專利名稱：包含聚合物載體組合物的劑型的制作方法
包含聚合物載體組合物的劑型本發(fā)明涉及藥物劑型，特別是用于口服施用的劑型，其包含分散在聚合物載體組 合物中的活性成分的固體分散體產(chǎn)品，和制備劑型的方法?；钚运幬锍煞?也稱為“藥物”)的口服劑型的潛在有用性量度是劑型口服施用后 觀察到的生物利用度。多種因素可影響口服施用藥物的生物利用度。這些因素包括水中溶 解度、藥物通過胃腸道的吸收、制劑規(guī)格和首過作用。水中溶解度是這些因素中最重要的一 個(gè)因素。不幸的是，許多已知藥物的結(jié)晶形式特征是在水性液體中的溶解度差，其影響溶出 速率和生物利用度。已經(jīng)通過形成藥物的固體分散體來努力改善固體劑型所提供的生物利用度。因?yàn)?當(dāng)與液體介質(zhì)如胃液接觸時(shí)其中所含的組分易于形成液體溶液，因此固體分散體是優(yōu)選的 物理系統(tǒng)。這種易于溶解可能至少部分是由于將組分從固體分散體中溶解出來所需的能量 低于將組分從大量結(jié)晶固相中溶解出來所需的能量這一事實(shí)。形成固體分散體作為改善難溶活性成分的溶出速率的手段一般涉及親水聚合物 系統(tǒng)。固體分散體技術(shù)在藥物產(chǎn)品開發(fā)中的障礙是將結(jié)晶藥物穩(wěn)定地轉(zhuǎn)化為分散狀態(tài)或無 定形狀態(tài)需要大量的載體。熔化工藝技術(shù)常用于形成固體分散體。這些方法涉及例如，通過熱熔擠出機(jī)飼粉 混合制備活性成分和親水聚合物的均勻熔化物。為了獲得充分均勻和溶出的藥物，熔化物 的粘度必須足夠低。因?yàn)榫酆衔锶刍锏恼扯纫话阍谳^高溫度下降低，應(yīng)用足夠高的溫度 將得到更均勻和更好溶出的藥物。但是，在升高溫度下大量的熔化與混合步驟可能將藥物 暴露于“熱歷史”中，其中藥物的純度與效價(jià)被顯著程度地降低。某些引起了聚合物的增塑作用的添加劑加入至熔化物中，有助于藥物在一定程度 上在較低溫度下溶解。但是，大量這類添加劑傾向于破壞機(jī)械性能和劑型的貯存穩(wěn)定性，并 使藥物更易于重結(jié)晶。WO 97/26866公開了通過包含F(xiàn)ikentscher K值為30的N-乙烯基吡咯烷酮均聚 物，一種N-乙烯基吡咯烷酮的水溶性共聚物和生理學(xué)可接受的鈉鹽或鉀鹽的熔化物的擠 出和成型得到的非留體鎮(zhèn)痛藥的制備。在一篇標(biāo)題為“無定形形式的制劑和穩(wěn)定性-實(shí)用指南”的論文中，其可在以下 網(wǎng)址上得到:https //kuscholarworks. ku. edu/dspace/bitstream/1808/1176/l/SC08 T Rades. pdf,T. Rades描述了一個(gè)由Kollidone 17和Kollidone 30的混合物組成的易混合 賦形劑混合物的實(shí)例。有開發(fā)改善的固體劑型的持續(xù)的需要。特別廣受歡迎的是用于形成固體分散體的 聚合物載體組合物，它們呈現(xiàn)出較高的藥物溶出能力和/或使熔化物粘度降低，而不破壞 機(jī)械性能和劑型的貯存穩(wěn)定性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些親水性聚合物可被均勻地混合，并且僅有一個(gè)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。這 些聚合物合金由于其卓越的熱力學(xué)和機(jī)械性能，很有意義。本發(fā)明涉及包含至少一種分散在聚合物載體組合物中的活性成分的固體分散體 產(chǎn)品的藥物劑型，所述的聚合物載體組合物包含
a)具有至少95%重量的均聚物具有范圍為1000至13000的分子量的分子量分布 的乙烯基吡咯烷酮均聚物；和b)具有從5000至1500000的重均分子量的乙烯基吡咯烷酮共聚物。乙烯基吡咯烷酮共聚物具有從5000至1500000，優(yōu)選10000至80000的重均分子 量。其可選自水溶性藥物可接受的乙烯基吡咯烷酮共聚物。當(dāng)在20°C以2% (w/v)溶解于 水溶液中時(shí)，共聚物優(yōu)選地具有1至5000m. Pa. s的表觀粘度，更優(yōu)選為1至700mPa. s,并且 最優(yōu)選為5至IOOOmPa. S。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，乙烯基吡咯烷酮共聚物與其數(shù)均分子量的比值(Mw/Mn)為 1. 5至5. 0范圍，優(yōu)選2. 0至4. 5范圍。據(jù)信Mw/Mn比值在此范圍內(nèi)有利于固體分散體產(chǎn)品 的硬度和耐磨性。優(yōu)選地，用于本發(fā)明的乙烯基吡咯烷酮共聚物具有至少40°C的Tg，優(yōu)選至少 +50°C，最優(yōu)選從80°C至180°C?！癟g”是指玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。用于測定有機(jī)聚合物的Tg值 的方法在“物理聚合物科學(xué)介紹”第2版，L. H. Sperling, John Wiley & Sons, Inc.，1992 出版中有所描述。Tg值可計(jì)算為組成聚合物每個(gè)單體i演變的均聚物的Tg值的權(quán)重和Tg = Effi Xi，其中W是單體i在有機(jī)聚合物中的重量百分?jǐn)?shù)，且X是衍生自單體i的均聚物 的Tg值。均聚物的Tg值可見于“聚合物手冊”，第2版，J. Brandrupand E. H. Immergut編 輯，由 John Wiley & Sons, Inc.，1975 年出版。用于本發(fā)明的乙烯基吡咯烷酮包含N-乙烯基-2-吡咯烷酮(下面也簡單地稱為 乙烯基吡咯烷酮)單體和至少一種非乙烯基吡咯烷酮共聚用單體。一般地，乙烯基吡咯烷 酮共聚物包含相當(dāng)于共聚物總重的20% -80%、優(yōu)選30% -70%重量的乙烯基吡咯烷酮單元。共聚用單體可適宜地選自含羧酸酯基團(tuán)的單體，例如巴豆酸或馬來酸酐；或含胺 或酰胺基團(tuán)的共聚用單體例如乙烯胺、N，N’_ 二甲基丙烯酰胺、二烷基氨基烷基丙烯酸酯或 甲基丙烯酸酯，例如，二甲基氨基乙基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，二烷基氨基烷基苯乙烯， 例如，二甲基氨基甲基苯乙烯，或N-乙烯基咪唑。含氨基基團(tuán)的共聚用單體可以是非季銨 化的或季銨化的，如GAFQUAT-734的情況(50%季銨化共聚物的80% N-乙烯基-2-吡咯烷 酮和20%二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)。但是優(yōu)選的共聚用單體是乙烯基酯，例如乙烯基醋酸酯或乙烯基丙酸酯。乙烯基 醋酸酯是最優(yōu)選的共聚用單體。特別優(yōu)選的乙烯基吡咯烷酮共聚物是60%重量的N-乙烯基吡咯烷酮共聚物，和 40%重量的乙烯基醋酸酯的共聚物，其可從BASF SE，Ludwigshafen，德國商購得到，商品名 Kollidone VA64 或 Kollidone K28。乙烯基吡咯烷酮均聚物也稱為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。用于本發(fā)明的乙烯基吡咯 烷酮均聚物具有至少95%重量的聚合物有從1000至13000范圍，優(yōu)選在2000至11000范 圍分子量的分子量分布。用于本發(fā)明的不同級別的乙烯基吡咯烷酮均聚物可商購得到，例如PVP K12、PVP K15或PVP K 17。術(shù)語中所指的K值是通過Fikentscher公式由PVP在水溶液中的相對于 水的粘度計(jì)算的。本發(fā)明中使用的特別優(yōu)選的乙烯基吡咯烷酮均聚物包含PVP K12或PVP K17或兩者的混合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物載體組合物呈現(xiàn)出單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg，由差 示掃描量熱法(DSC)測定。通常，Tg采用乙烯基吡咯烷酮共聚物和乙烯基吡咯烷酮均聚物 相應(yīng)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度之間的中間值。單一 Tg的出現(xiàn)表明單個(gè)聚合物是彼此在分子水平 上的混合物，得到了聚合物合金或均勻體系，其組成了熱力學(xué)上定義的單相。通常，a)乙烯基吡咯烷酮均聚物與b)乙烯基吡咯烷酮共聚物的重量比在5 95 至50 50的范圍，優(yōu)選為10 90至40 60。在本發(fā)明的劑型中，活性成分以固體分散體，或優(yōu)選固體溶液的形式存在。術(shù)語 “固體分散體”定義了包含至少兩種成分的系統(tǒng)，其中一種成分被均勻分散在另一種成分或 多種成分中的固體狀態(tài)(相對于液體或氣體狀態(tài))中。術(shù)語“固體分散體”包括具有小粒 子的系統(tǒng)，一般直徑上小于1 μ m，其中一相分散在另一相中。在優(yōu)選的固體溶液中，活性成分被分子分散在聚合物載體組合物中。一般地，這些 系統(tǒng)是化學(xué)和物理均勻的，或整體上均勻，或組成一相(如熱力學(xué)中定義的)。這樣的固體 分散體也稱作“固體溶液”或“玻璃態(tài)溶液”。玻璃態(tài)溶液是均勻的、玻璃態(tài)體系，其中溶質(zhì)被 溶解在玻璃態(tài)溶劑中。玻璃態(tài)溶液和固體溶液是優(yōu)選的物理系統(tǒng)。這些系統(tǒng)不包含任何顯 著量的以結(jié)晶或微晶狀態(tài)存在的活性成分，如熱力學(xué)分析(DSC)或X-射線衍射分析(WAXS) 所顯示的。根據(jù)本發(fā)明的劑型特征為極好的穩(wěn)定性，并且，特別是顯示出高的抵抗活性成分 (一種或多種)的重結(jié)晶或降解。固體分散體產(chǎn)品可另外包含選自增溶劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、崩解劑、填充劑和潤滑劑的 至少一種添加劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型是通過以下方法得到的a)制備包含至少一種活性成分、聚合物載體組合物和至少一種溶劑的液體混合 物，和 b)從液體混合物中去除溶劑以獲得固體分散體產(chǎn)品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型是通過以下方法獲得的，其包括a)制備所述的至少一種活性成分和聚合物載體組合物的均勻熔化物，和b)使熔化物凝固以獲得固體分散體產(chǎn)品。任選地，將固體分散體產(chǎn)品研磨并壓制成片。通常，固體分散體產(chǎn)品包含，相對于固體分散體產(chǎn)品總重的約0. 001%至80%，優(yōu) 選約5%至50%的至少一種活性成分。通常，固體分散體產(chǎn)品包含，相對于固體分散體產(chǎn)品總重的約99. 99%至20%，優(yōu) 選約95%至50%的聚合物載體組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，固體分散體產(chǎn)品包含，相對于固體分散體產(chǎn)品總重的約0. 1 至40%重量，優(yōu)選約0. 5%至10%重量的至少一種藥物可接受的增溶劑。雖然本發(fā)明的劑型可整體地由固體分散體產(chǎn)品組成，但是添加劑與助劑常用于將 固體分散體產(chǎn)品制成劑型。通常，劑型包含基于固體劑型總重的至少10%、優(yōu)選至少40%、 和最優(yōu)選至少45%的固體分散體產(chǎn)品。藥物活性成分是生物學(xué)活性成分，并包括發(fā)揮局部生理學(xué)作用以及在口服施用后 發(fā)揮全身作用的那些。本發(fā)明特別用于水不溶性或水難溶性(或“疏水性”或“親脂性”)化合物。當(dāng)化合物在25°C的水中溶解度小于lg/100ml，特別是小于0. lg/100ml時(shí)，被視為 水不溶的或水難溶。適宜的藥物活性成分實(shí)例，包括但不限于鎮(zhèn)痛和抗炎藥如芬太尼、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、菲諾 洛芬、對乙酰水楊酸、酮洛芬、萘丁美酮、撲熱息痛、吡羅昔康、美洛昔康、曲馬多和C0X-2抑 制劑如塞來考昔和羅非考昔；抗心律失常藥如普魯卡因胺、奎尼丁和維拉帕米；抗細(xì)菌藥和抗原蟲藥如阿莫西林、氨芐西林、芐星青霉素、芐基青霉素、頭孢克洛、 頭孢羥氨芐、頭孢羅齊、頭孢呋新乙酰氧乙酯、頭孢氨芐、氯霉素、氯喹、環(huán)丙沙星、克拉霉 素、克拉維酸、克林霉素、多西環(huán)素(doxyxycline)、紅霉素、氟氯青霉素鈉、氯氟菲醇、異 煙胼、硫酸卡那霉素、林可霉素、甲氟喹、米諾環(huán)素、萘夫西林鈉、萘啶酸、新霉素、諾氟沙星 (nortloxacin)、氧氟沙星、苯唑西林、苯氧甲基青霉素鉀、乙胺嘧啶-磺胺多辛和鏈霉素；抗凝劑如華法林；抗抑郁藥如阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯丙帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、 氟西汀、瑞波西汀、阿米庚酸、司來吉蘭、吉吡隆、米帕明、碳酸鋰、米安舍林、米那普侖、去 甲替林、帕羅西汀、舍曲林和3-[2-[3，4_ 二氫苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)_基]乙 基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；抗糖尿病藥如格列本脲和二甲雙胍；抗癲癇藥如卡馬西平、氯硝西泮、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、苯巴 比妥、苯妥英、撲米酮、硫加賓、托吡酯、丙戊酰胺和氨己烯酸；抗真菌劑如兩性霉素、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、伊曲康唑、酮 康唑、硝酸咪康唑、制霉菌素、特比萘芬和伏立康唑；抗組胺藥如阿司咪唑、桂利嗪、賽庚啶、去羧乙氧基氯雷他定 (decarboethoxyloratadine)、非索非那定、氟桂利嗪、左卡巴司汀、氯雷他定、去甲阿司咪 唑、奧沙米特、異丙嗪和特非那定；抗高血壓藥如卡托普利、依那普利、酮舍林、賴諾普利、米諾地爾、哌唑嗪、雷米普 利、利血平、特拉唑嗪和替米沙坦；抗毒蕈堿藥如硫酸阿托品和東莨菪堿；抗腫瘤藥和抗代謝物如鉬化合物如順鉬和卡鉬；紫杉烷類如紫杉醇和多西他 賽；替康類(tecans)如喜樹堿、伊立替康和拓?fù)涮婵?；長春花堿類如長春堿、長春地辛 (vindecine)、長春新堿和長春烯堿；核苷衍生物和葉酸拮抗劑如5_氟尿嘧啶、卡培他濱、 吉西他濱、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、克拉屈濱和甲氨蝶呤；烷化劑如氮芥類，例如環(huán)磷酰胺、 苯丁酸氮芥、氮芥(chiormethine)、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亞硝基脲類，例如卡莫 司汀、洛莫司汀或其它烷化劑，例如白消安、達(dá)卡巴嗪、丙卡巴胼、噻替哌；抗生素如柔紅 霉素、阿霉素、伊達(dá)比星、表柔比星、博來霉素、更生霉素和絲裂霉素；HER 2抗體如曲妥 單抗；鬼臼毒素衍生物如依托泊苷和替尼泊苷；法尼基(famesyl)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；蒽醌 (anthrachinon)衍生物如米托蒽醌；酪氨酸激酶抑制劑如格列衛(wèi)；PARP抑制劑；BCL2抑制 劑；抗偏頭痛藥如阿尼地坦、那拉曲坦和舒馬普坦；
抗帕金森病藥如甲磺酸溴隱亭、左旋多巴和司來吉蘭；抗精神病藥、催眠藥和鎮(zhèn)靜藥如阿普唑侖、丁螺旋酮、氯氮革、氯丙嗪、氯氮平、地 西泮、三氟噻噸、氟奮乃靜、氟西泮、9-羥基利培酮、勞拉西泮、馬扎哌汀、奧氮平、奧沙西泮、 匹莫齊特、匹泮哌隆、吡拉西坦、丙嗪、利培酮、塞福太、思瑞康、舍吲哚、舒必利、替馬西泮、 替沃噻噸、三唑侖、三氟哌啶醇、齊拉西酮和唑吡坦；抗中風(fēng)藥如蘆貝魯唑、氧化蘆貝魯唑、利魯唑、阿替加奈、依利羅地和瑞馬西胺；鎮(zhèn)咳藥如右美沙芬和左羥丙哌嗪(Iaevodropropizine)；抗病毒藥如阿昔洛韋、更昔洛韋、洛韋胺、替韋拉平、齊多夫定、拉米夫定、齊多夫 定/拉米夫定、地達(dá)諾新、扎西他濱、司他夫定、阿巴卡韋、洛匹那韋、安潑那韋、奈韋拉平、 依法韋侖、地拉夫定、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、阿德福韋和羥基脲；腎上腺素受體阻滯劑如阿替洛爾、卡維洛爾、美托洛爾、奈必洛爾和普萘洛 爾；心臟正性肌力藥如氨力農(nóng)、洋地黃毒苷、地高辛和米力農(nóng)；皮質(zhì)類固醇如丙酸倍氯米松、倍他米松、布地縮松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼 龍、潑尼松龍、潑尼松和去炎松；消毒劑如氯己定；利尿藥如乙酰唑胺、呋塞米、氫氯噻嗪和異山梨醇；酶類；胃腸藥如西咪替丁、西沙必利、氯波必利、地芬諾酯、多潘立酮、法莫替丁、蘭索 拉唑、洛哌丁胺、氧化洛哌丁胺、美沙拉秦、甲氧氯普胺、莫沙必利、尼扎替丁、諾西沙必利 (nor c isapride),奧沙拉秦、奧美拉唑、泮托拉唑、吡帕拉唑、普盧卡必利、雷貝拉唑、雷尼替 丁、利多格雷和柳氮磺吡啶；止血?jiǎng)┤绨被核?；HIV蛋白酶抑制化合物如利托那韋、洛匹那韋、茚地那韋、沙奎那韋、5 (S)-Boc-氨 基-4 (S)-羥基-6-苯基-2 (R)苯基甲基己?；?(L) -Val-(L) -Phe-嗎啉-4-基酰胺、1_萘 氧基乙?；?β -甲硫基-Ala- (2S, 3S) 3-氨基-2-羥基-4- 丁?；?，3-噻唑烷-4-叔丁 基酰胺、5-異喹啉氧基乙酰基-β -甲硫基-Ala- (2S, 3S) -3-氨基-2-羥基-4- 丁?；?1， 3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺、[1S-[1R-(R-)，2S*])-N' _[3_[[[ (1，1-二甲基乙基)氨基]羰 基]O-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-2- [ (2-喹啉基羰基)氨基]-丁 二酰胺、安潑那韋、DMP-323、DMP-450、奈非那韋、阿扎那韋、替拉那韋、帕利那韋、達(dá)如那韋、 R0033-4649、福沙那韋、P-1946、BMS186, 318、SC_55389a、BILA 1906BS、替拉那韋；調(diào)血脂藥如阿托伐他汀、非諾貝特、非諾貝酸、洛伐他汀、普伐他汀、普羅布考和辛 伐他?。痪植柯樽韯┤绫阶艨ㄒ蚝屠嗫ㄒ?；阿片樣鎮(zhèn)痛劑如丁丙諾啡、可待因、右嗎拉胺、二氫可待因、氫可酮、羥考酮和嗎 啡；擬副交感神經(jīng)藥和抗癡呆藥如AIT-082、依斯的明、加蘭他敏、美曲磷脂、米拉美 林、新斯的明、毒扁豆堿、他克林、多奈哌齊、利伐斯的明、沙可美林、他沙利定、咕諾美林、美 金剛和拉扎貝胺；
肽類和蛋白質(zhì)類如抗體類、貝卡普勒明、環(huán)孢素、他克莫司、紅細(xì)胞生成素、免疫球 蛋白類和胰島素；性激素類如雌激素類結(jié)合雌激素類、炔雌醇、美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮；孕 激素類；醋酸氯地孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、17-脫乙?；Z孕酯、去氧孕烯、地諾孕素、去氫孕 酮、雙醋炔諾醇、孕二烯酮、3-酮基去氧孕烯、左炔諾孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羥孕酮、甲地孕 酮、炔諾酮、醋炔諾酮、去甲脫氫羥孕酮、醋酸去甲脫氫羥孕酮(norethisterone acetate), 異炔諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、孕酮和醋酸氫炔雌醚；興奮劑(stimulating agents)如西地那非、伐地那非；血管擴(kuò)張藥如氨氯地平、 丁咯地爾、亞硝酸異戊酯、地爾硫革、雙嘧達(dá)莫、三硝酸甘油酯、硝酸異山梨酯、利多氟嗪、嗎 多明、尼卡地平、硝苯地平、己酮可可堿和硝酸戊四醇酯；它們的N-氧化物、它們的可藥用的酸或堿加成鹽以及它們的立體化學(xué)異構(gòu)形式?？伤幱玫乃峒映甥}包括可通過用適宜的有機(jī)酸或無機(jī)酸處理堿形式的活性成分 而方便地獲得的酸加成鹽形式。可以通過用適宜的有機(jī)和無機(jī)堿進(jìn)行處理而將含有酸性質(zhì)子的活性成分轉(zhuǎn)化成 其無毒的金屬或胺加成鹽形式。術(shù)語“加成鹽”還包括活性成分能形成的水合物和溶劑加成形式。該類形式的實(shí) 例有例如水合物、醇合物等?；钚猿煞值腘-氧化物形式包括其中一個(gè)或若干個(gè)氮原子被氧化成所謂的N-氧化 物的那些活性成分。術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義了活性成分可具有的所有可能的立體異構(gòu)形式。特 別是，立體中心(stereogenic center)可以具有R-或S-構(gòu)型，含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的活 性成分可具有E-或Z-構(gòu)型。固體分散體產(chǎn)品可包含一種或多種增塑劑。增塑劑的用量優(yōu)選不超過相對于固體 分散體產(chǎn)品總重量的15%，并且更優(yōu)選不超過重量的5%。用于本發(fā)明的增塑劑包含有機(jī)、 優(yōu)選非揮發(fā)性化合物，例如C7-C3tl-烷醇、乙二醇、丙二醇、甘油、三羥甲基丙烷、三甘醇、丁二 醇、戊醇例如季戊四醇和己醇、聚亞烷基二醇類、優(yōu)選具有200至1000的分子量，例如聚乙 二醇(如，PEG300、PEG400)、聚丙二醇和聚乙二醇/丙二醇類、硅酮類、芳香羧酸酯類(例 如，二烷基鄰苯二甲酸酯、偏苯三酸酯、苯甲酸酯、對苯二甲酸酯)或脂族二羧酸酯類(例 如，二烷基己二酸酯、癸二酸酯、壬二酸酯、枸櫞酸和酒石酸酯，特別是枸櫞酸三乙酯)、脂肪 酸酯類例如甘油單_、二-或三乙酸酯或磺琥二乙酯鈉。特別優(yōu)選的增塑劑選自三乙酸甘油 酯、枸櫞酸三乙酯、聚乙二醇及其混合物。固體分散體產(chǎn)品可包含至少一種藥物可接受的增溶劑。本文使用的術(shù)語“藥物可 接受的增溶劑”是指藥物可接受的非離子表面活性劑。增溶劑可起到使從劑型中釋放的活 性成分瞬間乳化的作用并/或防止活性成分在胃腸道的水性體液中沉淀。可使用單一增溶 劑以及增溶劑的組合。優(yōu)選的增溶劑選自脫水山梨酸酯類、聚烷氧基化脂肪酸酯類如，聚烷氧基化甘油 酯類、聚烷氧基化脫水山梨酸酯類或聚亞烷基二醇脂肪酸酯類、脂肪醇的聚烷氧基醚類、生 育酚化合物或其兩種或多種的混合物。這些化合物中的脂肪酸鏈通常包括8至22個(gè)碳原 子。聚亞烷基氧嵌段物每個(gè)分子包含平均4至50個(gè)亞烷基氧單元，優(yōu)選亞乙基氧單元。
適宜的脫水山梨醇脂肪酸酯是脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、 脫水山梨醇單硬脂酸酯(Span 60)、脫水山梨醇單油酸酯(Span 80)、脫水山梨醇三 硬脂酸酯、脫水山梨醇三油酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯或脫水山 梨醇單油酸酯。適宜的聚烷氧基化脫水山梨醇脂肪酸酯類的實(shí)例是聚氧乙烯00)脫水山梨醇單 月桂酸酯、聚氧乙烯00)脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯00)脫水山梨醇單硬脂酸酯、 聚氧乙烯00)脫水山梨醇單油酸酯(Tween 80)、聚氧乙烯Qo)脫水山梨醇三硬脂酸 酯(Tween 65)、聚氧乙烯Qo)脫水山梨醇三油酸酯(Tween 85)、聚氧乙烯⑷脫 水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)脫水山梨醇單月桂酸酯或聚氧乙烯(4)脫水山梨醇單 油酸酯。適宜的聚烷氧基化甘油酯類是通過例如天然或氫化甘油酯類或天然或氫化甘油 酯類用聚亞烷基二醇烷氧基化獲得的。可商購獲得的實(shí)例是聚氧乙烯甘油蓖麻醇酸酯35、 聚氧乙烯甘油三羥基硬脂酸酯40(Cremophor RH4()，BASF AG)和聚烷氧基化甘油酯類 像那些以商品名061\1(^代@，和從&1 時(shí)05^得到的1^1^&141@,例如06111(；1代
44/14(月桂酸聚乙二醇32甘油酯類，通過氫化棕櫚仁油用PEG1500轉(zhuǎn)酯作用制備的)、 GeIuc i re 50/13 (硬脂酸聚乙二醇32甘油酯類，通過氫化棕櫚油用pegisoo轉(zhuǎn)酯作用 制備)或Labrafil M1944CS (油酸聚乙二醇6甘油酯類，由杏仁油用PEG300轉(zhuǎn)酯作用制適宜的聚亞烷基二醇的脂肪酸酯是，例如，PEG660羥基硬脂酸(12-羥基硬脂酸 (70mol% )與30mol%乙二醇的聚乙二醇酯)。適宜的脂肪醇聚烷氧基化醚是，例如，PEG (2)硬脂醇醚(Brij 72)、聚乙二醇6 鯨蠟醇硬脂醇醚或聚乙二醇25鯨蠟醇硬脂醇醚。一般而言，生育酚化合物相應(yīng)為下式
Z——O(CHR1-CHR2O)nH其中Z是連接基團(tuán)，Rl和R2彼此獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基，且η是從5至100，優(yōu) 選10至50的整數(shù)。一般地，Z是脂族二元酸的基團(tuán)，例如戊二酸、琥珀酸、或己二酸。優(yōu)選 地，Rl和R2都是氫。優(yōu)選的生育酚化合物是α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，其?？s寫為維生素E TPGS0 維生素E TPGS是天然來源維生素E的水溶形式，通過d- α -生育酚琥珀酸酯用聚乙二醇 1000 酯化制備。維生素 E TPGS 是從 EastmanChemical Company, Kingsport, TN，美國商購 得到，并且被收載在美國藥典中(NF)。
除了以上定義的乙烯基吡咯烷酮均聚物和乙烯基吡咯烷酮共聚物外，聚合物載體 組合物可包括其他藥物可接受的聚合物。這些可選自纖維素酯類和纖維素醚類，特別是甲基纖維素和乙基纖維素、羥基烷基纖維素類、 特別是羥丙基纖維素，羥基烷基烷基纖維素類、特別是羥丙基甲基纖維素，纖維素鄰苯二甲 酸酯類或琥珀酸酯類，特別是纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸 酯，羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯；高分子量聚亞烷基氧化物類例如聚氧乙烯和聚氧丙稀和氧乙烯和氧丙稀共聚 物；聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物類(以Kollicoat IR從BASF AG商購得到， Ludwigshafen,德國)；聚丙烯酸酯類和聚甲基丙稀酸酯類例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸乙酯共聚物，甲 基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/2- 二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共 聚物，聚(羥基烷基丙烯酸酯類)、聚(羥基烷基甲基丙烯酸酯類)；聚丙烯酰胺類；醋酸乙烯聚合物類例如醋酸乙烯和巴豆酸的共聚物，部分羥基化聚乙烯醋酸酯 (也稱為部分皂化的“聚乙烯醇”)，聚乙烯醇，寡糖和多糖例如角叉膠類、半乳甘露聚醣類和黃原膠或一種或多種的混合物?？蛇m用的另外的聚合物是Kollidon SR(從BASF AG, Ludwigshafen，德國商購 得到)，其包含PVP和聚醋酸乙烯酯的混合物。固體分散體產(chǎn)品可用多種方法制備。一種方法是溶劑揮發(fā)法。在溶劑揮發(fā)法中， 將至少一種活性成分、聚合物載體組合物和固體分散體產(chǎn)品的任選成分溶于常用溶劑或溶 劑的組合中，并且接著將溶劑通過蒸發(fā)從溶液中去除。適宜的溶劑是能使活性成分以及構(gòu)成聚合物載體組合物的乙烯基吡咯烷酮均聚 物和乙烯基吡咯烷酮共聚物溶解或溶劑化的那些溶劑?？墒褂萌魏稳軇?，但是優(yōu)選藥物可 接受的溶劑，因?yàn)楹哿咳軇┛墒Ｓ嘣诟稍锏墓腆w分散體產(chǎn)品中。適宜地，溶劑可選自烷醇 類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異丁醇、正丁醇；烴類，例如戊烷、己烷、環(huán)己烷、甲基環(huán) 己烷、甲苯、二甲苯；鹵代烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、氯苯；酮類，例如丙酮； 酯類，例如乙酸乙酯；醚類，例如二噁烷、四氫呋喃；和兩種或多種溶劑的組合。乙醇由于其 易得性、溶解能力和藥物安全性是特別優(yōu)選的?？赏ㄟ^任何適宜接觸成分的方法制備液體混合物，即乙烯基吡咯烷酮均聚物和乙 烯基吡咯烷酮共聚物，活性成分，任選成分和溶劑或溶劑組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，液體混 合物是通過溶解乙烯基吡咯烷酮均聚物和乙烯基吡咯烷酮共聚物以獲得聚合物載體溶液， 并向溶液中加入活性成分制備的。溶解的聚合物載體組合物可對活性成分發(fā)揮溶解度改善 作用；因此，在聚合物載體溶液中的活性成分的溶解度可能比僅在溶劑中的溶解度高數(shù)倍。液體混合物具有含量高達(dá)相對于液體混合物總重90%的重量的干燥物質(zhì)，例如 0. 5%至90%重量，在多數(shù)情況下2至60%的重量。溶劑(一種或多種)可通過任何本領(lǐng)域已知的方法去除，例如噴霧干燥、鼓式干 燥、帶式干燥、托盤干燥或兩種或多種的組合。
在噴霧干燥中，待干燥的液體被混懸在氣流中，例如，空氣中，即液體被轉(zhuǎn)化成霧 狀(霧化)，提供大表面積。霧化液體被暴露在干燥室的熱氣流中。濕氣迅速揮發(fā)并且固體 以細(xì)、空的球狀顆粒回收。可使用高達(dá)250°C或甚至更高的氣體入口溫度，由于揮發(fā)，氣體溫 度迅速降低至約30至150°C (氣體出口溫度)。鼓式干燥方法的原理(滾筒干燥)是將材料的薄膜加在持續(xù)轉(zhuǎn)動(dòng)的、加熱的金屬 鼓的光滑表面上。干燥物質(zhì)的膜被持續(xù)用位于液體材料施加點(diǎn)反面的固定刀刮掉。在帶式干燥器中，液體鋪展或噴在帶上，將其通過數(shù)個(gè)帶下的加熱板。材料通過蒸 汽加熱或電加熱板加熱。溶劑的蒸發(fā)可另外通過位于帶上的紅外加熱器或微波加熱器進(jìn) 行。在托盤干燥中，液體混合物分布在許多托盤上。將它們放在烘箱中，通常在熱氣 流，例如，空氣中?？闪硗馐褂谜婵铡Ｈ缓罂梢詫⒏稍锏墓腆w分散體產(chǎn)品研磨和/或分類(篩分)。干燥的固體分散體產(chǎn)品可被填裝膠囊或可以壓制。壓制是指包含固體分散體產(chǎn)品 的粉末物質(zhì)在高壓下被密實(shí)以獲得低孔隙率的壓實(shí)物例如片劑的方法。粉末物質(zhì)的壓制通 常是在壓片機(jī)中進(jìn)行的，更具體地在兩個(gè)移動(dòng)的沖之間的鋼模中進(jìn)行。本發(fā)明的一方面，固體分散體產(chǎn)品也可通過噴霧包衣得到，即，通過將液體混合物 噴至核芯上。傳統(tǒng)上使用術(shù)語“噴霧包衣”并且是指片芯上活性成分/聚合物載體組合物 的衣層或?qū)?。術(shù)語核芯廣義用于描述液體混合物可被噴霧在其上的任何固體基質(zhì)，因此固 體分散體形成核芯上的一層。優(yōu)選地，核芯在噴霧衣層溶液中有小于10重量％的溶解度，更優(yōu)選地少于5重 量％，再優(yōu)選少于1重量％。核芯可以是藥學(xué)上惰性的。核芯可以是固體顆?；蛭矬w，其在 相關(guān)體液中不崩解?；蛘撸诵究砂澜鈩?，其將引起層狀顆粒在相關(guān)體液中崩潰。核芯 主要是為了裝載固體分散體產(chǎn)品層。核芯材料的實(shí)例是糖珠、蠟珠、玻璃珠、乳糖、微晶纖維 素、聚合物珠、淀粉、膠態(tài)二氧化硅、磷酸鈣、碳酸鈣、和含鈣鹽和賦形劑等。核芯可以用任何 已知方法制備，例如熔融-或噴霧冷凝、擠出/滾圓、制粒、噴霧干燥等?；蛘?，核芯可以是劑型例如，片劑、小丸、多顆?；蚰z囊。劑型可包含相同或不同的 藥物，并且可提供速釋或控釋。噴霧包衣無定形藥物至劑型上可用于不同藥物的組合治療。核芯可以是任何性狀、大小和粒度分布的。在一個(gè)實(shí)施方案中，核芯一般為有光滑 表面的球形。在另一個(gè)實(shí)施方案中，核芯粒度范圍為約1 μ m至約3000 μ m，優(yōu)選從約10 μ m 至約ΙΟΟΟμπι，更優(yōu)選從約50μπι至約500μπι。為了得到均勻的最終產(chǎn)品一般需要使用窄 粒度分布的核芯。核芯可以是團(tuán)狀物、顆粒，或根據(jù)本發(fā)明的有一層或多層的分層的。核芯團(tuán)狀物和 顆?？捎帽绢I(lǐng)域常規(guī)使用的任何方法制備，例如噴霧干燥、真空干燥或噴霧制粒。優(yōu)選地，固體分散體產(chǎn)品用熔融擠出制備。熔融擠出法包含以下步驟制備活性 成分或活性成分的組合、聚合物載體組合物和固體分散體產(chǎn)品的任選成分均勻熔化物，并 冷卻熔化物至其凝固?！叭刍笔侵赶蛞后w或橡膠狀態(tài)轉(zhuǎn)變，其可能是一種成分均勻地嵌在 另一種成分中。一般地，一種成分將熔化，并且另一種成分將溶于該熔化物中，并因此形成 溶液。熔化常涉及加熱至藥物可接受聚合物的軟化點(diǎn)以上。熔化物的制備可用多種方式進(jìn) 行。成分的混合可發(fā)生在熔化物形成之前、期間或之后。例如，成分可首先混合然后熔化，或同時(shí)混合并熔化。通常，該熔化物被勻化以便充分分散活性成分。同樣，可方便地首先熔 化藥物可接受的聚合物，然后混合并勻化活性成分。 熔化溫度通常在70 V至250 °C的范圍，優(yōu)選在80 V至180 °C的范圍，更優(yōu)選在 100°C至140°C的范圍。為了防止在過程中空氣的進(jìn)入，并且借此避免氧化和其他影響活性成分或熔化物 的其他成分的缺點(diǎn)，該方法可以在保護(hù)性氣體，優(yōu)選惰性氣體例如氮?dú)饣蚨趸贾羞M(jìn)行?；钚猿煞挚芍苯邮褂茫蛘咭匀芤夯蚍稚⒃谶m宜溶劑例如醇類、脂肪烴類或酯類 中的分散體形式使用?？墒褂玫牧硪环N溶劑是液體二氧化碳。溶劑在熔化物制備時(shí)被去除， 例如被蒸去。在熔化物中可包括各種添加劑，例如流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑例如膠態(tài)二氧化硅、填充劑 (填充劑)、崩解劑、增塑劑、穩(wěn)定劑例如抗氧劑、光穩(wěn)定劑、自由基清除劑、或抗微生物進(jìn)攻 的穩(wěn)定劑。熔化和/或混合在常規(guī)用于此目的的儀器中進(jìn)行。特別適宜的是擠出機(jī)或捏合 機(jī)。適宜的擠出機(jī)包括單螺桿擠出機(jī)，交互重疊螺桿擠出機(jī)或其它多螺桿擠出機(jī)，其可以同 向轉(zhuǎn)動(dòng)或反向轉(zhuǎn)動(dòng)并任選裝有捏合盤或其他螺紋元件用于混合或分散熔化物。應(yīng)理解工作 溫度將同樣由擠出機(jī)種類或擠出機(jī)內(nèi)使用的構(gòu)造種類決定的。在擠出機(jī)中熔化、混合和溶 解成分所需的部分能量可由加熱元件提供。但是，在擠出機(jī)中材料的摩擦和剪切也提供了 基本量的能量至混合物，并幫助形成了成分的均勻熔化物。從擠出機(jī)中得到的擠出物是糊狀至粘稠的。在使擠出物凝固前，擠出物可直接形 成事實(shí)上任何需要的形狀。擠出物的成型可方便地通過帶兩個(gè)反相轉(zhuǎn)動(dòng)的輥壓機(jī)、在其表 面互相匹配壓制的輪壓機(jī)中進(jìn)行。很寬范圍的片劑形式可通過使用不同形式的壓制獲得。 如果輥壓機(jī)在其表面沒有壓制，可得到膜?；蛘?，擠出物通過注塑成型被模制成所需性狀。 或者，擠出物接受型材擠壓并被切成片，不論是在凝固前(熱切)或是凝固后(冷切)。另外，如果擠出物包含推進(jìn)劑例如氣體，例如二氧化碳，或揮發(fā)性化合物，例如低 分子量烴，或熱降解成氣體的化合物，則可形成泡沫。將推進(jìn)劑在擠出機(jī)內(nèi)的相對高壓條件 下溶于擠出物中，當(dāng)擠出物從擠出機(jī)模中出現(xiàn)時(shí)，壓力被突然釋放。因此，推進(jìn)劑的溶解性 被降低，和/或推進(jìn)劑汽化因此形成泡沫。任選地，將得到的固體溶液產(chǎn)品碾碎或研磨成顆粒。然后可將顆粒填裝至膠囊中， 或可以被壓制。壓制是指包含顆粒的粉末物質(zhì)在高壓下密實(shí)以獲得低孔隙率的壓實(shí)物例如 片劑的方法。粉末物質(zhì)的壓制通常是在壓片機(jī)中進(jìn)行，更具體地在兩個(gè)移動(dòng)的沖之間的鋼 模中進(jìn)行。選自流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、崩解劑、填充劑(填充劑)和潤滑劑的至少一種添加劑，優(yōu)選 地用于顆粒的壓制。崩解劑促進(jìn)了壓制物在胃中迅速崩解，并保持釋放的顆粒彼此分開。適 宜的崩解劑是交聯(lián)聚合物，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。適宜的填充 劑(也稱為“填充劑”)選自乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素(Avicel )、氧化鎂、馬鈴薯或玉 米淀粉、益壽糖、聚乙烯醇。適宜的流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑選自高度分散的二氧化硅(Aerosil )、和動(dòng)物或植物脂肪 或蠟類。潤滑劑優(yōu)選用于壓制顆粒。適宜的潤滑劑選自聚乙二醇(例如，具有從1000至6000的Mw)、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、硬脂酰醇富馬酸鈉、滑石粉等?？墒褂酶鞣N其他添加劑，例如著色劑例如偶氮類著色劑、有機(jī)或無機(jī)色素例如氧 化鋁或二氧化鈦、或天然來源的著色劑、穩(wěn)定劑例如抗氧劑、光穩(wěn)定劑、自由基清除劑、或抗 微生物進(jìn)攻的穩(wěn)定劑。根據(jù)本發(fā)明的劑型可提供為包含數(shù)層劑型的形式，例如層狀或多層片。它們可以 是開放型或閉合型?！伴]合劑型”是一層被至少另一層包圍的那種。多層型具有可以加工彼 此不相容的兩種活性成分、或者活性成分的釋放特性可被控制的優(yōu)點(diǎn)。例如，可能提供在 外層中的一層包括活性成分的初始劑量，在內(nèi)層中包括活性成分的維持劑量。多層片型可 通過壓制兩層或多層顆粒制備?；蛘?，多層劑型可通過稱為“共擠出”的方法制備。實(shí)質(zhì)上， 所述方法包括如上文解釋的至少兩種不同熔化組合物的制備，并將這些熔化組合物通過連 接的共擠出模。共擠出模的形狀取決于所需藥物的形狀。例如，帶簡易模間隙的模、所謂的 槽模、和帶環(huán)形縫的模是適宜的。為了方便劑型被哺乳動(dòng)物攝取，給出適當(dāng)形狀的劑型是優(yōu)選的。因此可舒適吞服 的大片優(yōu)選橢圓形而非圓形。片膜衣進(jìn)一步對方便吞服有貢獻(xiàn)。膜衣同樣改善了味道，并提供了優(yōu)美的外觀。如 果需要，膜衣可以是腸溶衣。膜衣通常包括聚合物膜形成材料例如羥丙基甲基纖維素、羥丙 基纖維素、和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除了膜形成聚合物、膜衣可進(jìn)一步包含增塑 劑、例如聚乙二醇，表面活性劑，例如Tween 型，和任選色素，例如二氧化鈦或氧化鐵。膜 衣層也可包含滑石粉作為抗黏著劑。膜衣通常占劑型重量的約5%以下。以下實(shí)施例和附圖將用于進(jìn)一步解釋本發(fā)明而非限制。圖 1 顯示了 Kollidone VA64/Kollidone 90F 的 50/50 (重量)混合物的 DSC 熱分 析圖(試驗(yàn)進(jìn)行雙份)；圖2顯示了 Kollidone VA64/Kollidone 90F混合物對混合物組成的玻璃化轉(zhuǎn)變 溫度的曲線；圖 3 顯示了 Kollidone VA64/Kollidone K17 60/40 (重量)的 DSC 熱分析圖(試 驗(yàn)進(jìn)行雙份)；圖 4 顯示了 Kollidone VA64/Kollidone K17 40/60 (重量)的 DSC 熱分析圖(試 驗(yàn)進(jìn)行雙份)；圖5顯示了 Kollidone VA64/Kollidone K17混合物對混合物組成的玻璃化轉(zhuǎn)變 溫度的曲線。實(shí)施例Kollidone VA64 (60 %共聚物重量的N-乙烯基吡咯烷酮和40 %共聚物重量的 醋酸乙烯酯的共聚物)、Kollidone K17 (聚乙烯吡咯烷酮Mw在7000至11000之間) 和Kollidone 90F (聚乙烯吡咯燒酮Mw在1000000和1500000之間)購自BASF SE, Ludwigshaf en,德國。Kollidone VA64/Kollidone 90F 和 Kollidone VA64/Kollidone Kl7 分別以 10/90、20/80、30/70、40/60、50/50、60/40、70/30、80/20、90/10 的比例(重量)粉末混合物
通過稱重適量的聚合物并在球磨機(jī)中以50Hz混合30秒鐘進(jìn)行制備。DSC 分析是使用 Mettler ^Toledo (Schwerzenbach，瑞士)進(jìn)行的。DSC 1 儀通過STAR軟件9. 10版控制。稱取約6mg重量的以上混合物和純聚合物的樣品至開放的鋁鍋中。 在20至220°C之間記錄熱分析圖(在VA64/90F的第三次試驗(yàn)中為20至250°C )，以10°C / min的速率。Kollidone VA64/Kollidone 90F混合物顯示出明顯的兩相特性，有兩個(gè)玻璃化轉(zhuǎn) 變溫度(見

圖1)。這兩個(gè)獨(dú)立的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度可歸屬為兩個(gè)單個(gè)聚合物。這意味著聚 合物的熔化未導(dǎo)致獲得單相(如熱力學(xué)中的定義)組成的均一體系聚合物的分子水平的混 合。加熱至250°C產(chǎn)生了相似的結(jié)果。當(dāng)在混合物中Kollidone 90F的比例超過重量的50%時(shí)，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg從約 104°C升高至110°C，可歸因于Kollidone VA64(見圖2)。這表明小量的Kollidone 90F溶 于Kollidone VA64。另一方面，歸屬為Kollidone 90F的Tg主要地獨(dú)立于聚合物混合物組 成。Kollidone VA64和Kollidone K17的混合物呈現(xiàn)出單一玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，其發(fā) 生在相應(yīng)的單個(gè)聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度之間的中間溫度(見圖3、幻。在包含20%、 50 %和60 %重量的Ko 11 idone K17的混合物中，觀察到小的轉(zhuǎn)變，其可歸屬為Ko 11 idone K17 (Kollidone VA64/Kol lidone K17的60/40混合物的熱分析圖示于圖4中)。但是，歸 屬于Kollidone K17的轉(zhuǎn)變高度顯著低于歸屬為聚合物混合物的玻璃化轉(zhuǎn)變高度。因此， 認(rèn)為在這些試驗(yàn)中的第二個(gè)玻璃化轉(zhuǎn)變的發(fā)生是由于初始粉末混合物的不均勻引起的。
權(quán)利要求
1.藥物劑型，其包含至少一種分散在聚合物載體組合物中的活性成分的固體分散體產(chǎn) 品，所述的聚合物載體組合物包含a)具有至少95%重量的均聚物具有范圍為1000至13000的分子量的分子量分布的乙 烯基吡咯烷酮均聚物；和b)具有從5000至1500000的重均分子量的乙烯基吡咯烷酮共聚物。
2.權(quán)利要求1的劑型，其中所述的乙烯基吡咯烷酮共聚物具有從1.5至5. 0范圍內(nèi)的 Mw/Mn比值。
3.權(quán)利要求1、2或3的劑型，其中所述的乙烯基吡咯烷酮共聚物包含相當(dāng)于共聚物總 重的20% -80%重量的乙烯基吡咯烷酮單元。
4 權(quán)利要求1或2的劑型，其中所述的乙烯基吡咯烷酮共聚物是乙烯基吡咯烷酮和至 少一種乙烯基酯的共聚物。
5.權(quán)利要求4的劑型，其中所述的乙烯基酯是乙烯基乙酸酯。
6.前述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的劑型，其中所述的乙烯基吡咯烷酮均聚物包含PVPK12 或PVP K17或兩者的混合物。
7.前述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的劑型，其中所述的聚合物載體組合物呈現(xiàn)單一的Tg。
8.前述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的劑型，其中所述的a)與b)的重量之比在5 95至 50 50的范圍之內(nèi)。
9 前述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的劑型，其中所述的活性成分以分子形式分散在聚合物載 體組合物中。
10.前述權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的劑型，其中所述的固體分散體產(chǎn)品可另外包含選自增 溶齊 、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、崩解劑、填充劑和潤滑劑的至少一種添加劑。
11.制備權(quán)利要求ι的固體劑型的方法，該方法包括a)制備包含至少一種活性成分、聚合物載體組合物和至少一種溶劑的液體混合物，和b)從液體混合物中去除溶劑以獲得固體分散體產(chǎn)品。
12.制備權(quán)利要求1的固體劑型的方法，該方法包括a)制備所述的至少一種活性成分和聚合物載體組合物的均勻熔化物，和b)使熔化物凝固以獲得固體分散體產(chǎn)品。
13.權(quán)利要求12的方法，另外包括研磨所述的固體分散體產(chǎn)品并將所述的固體分散體 產(chǎn)品壓制成片劑。
全文摘要
藥物劑型，其包含至少一種分散在聚合物粘合劑組合物中的活性成分的固體分散體產(chǎn)品，所述的聚合物載體組合物包含a)具有至少95％重量的乙烯基吡咯烷酮均聚物具有范圍為1000至13000的分子量的分子量分布；和b)具有從5000至1500000的重均分子量的乙烯基吡咯烷酮共聚物。所述的劑型優(yōu)選通過熔化擠出法制備。聚合物載體組合物呈現(xiàn)出較高的藥物溶出能力并使熔化物粘度降低，而不破壞機(jī)械性能和劑型的貯存穩(wěn)定性。
文檔編號A61K47/32GK102083420SQ200980124843
公開日2011年6月1日 申請日期2009年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月30日
發(fā)明者B·利佩爾德, C·帕克霍伊澤爾, J·布賴滕巴赫, M·梅格萊因, T·凱斯勒 申請人:阿伯特有限及兩合公司