專利名稱：埃坡霉素D在治療包括阿爾茨海默病的τ相關(guān)疾病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及使用埃坡霉素D (印othilone D)治療τ相關(guān)疾病(Tau-associated diseases)，且更特別地，涉及使用埃坡霉素D治療阿爾茨海默病。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(Alzheimer，s disease (AD))是最常見的癡呆形式，在2006年據(jù)估 計(jì)其影響世界范圍內(nèi)2700萬人。年齡是AD的最大已知風(fēng)險(xiǎn)因素，85歲或者85歲以上的 人的發(fā)病率為25-50%。當(dāng)群體的平均年齡增大時(shí)，AD患者數(shù)預(yù)計(jì)以指數(shù)方式上升。AD為 65歲和65歲以上的人的第五大死亡原因，且大部分患者最終需要家庭護(hù)理。因此，AD具有 巨大的經(jīng)濟(jì)影響，例如美國2005年的直接和間接花費(fèi)據(jù)估計(jì)為1480億。除經(jīng)濟(jì)花費(fèi)外，AD 對患者及其家庭成員具有破壞性影響，引起嚴(yán)重的情緒悲痛及混亂(turmoil)?；诎橛杏洃浐推渌J(rèn)知功能的進(jìn)行性惡化的癡呆的存在，以及排除癡呆的其它 原因，診斷患者患有可能的AD。當(dāng)臨床診斷是基于腦神經(jīng)病理學(xué)時(shí)，僅可死后確認(rèn)AD的診 斷，特別地，診斷需要對腦組織的評估，包括腦中胞外斑塊(extracellular plaque)的存在 及濃度、胞內(nèi)纏結(jié)(intracellular tangle)及腦神經(jīng)變性。癡呆也為診斷的必需部分，因 為觀察到斑塊及纏結(jié)存在于認(rèn)知正常成人中，盡管其程度通常較小。兩種類型的藥物即膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)拮抗劑目前被 批準(zhǔn)用于AD。盡管這兩種類型的治療劑顯示某些臨床益處，但很多患者不起反應(yīng)，且這藥物 僅改善AD的癥狀(例如認(rèn)知功能)，很少或者不改變疾病進(jìn)程。由于此原因，鑒別用于此破 壞性疾病的疾病改善治療劑為醫(yī)藥工業(yè)的主要焦點(diǎn)。已提出微管穩(wěn)定劑作為治療τ病變(taupathies)(包括AD)的療法。參見例如 Lee等(參考文獻(xiàn)目錄，見下文)。在于1994年5月提交且于1996年12月3日授予的美 國專利5，580，898中，Trojanowski等提出使用紫杉醇(paclitaxel) (TAXOL )經(jīng)穩(wěn)定微 管來治療AD患者。已證明紫杉醇可作為微管穩(wěn)定劑高效治療癌癥患者；然而，當(dāng)考慮用于 AD (下文進(jìn)一步描述)時(shí)，其出現(xiàn)腦滲透性及外周神經(jīng)病變問題，且尚未作為治療AD的可行 療法出現(xiàn)。1995年，據(jù)報(bào)導(dǎo)埃坡霉素B可發(fā)揮類似于紫杉醇的微管穩(wěn)定作用(Bollag等， 1995)。埃坡霉素A及埃坡霉素B為Hofle等由微生物纖維堆囊菌(Sorangium eellulosum) 的發(fā)酵產(chǎn)物所分離的天然存在的化合物(例如W093/10121)。Hofle等也發(fā)現(xiàn)由纖維堆囊 菌和修飾菌株所產(chǎn)生的37種天然埃坡霉素變異體及相關(guān)化合物，包括埃坡霉素C、D、E、F及 其它異構(gòu)體和變異體(例如美國專利6，624，310)。天然埃坡霉素的獨(dú)特特征引起人們探究其作為潛在抗癌藥物的極大興趣。自首次 發(fā)現(xiàn)天然埃坡霉素A和B以來距今已近二十年。在不同專利申請中已發(fā)現(xiàn)且描述數(shù)百種埃 坡霉素類似物，且大量文獻(xiàn)已以標(biāo)題“埃坡霉素”公開(參見例如Altmarm等，參考文獻(xiàn)目 錄，見下文，在396-423頁)。
本申請的受讓人已開發(fā)用于治療癌癥的伊沙匹隆(ixab印ilone)(埃坡霉素B的
半合成類似物)。伊沙匹隆具有以下結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.埃坡霉素D在制備藥物中的用途，其中所述藥物在治療上有效治療需要此治療的患 者的τ相關(guān)疾病。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述τ相關(guān)疾病為阿爾茨海默病。
3.權(quán)利要求1的用途，其中所述τ相關(guān)疾病選自額顳性癡呆，包括與染色體17相關(guān) 的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17)的亞型、進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底變性、皮克 病以及嗜銀顆粒病、帕金森病、唐氏綜合征、腦炎后帕金森綜合征、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良、C型 尼-皮病、拳擊員癡呆、Blint病、朊病毒病、肌萎縮性側(cè)索硬化、關(guān)島震顫麻痹癡呆綜合征、 多發(fā)性硬化癥、青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病和外傷性腦損傷。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的用途，其中埃坡霉素D口服給藥。
5.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的用途，其中埃坡霉素D靜脈內(nèi)給藥。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的用途，其特征在于埃坡霉素D具有良好的腦滲透性、長的 腦半衰期和高選擇性腦肝保留比。
7.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的用途，其中埃坡霉素D在給藥后20分鐘與1小時(shí)之間的 時(shí)期經(jīng)測量具有0. 5或者0. 5以上的腦滲透性以及以下任一項(xiàng)或者兩項(xiàng)特征1) 24小時(shí)或 者M(jìn)小時(shí)以上的腦半衰期，和2、在給藥后M小時(shí)或者M(jìn)小時(shí)以上具有2或者2以上的 腦-肝選擇性保留比。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的用途，其中包含埃坡霉素D的藥物在治療上有效治療患 者的AD而不會(huì)引起需要中止所述用途的藥物誘導(dǎo)的副作用。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中埃坡霉素D以每日、每周或者間歇式給藥方式 以在0. 0001-10mg/m2之間的劑量對患者給藥。
10.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的用途，其中埃坡霉素D的劑量在0.0001-0. 05mg/m2之 間，且埃坡霉素D以每日口服劑量對人類患者給藥。
11.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的用途，其中埃坡霉素D的劑量在0.0001-30mg/m2之間， 且埃坡霉素D以每周、每兩周、每月或者間歇式給藥周期對人類患者靜脈內(nèi)給藥。
12.權(quán)利要求11的用途，其中累積每月劑量在0.l-3mg/m2之間。
13.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的用途，包括對患者給藥治療有效量的埃坡霉素D的步 驟，其中埃坡霉素D以選自下述的給藥方案口服給藥每日一次和每周一次，且其中埃坡霉 素D的每日劑量在0. 2-2mg/m2之間，且每周劑量在1. 4至Hmg/m2之間。
14.埃坡霉素D，其用于治療τ相關(guān)疾病。
15.權(quán)利要求12的埃坡霉素D，其中所述τ相關(guān)疾病為阿爾茨海默病。
全文摘要
本發(fā)明描述了使用具有良好腦滲透性、長半衰期和在腦中的高選擇性保留的埃坡霉素D治療τ相關(guān)疾病優(yōu)選是τ病變的方法，且提供治療包括阿爾茨海默病的τ病變的有效療法。
文檔編號A61P25/16GK102076339SQ200980124296
公開日2011年5月25日 申請日期2009年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月24日
發(fā)明者唐納·M·巴滕, 弗朗西斯·Y·李, 查爾斯·F·奧爾布賴特 申請人:百時(shí)美施貴寶公司