專利名稱：取代的嘧啶并[2,1-a]異喹啉-4-酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作藥物活性成分的化合物，其用于預防性和/或治療性處置由 GSK3i3的異?；钚砸鸬纳窠?jīng)變性疾病。
背景技術(shù)：
GSK3i3 (糖原合酶激酶3β)是一種靶向于脯氨酸的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其在控 制新陳代謝、分化和存活中發(fā)揮重要作用。最初將其鑒定為一種能夠使糖原合酶磷酸化并 因此抑制糖原合酶的酶。后來認識到GSK3i3與τ蛋白激酶I(IPKl)是相同的，所述τ 蛋白激酶I(THQ)是一種在表位使τ蛋白(tauprotein)磷酸化的酶，在阿爾茨海默病 (Alzheimer，s disease)和幾種τ病變(taupathy)中也發(fā)現(xiàn)所述表位被過磷酸化。引人關(guān)注的是，GSK3i3對蛋白激酶B(AKT)的磷酸化導致其激酶活性的丟失， 已經(jīng)假設(shè)這種抑制可介導神經(jīng)營養(yǎng)因子的一些作用。此外，GSK3i3所致的β-聯(lián)蛋白 (β-catenin)(—種與細胞存活相關(guān)的蛋白質(zhì))磷酸化導致其通過泛素化依賴性蛋白酶體 途徑而降解。因此，抑制GSK3i3活性明顯可引起神經(jīng)營養(yǎng)活性。實際上，有證據(jù)表明鋰(GSK3i3 的一種非競爭性抑制劑)通過誘導存活因子如Bcl-2及抑制前凋亡因子如p53和Bax的表 達而在一些模型中增加軸突發(fā)生(neuritogenesis)及提高神經(jīng)元存活。最近的研究已經(jīng)表明β-淀粉樣蛋白增加GSK3i3的活性和τ蛋白的磷酸化。此 外，這種過磷酸化及β-淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性作用被氯化鋰阻斷和被GSK3i3反義mRNA 阻斷。這些觀察結(jié)果有力地表明GSK3 β可能是阿爾茨海默病中兩個主要病理學過程即異 常的APP(淀粉樣前體蛋白)加工和τ蛋白的過磷酸化之間的關(guān)聯(lián)。盡管τ蛋白的過磷酸化導致神經(jīng)元細胞骨架的不穩(wěn)定，但異常GSK3i3活性的病 理學結(jié)果極有可能不僅歸因于τ蛋白的病理學磷酸化，這是因為如上所述，這種激酶的過 度活性可通過調(diào)節(jié)凋亡因子和抗凋亡因子的表達而影響存活。此外，已經(jīng)表明由β-淀粉 樣蛋白誘導的GSK3i3活性的增加引起磷酸化并因此抑制丙酮酸脫氫酶，所述丙酮酸脫氫 酶是能量產(chǎn)生和乙酰膽堿合成中的一種關(guān)鍵酶。這些實驗觀察結(jié)果一起表明GSK3 β可用于治療神經(jīng)病理學結(jié)果及與阿爾茨海默 病相關(guān)的認知和注意力缺陷及其它急性和慢性神經(jīng)變性疾病和其它其中GSK3i3失調(diào)的 '^Μψ (Nature reviews Vol. 3, 2004 ^Ξ 6 ^ , p. 479-487 ；Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 No. 9,2004^ 9 ^ , p. 471-480 Journal of neurochemistry 2004,89, 1313-1317 ；Medicinal Research Reviews, Vol. 22，No.4，373-384，2002)。神經(jīng)變性疾病包括但不限于帕金森病(Parkinson’ s disease), τ病變(如額 聶頁癡呆(fronto temporal dementia)、皮質(zhì)基底變性(corticobasal degeneration)、皮 克病(Pick，s disease)、進^ft生核上f生) 搏(progressive supranuclear palsy)) > ξ 爾遜病(Wilson，s disease)、亨廷頓舞蹈癥(Huntington，s disease) (The Journalof biological chemistry Vol. 277,No. 37,Issue of September 13,pp. 33791—33798,2002)、朊病毒病(Prion disease) (Biochem. J. 372，p. 129-136,2003)和其它癡呆(包括血管性 癡呆)；急性中風和其它創(chuàng)傷性損傷；腦血管意外(cerebrovascular accident)(如年齡 相關(guān)黃斑變性(age related maculardegeneration))；腦禾口脊髓倉1J傷(brain and spinal cord trauma)；肌萎縮性側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis) (European Journal of Neuroscience, Vol. 22, pp. 301-309,2005)；夕卜周神經(jīng)病(peripheral neuropathy)；視 網(wǎng)膜病(retinopathy)和青光眼(glaucoma)。最近的研究還已經(jīng)表明對GSK3 β的抑制引 起胚胎干細胞(ESC)的神經(jīng)元分化、支持人和小鼠ESC的更新并維持它們的多能性。這表 明 GSK3 3 抑制劑可用在再生性藥物(regenerative medicine)中(NatureMedicine 10， ρ·55-63,2004)。GSK3i3抑制劑也可用于治療其它神經(jīng)系統(tǒng)障礙如雙相性精神障礙(bipolar disorder)(躁狂抑郁癥(manic-d印ressive illness))。例如，鋰已經(jīng)用作情緒穩(wěn)定劑和 針對雙相性精神障礙的主要治療超過50年。當劑量為l_2mM時觀察到鋰的治療作用，其中 鋰為直接的GSK3i3抑制劑。盡管不清楚鋰的作用機制，但GSK3 β抑制劑可用于模擬鋰的 情緒穩(wěn)定作用。在精神分裂癥(schizophrenia)的發(fā)病中還已經(jīng)涉及Akt_GSK3 β信號傳 導的改變。此外，抑制GSK3i3可用于治療癌癥，如結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細胞 肺癌、甲狀腺癌、T細胞或B細胞白血病和由病毒誘導的一些腫瘤。例如，已經(jīng)在結(jié)腸直腸 癌患者的腫瘤中顯示出GSK3i3活性形式的提高，且抑制結(jié)腸直腸癌細胞中的GSK3i3活 化P53依賴性凋亡且拮抗腫瘤生長。抑制GSK3i3還增加前列腺癌細胞系中由TRAIL誘導 的凋亡。GSK3i3還在有絲分裂紡錘體的動力學中發(fā)揮作用，且GSK3 β抑制劑防止染色體 移動并導致微管的穩(wěn)定和前中期樣的停止，這與用低劑量的紫杉醇所觀察到的結(jié)果類似。 GSK3i3抑制劑的其它可能應用包括治療非胰島素依賴性糖尿病(如II型糖尿病)、肥胖癥 (obesity)禾口脫發(fā)(alopecia)。人GSK3 3抑制劑也可抑制pfGSK3即在惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)中 發(fā)現(xiàn)的GSK3i3同源物，因此它們可用于治療瘧疾(malaria) (Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196,2004)。近來，人類遺傳學和動物研究都已經(jīng)指出Wnt/LPR5途徑作為骨量增加(bone mass accrual)主要調(diào)節(jié)劑的作用。抑制GSK3 β引起常規(guī)Wnt信號傳導的后續(xù)活化。因為已經(jīng) 在骨量減少障礙中涉及Wnt信號傳導不足，所以GSK3 β抑制劑也可用于治療骨量減少障 礙、骨相關(guān)病理、骨質(zhì)疏松。根據(jù)最近的數(shù)據(jù)，GSK3i3抑制劑可用于治療或預防尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris)0最近的研究表明用GSK3i3抑制劑進行的治療改善中性粒細胞和巨核細胞 的恢復。因此，GSK3i3抑制劑將可用于治療由癌癥化療誘導的中性粒細胞減少癥 (neutropenia)0先前的研究已經(jīng)表明GSK3的活性使LTP(—種與記憶鞏固相關(guān)的電生理學)降 低，這表明該酶的抑制劑可具有促認知活性?；衔锏拇僬J知作用可用于治療以記憶缺陷 為特征的阿爾茨海默病、帕金森病、年齡相關(guān)記憶缺損、輕度認知缺損、腦創(chuàng)傷、精神分裂癥 和其中觀察到上述缺陷的其它病癥。
GSK30 抑制劑也可用于治療實質(zhì)性腎病(parenchymal renaldisease) (Nelson PJ,Kidney International Advance online publication 19 dec 2007)及預防或治療肌 肉萎縮(muscle atrophy) (J. Biol. Chem(283) 2008，358-366)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一個目的是提供可用作藥物活性成分的化合物，其用于預防性和/或治療 性處置由異常GSK3i3活性引起的疾病，更具體為神經(jīng)變性疾病。更具體地，本發(fā)明目的是 提供可用作藥物活性成分的新化合物，其能夠預防和/或治療神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默 病。因此，本發(fā)明發(fā)明人已經(jīng)鑒定出對GSK3 β具有抑制活性的化合物。因此，本發(fā)明 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)由下式(I)表示的化合物具有所需活性，且可用作預防性和/或治療性處置上 述疾病的藥物活性成分。因此，作為本發(fā)明一個目的，本發(fā)明提供呈游離堿形式或酸加成鹽形式的由式(I)
表示的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑化物或其水合物
R1
R8
1 R4(I)其中Rl表示吡啶-4-基環(huán)或嘧啶-4-基環(huán)； R2表示氫原子； R3表示氫原子； R4表示氫原子或鹵素原子；
R7、R8、R9、RlO各自獨立表示氫原子、鹵素原子、C1^6烷氧基、硝基、羥基或氨基； 表示單鍵或雙鍵。
本發(fā)明另一個方面提供包含選自由式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理學上可 接受的鹽及其溶劑化物及其水合物的物質(zhì)作為活性成分的藥物。作為所述藥物的優(yōu)選實施 方案，提供上述藥物，其用于預防性和/或治療性處置由異常GSK3 β活性引起的疾病，并提 供上述藥物，其用于預防性和/或治療性處置神經(jīng)變性疾病及其它疾病，如非胰島素依賴 性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖癥；瘧疾；雙相性精神障礙(躁狂抑郁癥)；精神分裂 癥；脫發(fā)；癌癥，如結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T細胞或B細胞 白血?。挥刹《菊T導的一些腫瘤；骨相關(guān)病理；治療實質(zhì)性腎病和預防或治療肌肉萎縮；治 療認知缺陷和記憶缺陷。所述藥物也可用于再生性藥物。 作為本發(fā)明另一個實施方案，提供上述藥物，其中所述疾病為神經(jīng)變性疾病并選 自阿爾茨海默病、帕金森病、τ病變(如額顳癡呆、皮質(zhì)基底變性、皮克病、進行性核上性麻
6痹)、威爾遜病、亨廷頓舞蹈癥、朊病毒病和其它癡呆(包括血管性癡呆)；急性中風和其它 創(chuàng)傷性損傷；腦血管意外(如年齡相關(guān)黃斑變性)；腦和脊髓創(chuàng)傷；肌萎縮性側(cè)索硬化；外 周神經(jīng)??；視網(wǎng)膜病和青光眼，及提供呈藥物組合物形式的上述藥物，所述藥物組合物含有 上述物質(zhì)作為活性成分及一種或多種藥物添加劑。作為本發(fā)明另一個實施方案，提供上述藥物，其中所述骨相關(guān)病理為骨質(zhì)疏松。本發(fā)明還提供GSK3i3活性抑制劑，其含有作為活性成分的選自式(I)嘧啶酮衍生 物及其鹽及其溶劑化物及其水合物的物質(zhì)。本發(fā)明另一個方面提供用于預防性和/或治療性處置由異常GSK3 β活性引起的 神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包括以下步驟向患者給藥預防有效量和/或治療有效量 的選自式(I)嘧啶酮衍生物及其生理學上可接受的鹽及其溶劑化物及其水合物的物質(zhì)；且 提供選自式(I)嘧啶酮衍生物及其生理學上可接受的鹽及其溶劑化物及其水合物的物質(zhì) 在制備上述藥物中的用途。本申請所使用的Cp6烷基表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈或環(huán)狀的烷基，其 任選被直鏈、支鏈或環(huán)狀的Cp6烷基取代，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲 丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基、環(huán)丙基甲基等。C2_12 二烷基氨基表示被兩個Cp6烷基取代的氨基，如二甲基氨基、乙基甲基氨基、 二乙基氨基、甲基丙基氨基和二異丙基氨基等。
權(quán)利要求
1.由式(I)表示的嘧啶并異喹啉衍生物，其呈游離堿形式或酸加成鹽形式
2.由式(I)表示的嘧啶并異喹啉衍生物，其呈游離堿形式或酸加成鹽形式
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的嘧啶并異喹啉衍生物或其鹽或其溶劑化物或其水合物，所述 啼啶并異喹啉衍生物選自 2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，Ι-a]異喹啉-4-酮 10-溴-2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，Ι-a]異喹啉-4-酮 10-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，Ι-a]異喹啉-4-酮 8-硝基-2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，Ι-a]異喹啉-4-酮 8-氨基-2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，Ι-a]異喹啉-4-酮 10-羥基-2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，Ι-a]異喹啉-4-酮 10-甲氧基-2-(嘧啶-4-基)_嘧啶并[2，Ι-a]異喹啉-4-酮 2-(吡啶-4-基)-6，7-二氫-嘧啶并[2，l-a]異喹啉_4_酮 9，10-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)-6，7-二氫-嘧啶并[2,1-a]異喹啉_4_酮。
4.一種藥物，其含有以下物質(zhì)作為活性成分，所述物質(zhì)選自根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一 項的由式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑化物或其水合物。
5.一種GSK3i3抑制劑，其選自根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的由式(I)表示的嘧啶酮衍 生物或其鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其用于預防性和/或治療性處置由異常 GSK3i3活性引起的疾病。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其用于預防性和/或治療性處置神經(jīng)變性疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默病，帕金森病，τ 病變，血管性癡呆；急性中風，創(chuàng)傷性損傷；腦血管意外，腦創(chuàng)傷，脊髓創(chuàng)傷；外周神經(jīng)??；視 網(wǎng)膜病或青光眼。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其用于預防性和/或治療性處置非胰島素依 賴性糖尿?。环逝职Y；躁狂抑郁癥；精神分裂癥；脫發(fā)；癌癥；實質(zhì)性腎病或肌肉萎縮。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述癌癥為乳腺癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T細 胞或B細胞白血病或由病毒誘導的腫瘤。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其用于預防性和/或治療性處置瘧疾。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其用于預防性和/或治療性處置骨病。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其用于預防性和/或治療性處置尋常性天皰瘡。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其用于預防性和/或治療性處置由癌癥化療 誘導的中性粒細胞減少癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其用于治療性處置以認知缺陷和記憶缺陷 為特征的疾病。
全文摘要
本申請公開了由式(I)表示的嘧啶并異喹啉衍生物，其呈游離堿形式或酸加成鹽形式，其中R1表示吡啶-4-基環(huán)或嘧啶-4-基環(huán)；R2表示氫原子；R3表示氫原子；R4表示氫原子或鹵素原子；R7、R8、R9、R10各自獨立表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷氧基、硝基、羥基或氨基；式(II)表示單鍵或雙鍵。式(I)化合物可用于治療由GSK3β的異常活性引起的神經(jīng)變性疾病。
文檔編號A61P17/14GK102076683SQ200980124554
公開日2011年5月25日 申請日期2009年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月26日
發(fā)明者莫拉德·薩迪, 菲利普·耶切, 阿利斯泰爾·洛克黑德 申請人:田邊三菱制藥株式會社, 賽諾菲-安萬特