺菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)水解為無(wú)活性的產(chǎn)物。一種對(duì)抗的策略是聯(lián)合施用內(nèi) 酰胺酶抑制劑，例如克拉維酸鹽、舒巴坦或他唑巴坦，其已經(jīng)成功地用于對(duì)抗能產(chǎn)生廣泛存 在和流行的TEM-I和SHV-I類(lèi)型A的β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌的組合產(chǎn)品中。但是，很少發(fā)現(xiàn) 或未發(fā)現(xiàn)對(duì)抗類(lèi)型C和B的酶的活性。此外，細(xì)菌對(duì)于這些組合產(chǎn)品的敏感性近來(lái)也受到 自發(fā)出現(xiàn)的TEM家族的新的內(nèi)酰胺酶的挑戰(zhàn)，其對(duì)于市售的基于所述機(jī)制的滅活劑 具有抗性。任何具有可誘導(dǎo)的AmpC B-內(nèi)酰胺酶(類(lèi)型C)的生物體都可以分離脫阻抑 的突變體，并且任何TEM、SHV或CTX-M的生產(chǎn)者都可以分離ESBL(擴(kuò)展譜系的β -內(nèi)酰 月安 Bl) $ 本。[Livermore， DM. J. Antimicrob. Chemother. 1998,41 (D)，25-41 ；Livermore, DM. Clinical Microbiology Reviews 1995,8(4),557-584 ；Helfand MS ；等人；Curr. Opin. Pharmacol. 2005，5 :452-458]。通過(guò)開(kāi)發(fā)β -內(nèi)酰胺酶抑制劑來(lái)解決上述問(wèn)題的嘗試在過(guò) 去僅有有限的成功。亞烷基碳青霉烯類(lèi)和2-β_取代的青霉烷砜類(lèi)、氧雜青霉烯類(lèi)、頭孢菌素衍生的 化合物、環(huán)?；⑺猁}和非-β -內(nèi)酰胺化合物目前正在研究作為β -內(nèi)酰胺酶的有效抑 制劑，但是它們的臨床應(yīng)用還不能實(shí)現(xiàn)[Buynak JD. Curr. Med. Chem. 2004，11，1951-1964 ； Bonnefoy k 等J^, J. Am. Chem. Soc. 2004, 54,410-417 ；Weiss WJ ^A ；Antimicrob. Agents Chemother. 2004，48，4589-4596，Phillips OA 等人；J. Antibiot. 1997，50，350-356 ； Jamieson CE 等人；Antimicrob. Agents Chemother. 2003,47,1652-1657]。通過(guò)引入在空間上阻礙與β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合的龐大的取代基，已經(jīng)設(shè)計(jì)出幾 種對(duì)臨床相關(guān)的內(nèi)酰胺酶保持穩(wěn)定的內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素。山費(fèi)培南-環(huán)庚塞 (Sanfetrinem cilexetil) (GV-118819)是山費(fèi)培南鈉(GV-104326)的口服吸收的前藥酯，是高效廣譜的三環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素(碳青霉烯)，除了銅綠假單胞菌和耐甲氧苯青霉素金 黃色葡萄球菌之外，其在體外和體內(nèi)對(duì)廣泛的革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性菌和厭氧菌有活性。 其對(duì)以下菌株的活性強(qiáng)于幾種頭孢菌素大腸桿菌、肺炎克氏桿菌、催產(chǎn)克雷白桿菌、柯氏 檸檬酸桿菌(CitrcAacter diversus)、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、摩氏摩根菌、雷氏普 羅威登斯菌、嗜血菌屬的物種和粘膜炎莫拉菌。該化合物對(duì)于糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色 葡萄球菌、鏈球菌、紅球菌類(lèi)等物種以及厭氧菌有活性。[SK Spangler，等人，Antimicrob. Agents Chemother. 1997，41，1，148-155]。因此，本發(fā)明的一項(xiàng)目的是通過(guò)設(shè)計(jì)具有高?；偷腿ヵ；实挠行У幕?物來(lái)提高酶-抑制劑復(fù)合物的穩(wěn)定性，其能夠抵抗由內(nèi)酰胺酶引起的失活。本發(fā)明的 其它目的是提供新的藥物組合物，其對(duì)于大多數(shù)流行的臨床上相關(guān)的抗性菌株顯示出廣譜 的效能。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(I)、并且特別是式(Ia)的化合物的抗生素活性提供了對(duì)于臨床上 重要病原體的廣泛覆蓋度。此外，我們發(fā)現(xiàn)式(I)化合物是對(duì)抗引起類(lèi)型Α、類(lèi)型C和類(lèi)型D的β-內(nèi)酰胺酶 的細(xì)菌抗性的適宜抑制劑。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中式(I)化合物是式(Ib)化合物
4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物，其中在式(I)中，R代表CFH2基團(tuán)、CF2H基團(tuán)或CF3基團(tuán)，和/或R1代表甲基基團(tuán)。
5.藥物組合物，其至少包含一種如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中藥物組合物另外包含可藥用載體。
7.如權(quán)利要求5或6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中藥物組合物另外包含可藥用賦形劑。
8.通式(Ia)化合物
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中-R代表CH2F基團(tuán)，且-R2代表氫原子。
10.如權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的制備方法，包括以下步驟(a)將通式(II)化合物不對(duì)稱還原，得到通式(III)化合物
11.治療有效量的如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所定義的一種或多種式(I)化合物或者如權(quán) 利要求8或9中任一項(xiàng)所定義的式(Ia)化合物或者按照權(quán)利要求10的方法獲得的化合物， 其用作廣譜的內(nèi)酰胺酶抑制劑。
12.治療有效量的如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所定義的一種或多種式(I)化合物或者如權(quán) 利要求8或9中任一項(xiàng)所定義的式(Ia)化合物或者按照權(quán)利要求10的方法獲得的化合物， 其用作抗生素。
13.用作如權(quán)利要求12所述的抗生素的治療有效量的如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所定義的 一種或多種式(I)化合物或者如權(quán)利要求8或9中任一項(xiàng)所定義的式(Ia)化合物或者按 照權(quán)利要求10的方法獲得的化合物，其中該抗生素是具有內(nèi)酰胺酶抑制劑活性、特別 是對(duì)抗A、C和D類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶的廣譜抗生素。
14.如權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物或者權(quán)利要求1_4、8或9中任一項(xiàng)所 述的化合物或者按照權(quán)利要求10所述的方法獲得的化合物，其用于治療人類(lèi)或動(dòng)物的細(xì) 菌感染。
15.治療有效量的如權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的組合物或者權(quán)利要求1_4、8或9中 任一項(xiàng)所述的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法獲得的化合物以及至少一種可藥用 賦形劑在制備用于治療細(xì)菌感染的藥物中的用途，優(yōu)選其中將所述藥物施用于有需要的患者ο
16.治療人類(lèi)或動(dòng)物的細(xì)菌感染的方法，其包括向需要此種治療的患者施用治療有效 量的如權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的組合物或者權(quán)利要求1_4、8或9中任一項(xiàng)所述的化合 物或者根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法獲得的化合物以及至少一種可藥用賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，特別是式(Ia)化合物，治療有效量的一種或多種式(I)或(Ia)化合物作為廣譜抗生素的用途，以及包含所述化合物的藥物組合物用于治療人類(lèi)或動(dòng)物的細(xì)菌感染的用途。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102066375SQ200980123076
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月18日
發(fā)明者A·普雷熱利, B·莫豪爾, I·普蘭塔恩, M·斯特凡, U·烏爾萊波 申請(qǐng)人:力奇制藥公司