專利名稱：止血材料的制作方法
止血材料本發(fā)明涉及止血材料。止血材料在(例如)減少或停止人或動物的生理學(xué)目標(biāo)位 點(diǎn)的出血中有用。該材料還可以在醫(yī)學(xué)程序(medical procedure)期間用于阻止出血。存在多種情況，其中人或非人的動物可能會創(chuàng)傷或受傷，從而導(dǎo)致出血。在受傷較 輕的情況下，可以通過身體的天然止血機(jī)制阻止出血，所述機(jī)制導(dǎo)致血液凝固以形成防止 出血并輔助修復(fù)受損血管的凝塊。在一些情況下，可以施用基本的急救以阻止血流并輔助 傷口愈合，如通過對傷口施加連續(xù)壓力以阻止患者中的血流。這使得凝血因子能夠在傷口 位點(diǎn)處收集并形成凝結(jié)的血塊以阻止血流。然而，該技術(shù)不適合于嚴(yán)重傷口以及具有多個 出血點(diǎn)的傷口。因此，出血仍是主要的死亡原因。由出血所引起的死亡是如戰(zhàn)場的環(huán)境中的特別的問題。通常，在這些情況中引起 的傷口伴隨大量出血，并且多數(shù)導(dǎo)致死亡。出血還是平民在損傷后的主要死亡原因。在嘗試提供有助于阻止傷口血流的產(chǎn)品中，已開發(fā)出了止血產(chǎn)品。止血劑通常以固體粉末或顆粒形式，或以液體形式存在。所有這些形式均是可流 動的，它們?yōu)閭谕ǔ５牟灰?guī)則表面提供了良好的接觸從而可以實(shí)現(xiàn)良好止血。然而，液體 止血劑微粒的可流動性質(zhì)還使它們在使用時相對難以控制。將可流動的止血劑保留在需要 阻止血流的傷口位點(diǎn)處，這可以是個問題。這些藥劑包括以商標(biāo)名QuikClot 出售的產(chǎn)品。QuikClot 包含沸石化合物，其 從傷口的血流中吸水從而使存在于血液中的凝血因子濃縮并且使血液凝固加快，因此所述 的沸石和凝固的血液一起形成了阻止血流的凝塊。在這種產(chǎn)品的開發(fā)中，提供了包含止血劑的紗布袋。雖然這改善了止血劑處理和 應(yīng)用的容易性，但是該紗布袋物理地將止血劑與傷口位點(diǎn)處的身體組織和血液分開。這降 低了止血劑的效力。另外，盡管該紗布袋是柔軟的，但是由于該紗布袋的孔小于保留在該紗 布袋中的止血劑的典型粒度，因此止血劑顆粒不能移動到該袋的外部并進(jìn)入到傷口的任何 縫隙或不規(guī)則表面中。該紗布袋保持在原位直至除去。在WO 02/102276中說明了另一種產(chǎn)品。該產(chǎn)品為包含殼聚糖層的平面單片敷料。 它不包含作為傷口接觸層的顆?；虮∑⑺龇罅蠎?yīng)用到傷口位點(diǎn)并形成密封。所述的 殼聚糖導(dǎo)致血液凝固，它與所述片材所形成的密封一起阻止血流。然而，這些產(chǎn)品必須直接 應(yīng)用到出血源，即，動脈。這種應(yīng)用需要技術(shù)和準(zhǔn)確度。軍醫(yī)和第一反應(yīng)人不具有必要的技 術(shù)以鑒別出血源并對其應(yīng)用敷料。在任何情況下，在戰(zhàn)場上或在損傷位點(diǎn)進(jìn)行這種精巧操 作將會是極其困難的。另外，當(dāng)除去根據(jù)WO 02/102276所述的片材時，由于除去了密封層， 因此重新開始出血。GB 2095995和GB 2129300公開了使用純殼聚糖乙酸鹽作為止血材料。然而，由于 在短時間內(nèi)只有所述材料的最外層表面可用于發(fā)生作用，因此由所述純鹽所形成的凝膠是 非常薄的。通常，這種材料不能停止出血并且即使在能夠停止出血時，所述凝塊也非常薄和 脆弱，從而當(dāng)患者活動時，該凝塊會受到破壞并恢復(fù)出血。因此，本發(fā)明的目標(biāo)是提供止血材料，其相對快速地阻止生理學(xué)目標(biāo)位點(diǎn)的血流 并且使用容易、安全。
根據(jù)本發(fā)明，提供了包含載體層和傷口接觸材料的止血材料，所述傷口接觸材料 包含微粒(particulate)、粒狀(granular)、粉末、薄片或短纖維形式的至少一種止血劑?！爸寡獎北硎井?dāng)與血液接觸時能夠產(chǎn)生停止或減少出血的凝塊或阻塞的任何藥 劑。生理學(xué)目標(biāo)位點(diǎn)可以是動物身體中或身體上的任何位點(diǎn)。所述動物可以是人或非 人動物。所述生理學(xué)目標(biāo)位點(diǎn)可以是傷口，或者它可以是在醫(yī)學(xué)程序期間(例如，手術(shù)期 間)所造成的身體中的開口。在下文中，為了方便起見并且僅出于說明性的目的，將所述生 理學(xué)目標(biāo)位點(diǎn)稱為傷口。本發(fā)明所述的止血材料可以通過僅具有基本醫(yī)學(xué)訓(xùn)練的人應(yīng)用。也就是簡單地將 所述材料應(yīng)用到所述生理學(xué)目標(biāo)位點(diǎn)并隨后施加壓力。有利地，根據(jù)本發(fā)明所述的止血材料易于處理和應(yīng)用。在應(yīng)用前，它通常儲存在干 燥環(huán)境中。利用生物過程的產(chǎn)品傾向于是溫度依賴的。通常，失血的患者由于在戰(zhàn)場上作戰(zhàn) 而非常熱或者由于已暴露于較冷的條件而非常冷。目前可用的產(chǎn)品在這些極端溫度下有效 性較低。有利地，本發(fā)明所述的材料不受溫度波動的影響，并因此在高于和低于正常體溫 (370C )的溫度下能夠同樣良好地工作。根據(jù)本發(fā)明所述的止血材料可以具有不同的形式。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，可以 使用熱和/或壓力將所述止血劑粘合(bonded)到所述載體層上。根據(jù)另一個方面，可以使用包含粘結(jié)物質(zhì)(bonding agent)的粘合劑(adhesive) 將所述止血劑粘合到所述載體層上，所述粘合劑可在所述止血劑和所述載體層之間形成 層，其中所述止血劑和任何粘合劑組成了分離的個別的(多個)層(constitute separate discrete layers) 0根據(jù)另一個方面，可以將所述粘合劑和止血劑混合在一起并置于所述載體層上。根據(jù)另一個方面，所述載體層的兩側(cè)均至少部分地涂覆了所述止血劑。所述止血 劑通常以相同的方式粘合到所述載體層的兩側(cè)。根據(jù)另一個方面，在混合的粘合劑/止血劑層的上方，或者在分離的粘合劑和止 血劑層的上方，或者在通過熱和/或壓力粘合到所述載體層的止血劑層的上方，可以具有 其它層，所述其它層包含可溶、可分散或可除去的保留材料。當(dāng)將所述止血材料應(yīng)用于傷口 時，這種材料被體液溶解或降解，或在體液中分散。這種其它層還可以用于保留(retain)所述止血劑。它可以是由如明膠或纖維素 衍生物的多糖制成的可溶薄膜，或者它可以由如聚乙酸乙烯酯(PVA)或聚乙烯醇(PVOH)的 可溶成膜劑制成?？煞稚⒈∧ねǔ⒑腥缫陨纤心切┑乃苄圆牧虾腿缋w維素纖維的其它不 溶材料，并且所述薄膜將會在潤濕時分散?？沙涌梢允窃谑褂们翱梢詣?nèi)サ娜魏纹?或網(wǎng)?？扇芑蚩煞稚⒈硎舅龅膶釉谂c動物身體中的傷口位點(diǎn)接觸時的條件下可溶或 可分散，如溫度在約32至約45°C之間以及所接觸的體液的性質(zhì)和pH。在這些條件下，所述 的層通常是基本完全可溶或可分散的。具體地，所述的層在水或水成液中可溶，和/或它在 水或水成液(aqueous liquid)中降解或分散。術(shù)語可溶和可分散不是互斥的。最通常地，所述的可溶、可分散或可除去的保留層由對人或動物體內(nèi)代謝敏感的材料形成。根據(jù)另一個方面，在所述載體層的上表面和下表面上均可以布置混合的粘合劑/ 止血劑層，由于它通常為片材形式，因此這些表面是兩個較大的材料表面。這使得能夠更有 效地減少或停止傷口中的血流，并且所述傷口有可能在本發(fā)明所述材料周圍封閉。作為另 外一種選擇，所述分離的粘合劑和止血劑層可以位于所述載體層的上表面和下表面上，或 者可以通過熱和/或壓力將止血劑粘合到所述載體層的上表面和下表面上。在所述粘合劑和止血劑作為分離的層存在于一個或兩個表面上，或者作為混合的 粘合劑/止血劑層存在于一個或兩個表面上，或者另外如果沒有粘合劑并且使用熱和/或 壓力將所述止血劑粘合到所述載體層的一個或兩個表面上的所有情況下，包含可溶、可分 散或可除去的保留材料的所述其它層可存在于一個或兩個表面上。還可以將所述止血劑摻入到包含可溶、可分散或可除去的保留材料的所述其它層 中。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方式，所述止血劑材料將具有兩個相同的側(cè)面。這可以通 過使用相同方法分別處理每個側(cè)面，或通過同時處理兩個側(cè)面實(shí)現(xiàn)。根據(jù)另一個實(shí)施方式，選擇所述粘結(jié)物質(zhì)從而即使在用血液潤濕時，即使除去了 所述載體層后，至少部分止血劑將會保留在出血區(qū)域中。先前所開發(fā)的止血材料在一旦除 去該材料后不會在傷口位點(diǎn)處留下任何止血劑，因此出血將會恢復(fù)?？梢酝ㄟ^使所述止血劑粘合從而在潤濕時能夠從所述粘合層上釋放來實(shí)現(xiàn)這種 情況。如果所述粘合層或所述止血劑對水足夠敏感從而當(dāng)該組合潤濕時會減弱這種粘合 時，則這是有效的。所述粘合劑不必溶解以允許這種情況，而是只要減弱或改變形狀即可。通常，所述粘結(jié)物質(zhì)在如血液的體液條件下至少部分可溶，并且不會對要治療的 人或動物身體造成顯著有害影響。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方式，所述止血劑為多糖或殼聚糖鹽。殼聚糖是來自貝類 加工的固體廢物的衍生物，并且可以從真菌培養(yǎng)中提取。它是水不溶性陽離子聚合物材料。 因此，對于本發(fā)明的使用來說，首先將殼聚糖轉(zhuǎn)化為水溶性鹽。因此，所述殼聚糖鹽在血液 中可溶以形成阻止血流的凝膠。由于殼聚糖易于在身體中分解，因此殼聚糖鹽理想地適合于本文所述的應(yīng)用。通 過溶菌酶將殼聚糖轉(zhuǎn)化為氨基葡萄糖，并因此天然地從身體中排出。不必采取任何措施以 將殼聚糖從身體中除去。此外，殼聚糖鹽表現(xiàn)出溫和的抗菌性質(zhì)，因此使用它們降低了感染的風(fēng)險(xiǎn)。適合于本發(fā)明使用的示例性殼聚糖鹽包括，但不限于，單獨(dú)或組合形式的任意下 列物質(zhì)乙酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、硫酸鹽或丙烯酸鹽。它們通常為粉末形式。 所提供的上述實(shí)例僅是為了舉例說明而不意欲以任何方式進(jìn)行限制。通常，在本發(fā)明中使用的殼聚糖鹽為殼聚糖琥珀酸鹽。通過將殼聚糖與適當(dāng)?shù)乃峄旌现苽錃ぞ厶躯}。將理解所述的酸可以是任何無機(jī)或 有機(jī)酸，其獲得了在與人或動物身體有關(guān)的條件下(特別是在血液中)可溶的殼聚糖鹽。技 術(shù)人員將會識別出適合的酸。例如，在這些條件下，殼聚糖磷酸鹽是不溶的，并且因此磷酸 是不適合的。根據(jù)一個實(shí)施方式，所述止血劑組成了按重量計(jì)至少約5 %的所述止血劑，或者更通常地，組成了按重量計(jì)至少約20%的所述止血劑。所述止血劑通常為粒狀，或者它可以包含長度不超過約7. 5mm的短纖維，更通常 地，包含長度不超過約5mm的短纖維。存在時，所述粘合層包含用于將所述止血劑結(jié)合到所述載體層上的粘結(jié)物質(zhì)。通 常，所述粘結(jié)物質(zhì)是可熔材料。通常使用粉末粘合、熱粘合、物理和乳膠粘合制備無紡織物。所有這些方法均可以 改變以適應(yīng)于將所述止血劑結(jié)合到所述載體層上。粉末粘合使用可熔粉末，其通?；诰埘ァ⒕郾?、丙烯酸或聚乙烯。熱粘合使用 可熔纖維，如基于聚丙烯、聚酯、聚乙烯的那些。乳膠粘合使用了液態(tài)膠乳粘合劑，例如，它 可以是基于丙烯酸的。當(dāng)通過如壓力的作用力將材料物理地纏繞或推壓時，發(fā)生了物理粘
I=I O典型的材料包括，但不限于，低熔共聚多酯樹脂和DeInet，它是由DelMar Technologies, Inc公司提供的可熔網(wǎng)。根據(jù)一個實(shí)施方式，所述載體層包含粘膠無紡布材料，或者作為另外一種選擇，它 可以包含紡織紗布、薄膜、泡沫或凝膠片。所述載體材料的材料在與人或動物身體中或身體 上的傷口有關(guān)的條件下可以或不可以降解。然而，根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方式，所述載體材 料的材料可在身體中安全降解從而使得可以在手術(shù)使用或治療后將所述整個止血材料片 保留在原位。安全并且可降解材料的實(shí)例包括，但不限于，氧化的纖維素、膠原、聚己內(nèi)酯 (polycaprylactone)、聚乳酸、聚交酯-共聚乙交酯(polylactide-co-glycolide)、聚乙交 酯、幾丁質(zhì)等。所述材料可以采取任何適合的形式并且可以以處理傷口所必須的不同尺寸范圍、 形狀和厚度提供，如正方形、矩形、圓形或橢圓形。例如，所述材料可以是一般的平面形狀， 并且相對于它的寬度/深度來說，高度較低?？梢允褂萌魏我?guī)則或不規(guī)則的形狀。它可以 以較大的片材提供，所述片材可以切割成所需的尺寸。所述材料的厚度可以根據(jù)需要在上限和下限之間改變。所述厚度的上限通常為約 2cm,而下限為幾微米，如5-10微米。然而，重要的一點(diǎn)是所述材料是柔性的，從而可以將其 彎曲以適合身體的輪廓，并且它通常能夠達(dá)到可以圍繞直徑為約Icm或更小的管卷繞的易 于彎曲的程度。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方式，所述止血材料還可以包含醫(yī)學(xué)表面活性劑?！搬t(yī)學(xué)表 面活性劑”表示對接觸人或動物身體或施用于人或動物身體是藥物可用的并且對人或動物 身體不會造成任何明顯有害作用的任何表面活性劑。在本發(fā)明中使用的示例性醫(yī)學(xué)表面 活性劑包括單獨(dú)或組合形式的任何下列物質(zhì)基于環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物(例 如，BASF Pluronics )、甘油、聚乙二醇、丙二醇、如月桂酸、油酸的脂肪酸、其它脂肪酸和 脂肪酸鹽，基于硅酮的表面活性劑和乳化劑。通常使用月桂酸和油酸。所述醫(yī)學(xué)表面活性劑通常組成了按重量計(jì)從約0. 001至約10%的所述止血劑。更有利地，所述醫(yī)學(xué)表面活性劑組成了按重量計(jì)從約0. 5至約的在本發(fā)明中 使用的所述止血劑。有利地，表面活性劑的存在造成了良好的潤濕性能。所述止血劑的潤 濕方式對其性能是至關(guān)重要的。也就是說，所述止血劑可以過快地吸收血液并且只是與血 液簡單混合而沒有發(fā)生充分的凝膠化從而形成能夠阻止血流的凝膠凝塊。在另一個方面，如果所述止血劑吸收血液過慢，則僅在少量止血劑中發(fā)生凝膠化，通常是在最接近傷口位 點(diǎn)的最初幾毫米深的止血劑中。在這種情況下，所形成的凝膠凝塊不夠致密從而不能在允 許將患者轉(zhuǎn)移到醫(yī)療中心的足夠時間段內(nèi)阻止血流。通常，在轉(zhuǎn)移患者時，該凝膠凝塊將破 壞并且將恢復(fù)出血。已發(fā)現(xiàn)對性能至關(guān)重要的另一個因素是所使用的止血劑的粒度。通過它將通過或 保留的篩網(wǎng)的尺寸來測量所述粒度。根據(jù)一個實(shí)施方式，當(dāng)所述止血劑為微?；蛄顣r，它的平均粒度為大于約200 目從而它將不會通過200目篩網(wǎng)。所述平均粒度通?？梢源笥诩s100目，更通常地，大于約 50目，并且不希望所述顆?；蛭⒘Ｄ軌蛲ㄟ^40目篩網(wǎng)。更有利地，所述表面活性劑的粒度與所述止血劑的粒度基本相同。“基本相同，，表 示所述顆粒的相對尺寸相差不超過約10%，更通常地，相差不超過約5%。通過研磨所述止 血劑并通過如篩分的任何適合方式分類實(shí)現(xiàn)了最佳粒度。這些分級方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員 所熟知的，并且將不再進(jìn)一步說明。根據(jù)另一個實(shí)施方式，可以將適量的至少一種惰性材料加入到所述止血材料中。已發(fā)現(xiàn)通過將一定量的惰性材料和/或醫(yī)學(xué)表面活性劑加入至所述止血劑中， 即，實(shí)際上稀釋了止血劑的量，所述止血劑的性能確實(shí)得到進(jìn)一步提高。由于所述惰性材料 的存在進(jìn)一步提高了所述醫(yī)學(xué)表面活性劑的性能(并且反之亦然)，因此所述惰性材料和 所述醫(yī)學(xué)表面活性劑在一起的組合是特別有利的。通常，所述惰性材料為粒狀。所述惰性材料可以包括任何非快速凝膠化止血劑，即，在應(yīng)用到出血傷口約30秒 至約1分鐘內(nèi)凝膠化的止血劑。示例性惰性材料包括，但不限于，纖維素、煅制二氧化硅、沙、粘土、海藻酸鹽、微晶 纖維素、氧化再生纖維素、聚乙二醇、瓜耳豆膠、黃原膠、殼聚糖、殼聚糖衍生物、幾丁質(zhì)、蔗 糖、乳糖、果膠、羧甲基纖維素、粉碎的玉米粉、膠原、明膠、聚乙烯醇、丙烯酸、如Carbopol 的丙烯酸酯(共)聚物、基于交聯(lián)丙烯酸的聚合物、硫酸鋇、粘土、乳糖、蔗糖、淀粉或它們中 任意兩種或更多種的組合。通常，使用選自殼聚糖、幾丁質(zhì)和羧甲基纖維素的一種或多種惰 性材料?？梢詫⑺龆栊圆牧弦愿哌_(dá)按重量計(jì)約95%的總組成(total composition)的 量加入到所述止血劑中，通常以高達(dá)按重量計(jì)約90%的量加入，并且更通常地以高達(dá)按重 量計(jì)約80%的量加入。所述止血劑通常具有從約3. 5至約8. 0的pH。該pH很大程度上取決于所使用的 特定止血劑，因?yàn)樗鼈兎謩e具有不同的PH。就本發(fā)明而言，所述可溶、可分散或可除去的保留材料的溶解或分散的速率可以 變化。當(dāng)存在時，所述(一種或多種)材料的溶解或分散速率越大，則所述止血劑在與水或 (一種或多種)體液接觸后的暴露或釋放速率也越大，從而產(chǎn)生了所需的治療效果。在一些情況下，可能希望在所述材料與水或(一種或多種)水流體接觸后并且在 所述止血劑暴露或釋放前存在短暫的延遲期，從而留出了在所述目標(biāo)位點(diǎn)定位和(如果需 要)重新定位所述材料的處理時間。可以通過選擇不同的可溶或可分散材料和/或它們的不同組合來改變所述可溶、 可分散或可除去的保留材料的性質(zhì)。因此，可以根據(jù)所需的溶解或分散速率、溫度敏感度、PH敏感度等選擇材料或其組合。還可以改變接受器(receptacle)的厚度以調(diào)節(jié)所包含的 止血劑的釋放或暴露速率。這些選擇將在技術(shù)人員的正常理解和能力之內(nèi)。將理解溶解或分散速率可以隨所述目標(biāo)位點(diǎn)的溫度而改變。所述水溶性或水分 散性材料可以在約O至約100°C的溫度下易于溶解或分散，如約45°C或以下，更優(yōu)選地，約 41°C或以下，最優(yōu)選地，約37°C或以下。僅通過舉例說明，可以希望在體溫時，所述可溶、可分散或可除去的保留材料在暴 露于水或水流體的約1秒至約120秒內(nèi)開始溶解或分散，如在約5秒至約120秒內(nèi)，優(yōu)選地 在約60秒內(nèi)，最優(yōu)選地，在約30秒內(nèi)。所述材料的基本完全溶解或分散可以發(fā)生在約1秒 至約30分鐘內(nèi)，如在約5分鐘內(nèi)，優(yōu)選地在約3分鐘內(nèi)，最優(yōu)選地在約2分鐘內(nèi)?？扇堋⒖煞稚⒒蚩沙サ谋Ａ舨牧系娜芙饣蚍稚⒖梢允莗H依賴的，從而提供了具 有PH敏感的溶解或分散速率的材料。這可以用于保持所述材料在引入到身體前不會溶解 或分散。構(gòu)成所述接受器的材料還可以包含任意組合形式的下列一種或多種物質(zhì)增 塑劑(如甘油、丙二醇、聚乙二醇)、不溶性物質(zhì)(insolublising agent)、可溶性物 質(zhì)(solublising agent)、表面活性劑、分散的不溶材料、增加分散的材料(dispersion adding materials)、鑄造助劑(casting aids)、粘合助劑、粘合劑或使所述接受器在暴露 于光化學(xué)、紫外線、生物學(xué)或化學(xué)源后易于分散的材料。在所述可分散的保留層中還可以存在不溶于水的材料。當(dāng)存在這些不溶于水的材 料時，這些材料可以包括，例如，任意組合形式的下列一種或多種物質(zhì)纖維素、幾丁質(zhì)、二 氧化硅、不溶于水的纖維素衍生物、海藻酸鈣、沸石、沙、白堊、水可溶脹的化合物和聚合材 料，如聚氨脂或聚異丁烯。該列表不是完全的。適合的可商購的殼聚糖基止血劑的實(shí)例為Celox (MedTrade Products Limited)。當(dāng)將殼聚糖用作本發(fā)明所述材料中的止血劑時，通過制備微粒、粒狀、粉末、薄片 或短纖維形式的殼聚糖與在殼聚糖不溶的溶劑(通常為80 20的乙醇水)中的適當(dāng) 酸的混合物制備了活性基礎(chǔ)(active base)。蒸發(fā)所述溶劑以提供基本地活性基礎(chǔ)材料 (substantially active base material) 0然后，可以根據(jù)需要將所述活性基礎(chǔ)材料與惰 性材料和/或醫(yī)學(xué)表面活性劑混合以提供所述止血劑。可以以無菌或非無菌形式提供所述止血材料。在以無菌形式提供所述材料的情況 下，可以使用任何通常已知的方法進(jìn)行滅菌，如Y照射、電子束處理、熱處理等?？梢越Y(jié)合 一種或多種防腐劑提供處于非無菌形式的材料。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方式，還提供了壓迫繃帶或急救繃帶系統(tǒng)，其中將所述 止血片材用作吸收劑墊的正面。所述止血片材將允許任何過量的血液通過該片材，其中所 述血液將會被后面的所述吸收劑墊吸收。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方式，還提供了壓迫繃帶或急救繃帶系統(tǒng)，其中所應(yīng)用 的止血片材與繃帶處于成卷或折疊布置從而允許在使用壓迫繃帶前能夠?qū)⑵淙菀椎貕喝?到(packed into)較深的傷口中。事實(shí)上，所述止血材料卷可連接或不連接到所述繃帶系 統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方式，還提供了所述止血材料的形式，它是所述材料的較薄的約Icm寬的卷，它可以用于相對較小的傷口或用于如鼻出血的情況。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方式，還提供了如本文所述的止血材料，其中所述止血 材料還包含不透過X射線的適量材料，如果要在治療或手術(shù)后將其保留在傷口中，則這將 允許所述材料被檢測。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方式，還提供了如本文所述的止血材料，其中在血管通 路手術(shù)(vascular access operation)后使用較小的成型片材-例如，約1英寸X 1英寸 (2. 52cm X 2. 52cm)-密封動脈。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方式，還提供了如本文所述的止血材料，其中將所述材 料用作急救膏上的吸收劑墊。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方式，還提供了如本文所述的止血材料，其中所提供的 片材具有位于其大致中心處的孔。在該實(shí)施方式中，所述止血材料的形狀可以大致為圓形， 但是根據(jù)需要也可以是任何形狀。所述材料中的所述的孔使得所述材料能夠在要進(jìn)入人或 動物體內(nèi)的通路口和管、線等周圍使用。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了生產(chǎn)止血材料的方法，所述止血材料包含載體 層和包含微粒、粒狀、粉末、薄片或短纖維形式的至少一種止血劑的傷口接觸材料，所述方 法包括以下步驟i)提供載體層；和ii)將一定量的止血劑與所述載體層接觸，其中所述止血劑為微粒、粒狀、粉末、薄 片或短纖維形式。使用粘合劑或通過使用熱和/或壓力可以保持所述止血劑與所述載體層接觸。本發(fā)明還提供了減少或停止傷口處血流的方法。因此，提供了減少或停止血流的 方法，包括以下步驟在可能的情況下清潔傷口區(qū)域，將止血材料應(yīng)用到所述傷口區(qū)域，其 中所述止血材料包含載體層以及包含微粒、粒狀、粉末、薄片或短纖維形式的至少一種止血 劑的傷口接觸材料，和對傷口區(qū)域施加恒定壓力直至形成凝膠凝塊。通常，將所述恒定壓力施加到所述傷口區(qū)域至少約3分鐘。本發(fā)明還提供了止血材料，其包含載體層以及包含微粒、粒狀、粉末、薄片或短纖 維形式的至少一種止血劑的傷口接觸材料，所述止血材料用于生產(chǎn)止血傷口敷料。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了包含止血材料的止血傷口敷料，其中所述止血 材料包含載體層以及包含微粒、粒狀、粉末、薄片或短纖維形式的至少一種止血劑的傷口接 觸材料。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了止血材料在減少或停止傷口血流中的應(yīng)用，其 中所述止血材料包含載體層以及包含微粒、粒狀、粉末、薄片或短纖維形式的至少一種止血 劑的傷口接觸材料。本發(fā)明所述的止血材料在減少或停止傷口血流(blood flow from a wound)中特別有效。僅1克止血劑的部分(a fraction of a gram of haemostat)就足以 密封出血的動脈。現(xiàn)在將參考下列實(shí)施例和附圖，通過舉例進(jìn)一步說明本發(fā)明，所述實(shí)施例和附圖 僅旨在進(jìn)行說明而絕不限制本發(fā)明的范圍。

圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明的止血材料的圖示，所述止血材料具有作為分離的層的粘 合層和止血劑。
圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明的止血材料的圖示，所述止血材料具有混合在一起形成一 個層的粘合層和止血劑。圖3顯示了根據(jù)本發(fā)明的止血材料的圖示，所述止血材料具有混合在一起形成一 個層的粘合層和止血劑以及位于其上方的可溶、可分散或可除去的保留層。圖4顯示了根據(jù)本發(fā)明的止血材料的圖示，所述止血材料具有位于所述載體層任 一側(cè)的混合的粘合劑/止血劑層。圖5顯示了根據(jù)本發(fā)明的止血材料。圖6顯示了根據(jù)本發(fā)明的止血材料的近視圖。圖7顯示了通過使用16號針對動脈進(jìn)行血管穿刺從而在豬中產(chǎn)生的傷口。圖8顯示，指定的出血時間后，將根據(jù)本發(fā)明的IcmX Icm的止血材料片材應(yīng)用到 傷口以阻止血流。圖9顯示了根據(jù)本發(fā)明的止血材料用于在豬中阻止血流。根據(jù)需要，施加穩(wěn)定的 壓力長達(dá)5分鐘。圖10顯示根據(jù)本發(fā)明的4cm X 4cm的止血材料片材，用于在豬中阻止血流。圖1顯示，止血劑2位于粘合劑層4上方，粘合劑層4又位于載體層6上。該實(shí)施 方式中，粘合劑層和止血劑構(gòu)成了分離的和不同的層。根據(jù)本發(fā)明另一種實(shí)施方式，止血劑2可與粘合劑層4混合以形成組合層8。圖2 顯示了這種實(shí)施方式。組合層8位于載體層6的上方。除圖2描述的實(shí)施方式外，可將可溶、可分散或可除去的保留層10加在組合層8 上方。圖3顯示了這種實(shí)施方式。當(dāng)用于減少或停止傷口血流時，可溶、可分散或可除去的 保留層10被體液溶解或分散在體液中，暴露了其下方的組合層8圖4中可看出，可在本發(fā)明的止血材料中應(yīng)用兩個組合層8，一個在載體層6上方， 一個在載體層6下方。這允許更有效地減少和停止傷口中的血流，傷口有可能在本發(fā)明所 述材料周圍封閉。圖5簡單地顯示了本發(fā)明的止血材料12的視圖，該止血材料將用于減少或停止傷
口血流。圖6顯示了本發(fā)明所述的止血材料12的樣品的近視圖?？梢郧宄乜闯鏊鲚d 體層6的非均一結(jié)構(gòu)(texture)。圖7顯示了通過使用16號針對動脈進(jìn)行血管穿刺從而在豬中產(chǎn)生的傷口。在將 所述止血材料12應(yīng)用到所述傷口前，使所述傷口出血一段時間，通常約60秒。然后將一定 量的所述止血材料12 (在該情況下為IcmX Icm的片材)應(yīng)用到所述傷口(圖幻以阻止血 流。對所述傷口施加穩(wěn)定擠壓以確保所述材料與所述傷口之間的最大接觸(圖9)。根據(jù)需 要，所述擠壓可以維持長達(dá)5分鐘。擠壓一段時間后并且當(dāng)出血停止時，將所述止血材料12保留在原位以防止重新 開始出血。在圖10中，顯示了起這種作用的如mXkm的止血材料12的片材?？梢钥闯鏊?述止血材料12吸收血液的位置。實(shí)施例1將粒狀止血劑(Celox)粘合至使用熔化范圍在58_61°C的低熔共聚多酯樹脂制成 的120gsm的無紡材料(75%的粘膠(Danufil-2)纖維/25%的聚烯烴纖維)上。與60gsm
12的Celox —起使用了 40gsm的樹脂。將Celox粉末和粘結(jié)物質(zhì)顆粒共同混合，然后將該混合的粉末“分散”涂覆到連續(xù) 移動幅材中的無紡材料上。將所述幅材置于從第二加熱運(yùn)送帶下方通過的加熱運(yùn)送帶上， 所述兩個帶對所述涂覆的幅材施加熱和擠壓從而將所述粘結(jié)物質(zhì)和Celox粉末融合到所 述幅材上。可以改變熱粘合方法以改變粘合程度。根據(jù)需要，熱、壓力和時間(即，所述運(yùn)送 帶的速度)均可以改變。所得的止血材料的表面是粗糙并且蓬松的(fluffy)(參見圖5和6)。然后，卷繞所述涂覆的熱粘合幅材以形成卷(roll)。將所得的材料切成5cmX5cm 的正方形，并進(jìn)行包裝和滅菌。使用16號針在100磅重的豬的股動脈上開孔。傷口嚴(yán)重出血。將所述材料應(yīng)用 到傷口位點(diǎn)，用手指壓迫3分鐘。出血被強(qiáng)力地停止。3分鐘后，將所述材料從出血區(qū)域移 除。沒有重新開始出血。使用16號針在100磅重的豬的股動脈上再開一個孔。傷口嚴(yán)重出血。將所述材 料保持在傷口位點(diǎn)上，壓迫最底限的30秒。即使采用這種最底限的治療，也能強(qiáng)力地停止 出血。3分鐘后，將所述材料從出血區(qū)域移除。仍然沒有重新開始出血。實(shí)施例2將粒狀止血劑(Celox)粘合至使用熔化范圍在58_61°C的低熔共聚多酯樹脂制成 的120gsm的無紡材料(75%的粘膠(Danufil-2)纖維/25%的聚烯烴纖維)上。與40gsm 的Celox —起使用了 40gsm的樹脂。將Celox粉末和粘結(jié)物質(zhì)顆粒共同混合，然后將該混合的粉末“分散”涂覆到連續(xù) 移動幅材中的無紡材料上。將所述幅材置于從第二加熱運(yùn)送帶下方通過的加熱運(yùn)送帶上， 所述兩個帶對所述涂覆的幅材施加熱和擠壓從而將所述粘結(jié)物質(zhì)和Celox粉末融合到所 述幅材上。此外，應(yīng)用壓輥以使得所述顆粒的表面平滑，從而提高了對所述載體材料的粘合。 所得的材料是平滑的。然后，卷繞所述涂覆的熱粘合幅材以形成卷，將所得的材料切成5cmX5cm的正方 形，并進(jìn)行包裝和滅菌。使用16號針在100磅重的豬的股動脈上開孔。傷口嚴(yán)重出血。將所述材料應(yīng)用 到傷口位點(diǎn)，用手指壓迫3分鐘。出血被強(qiáng)力地停止。3分鐘后，將所述材料從出血區(qū)域移 除。沒有重新開始出血。實(shí)施例3將粒狀止血劑(Celox)粘合到使用熔化范圍在58-61°C的低熔共聚多酯樹脂的 Imm厚的聚氨酯泡沫上。與40gsm的Celox —起使用了 40gsm的樹脂。將Celox粉末和粘結(jié)物質(zhì)顆粒共同混合，然后將該混合的粉末“分散”涂覆到連續(xù) 移動幅材中的無紡材料上。將所述幅材置于從第二加熱運(yùn)送帶下方通過的加熱運(yùn)送帶上， 所述兩個帶對所述涂覆的幅材施加熱和擠壓從而將所述粘結(jié)物質(zhì)/Celox粉末融合到所述 幅材上。然后，卷繞所述涂覆的熱粘合幅材以形成卷，將所得的材料切成5cmX5cm的正方形，并進(jìn)行包裝和滅菌。使用16號針在100磅重的豬的股動脈上開孔。傷口嚴(yán)重出血。將所述材料應(yīng)用 到傷口位點(diǎn)，用手指壓迫3分鐘。出血被強(qiáng)力地停止。3分鐘后，將所述材料從出血區(qū)域移 除。沒有重新開始出血。實(shí)施例4將粒狀止血劑(Celox)粘合到使用熔化范圍在58-61°C的低熔共聚多酯樹脂的 120gsm的無紡材料上。與40gsm的Celox —起使用了 40gsm的樹脂。將Celox粉末和粘結(jié)物質(zhì)顆粒共同混合，然后將該混合的粉末“分散”涂覆到連續(xù) 移動幅材中的無紡材料上。將所述幅材置于從第二加熱運(yùn)送帶下方通過的加熱運(yùn)送帶上， 所述兩個帶對所述涂覆的幅材施加熱和擠壓從而將所述粘結(jié)物質(zhì)/Celox粉末融合到所述 幅材上。然后，卷繞所述涂覆的熱粘合幅材以形成卷。然后，將所述卷返回通過粘合機(jī)，并且將另外的40gsm的樹脂和40gsm的Celox應(yīng) 用到所述織物的另一側(cè)。現(xiàn)在，所述織物具有兩個止血表面。將所得的材料切成5cmX5cm的正方形，并進(jìn) 行包裝和滅菌。實(shí)施例5將膠原止血劑粘合到使用熔化范圍在58-61°C的低熔共聚多酯樹脂的120gsm的 無紡材料上。與40gsm干膠原顆粒一起使用了 40gsm的樹脂。將膠原和粘結(jié)物質(zhì)顆粒共同混合，然后將該混合的粉末“分散”涂覆到連續(xù)移動 幅材中的無紡材料上。將所述幅材置于從第二加熱運(yùn)送帶下方通過的加熱運(yùn)送帶上，所述 兩個帶對所述涂覆的幅材施加熱和擠壓從而將所述粘結(jié)物質(zhì)/Celox粉末融合到所述幅材 上。然后，卷繞所述涂覆的熱粘合幅材以形成卷。將所得的材料切成5cmX5cm的正方 形，并進(jìn)行包裝和滅菌。使用16號針在100磅重的豬的股動脈上開孔。傷口嚴(yán)重出血。將所述材料應(yīng)用 到傷口位點(diǎn)，用手指壓迫3分鐘。出血減慢，但是開始時并未完全停止。將額外的材料重新 應(yīng)用另外的2分鐘。出血停止。10分鐘后，將所述材料從所述出血區(qū)域移除。沒有重新開 始出血。實(shí)施例6將氧化再生纖維素止血劑(碾碎的Surgicel)粘合到使用熔化范圍在58_61°C的 低熔共聚多酯樹脂的120gsm無紡材料上。與40gsm的干ORC顆粒一起使用了 40gsm的樹脂。將ORC和粘結(jié)物質(zhì)顆粒共同混合，然后將該混合的粉末“分散”涂覆到連續(xù)移動幅 材中的無紡材料上。將所述幅材置于從第二加熱運(yùn)送帶下方通過的加熱運(yùn)送帶上，所述兩 個帶對所述涂覆的幅材施加熱和擠壓從而將所述粘結(jié)物質(zhì)/ORC粉末融合到所述幅材上。然后，卷繞所述涂覆的熱粘合幅材以形成卷。將所得的材料切成10cmX2cm的方 形，并進(jìn)行包裝和滅菌。實(shí)施例7將氧化再生纖維素止血劑(碾碎的Surgicel)粘合到使用可熔網(wǎng)(Delnet)的120gsm的無紡材料上。與40gsm的Celox顆粒一起使用了 80gsm的網(wǎng)。將粘合網(wǎng)放置在所述載體材料的上方，然后將所述顆?！胺稚ⅰ蓖扛驳竭B續(xù)移動 幅材中的無紡材料上。將所述幅材置于從第二加熱運(yùn)送帶下方通過的加熱運(yùn)送帶上，所述 兩個帶對所述涂覆的幅材施加熱和擠壓從而將所述粘結(jié)物質(zhì)/Celox粉末融合到所述幅材 上。然后，可以卷繞所述涂覆的熱粘合幅材以形成卷。將所得的材料切成5cmX5cm的 正方形，并進(jìn)行包裝和滅菌。實(shí)施例8通過將其應(yīng)用到使用16號針在健康約克夏豬(Yorkshire swine)上所產(chǎn)生的血 管穿刺位點(diǎn)上，評價了其上包含Celox顆粒的根據(jù)本發(fā)明的止血材料的有效性。所使用的材料為尺寸為IcmX Icm和4cmXkm的片材，并且對每個血管切口僅使 用了其中一種片材。圖7-10顯示了使用本發(fā)明所述的止血材料的傷口和隨后的治療。在 受試者接受前，確認(rèn)了每個可能受試者的適合性。下列表格詳細(xì)地說明了所遵守的程序和測試受試者創(chuàng)傷前后的狀況。
權(quán)利要求
1.止血材料，其包含載體層和傷口接觸材料，所述傷口接觸材料包含微粒、粒狀、粉末、 薄片或短纖維形式的至少一種止血劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的止血材料，還包含粘合層。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的止血材料，其中所述載體層的兩個面均至少部分涂 覆了止血劑。
4.根據(jù)任何以上權(quán)利要求的止血材料，還包含在體內(nèi)可降解的材料。
5.根據(jù)任何以上權(quán)利要求的止血材料，其中所述止血劑包括多糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的止血材料，其中所述止血劑包括殼聚糖鹽。
7.根據(jù)任何以上權(quán)利要求的止血材料，其中所述止血劑包括兩種或更多種止血劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或3-7中任一項(xiàng)的止血材料，其中使用熱和/或壓力將所述止血劑 粘合到所述載體層上。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的止血材料，其中使用位于所述止血劑和所述載體層之 間的粘合層將所述止血劑粘合到所述載體層上。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的止血材料，其中所述粘合層和止血劑是分離的層。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的止血材料，其中所述粘合層和止血劑是混合的。
12.根據(jù)任何以上權(quán)利要求的止血材料，其包含位于所述載體層的上表面和下表面上 的混合的粘合劑/止血劑層，或位于所述載體層的上表面和下表面上的分離的粘合劑層和 止血劑層，或通過熱和/或壓力粘合到所述載體層的上表面和下表面上的止血劑。
13.根據(jù)任何以上權(quán)利要求的止血材料，還包含位于所述粘合劑和/或止血劑層上的 可溶、可分散或可除去的保留層。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的止血材料，其中所述可溶、可分散或可除去的保留層由對人或 動物體內(nèi)代謝敏感的材料形成。
15.根據(jù)權(quán)利要求6的止血材料，其中所述殼聚糖鹽包括選自殼聚糖乙酸鹽、殼聚糖乳 酸鹽、殼聚糖琥珀酸鹽、殼聚糖蘋果酸鹽、殼聚糖硫酸鹽或殼聚糖丙烯酸鹽中的一種或多種鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的止血材料，其中所述殼聚糖鹽包括殼聚糖琥珀酸鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求6、15或16中任一項(xiàng)的止血材料，其中所述殼聚糖鹽組成了按重量計(jì) 至少約5%的所述止血劑。
18.根據(jù)任何以上權(quán)利要求的止血材料，其中所述止血劑為粒狀的。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的止血材料，其中所述止血劑包括長度不超過約 7. 5mm的短纖維。
20.根據(jù)任何以上權(quán)利要求的止血材料，還包含醫(yī)學(xué)表面活性劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的止血材料，其中所述醫(yī)學(xué)表面活性劑組成了按重量計(jì)從約 0. 001至約10%的所述止血劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或權(quán)利要求21的止血材料，其中所述醫(yī)學(xué)表面活性劑包括選自基 于環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物、脂肪酸、脂肪酸鹽、基于硅酮的表面活性劑和乳化劑 中的一種或多種組分。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的止血材料，其中所述醫(yī)學(xué)表面活性劑為選自月桂酸和油酸的脂 肪酸。
24.根據(jù)任何以上權(quán)利要求的止血材料，還包含至少一種惰性材料。
25.根據(jù)權(quán)利要求M的止血材料，其中所述至少一種惰性材料包括選自以下的一種或 多種纖維素、煅制二氧化硅、沙、粘土、海藻酸鹽、微晶纖維素、氧化再生纖維素、聚乙二醇、 瓜耳豆膠、黃原膠、殼聚糖、殼聚糖衍生物、幾丁質(zhì)、蔗糖、乳糖、果膠、羧甲基纖維素、粉碎的 玉米粉、膠原、明膠、聚乙烯醇、丙烯酸、丙烯酸酯(共)聚物、基于交聯(lián)丙烯酸的聚合物、硫 酸鋇、粘土、乳糖、蔗糖、淀粉或它們中任意兩種或更多種的組合。
26.根據(jù)權(quán)利要求M或權(quán)利要求25的止血材料，其中所述惰性材料組成了按重量計(jì)高 達(dá)約95%的所述止血劑。
27.根據(jù)任何以上權(quán)利要求的止血材料，其中所述止血劑包含不能通過200目篩網(wǎng)的 顆粒。
28.根據(jù)權(quán)利要求2-7或9-27中任一項(xiàng)的止血材料，其中所述粘合層包含粘合劑，其中 所述粘合劑為可熔材料。
29.根據(jù)任何以上權(quán)利要求的止血材料，其中所述載體層在人或動物體內(nèi)可降解。
30.根據(jù)任何以上權(quán)利要求的止血材料，其中所述載體層包含粘膠無紡布材料。
31.根據(jù)權(quán)利要求1- 中任一項(xiàng)的止血材料，其中所述載體層包括紡織紗布、薄膜、泡 沫或凝膠片。
32.根據(jù)權(quán)利要求2-7或9-31中任一項(xiàng)的止血材料，其中當(dāng)所述粘合層被血液濕潤時， 如果除去所述載體層，則所述止血劑的一部分將保持在出血區(qū)域。
33.根據(jù)任何以上權(quán)利要求的止血材料，其中所述止血劑的粒度和所述醫(yī)學(xué)表面活性 劑的粒度基本相同。
34.根據(jù)任何以上權(quán)利要求的止血材料，其中所述止血劑的pH從約3.5至約8. 0。
35.根據(jù)任何以上權(quán)利要求的止血材料，還包含吸收劑層。
36.根據(jù)任何以上權(quán)利要求的止血材料，其中所述材料包含部分的急救膏。
37.根據(jù)任何以上權(quán)利要求的止血材料，其中所述材料還包含一定量的不透過X射線 的物質(zhì)。
38.在生產(chǎn)止血傷口繃帶中使用的根據(jù)任何以上權(quán)利要求的止血材料。
39.止血傷口繃帶，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)的止血材料。
40.生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)的止血材料的方法，包括以下步驟iii)提供載體層；和iv)將一定量的止血劑與所述載體層接觸，其中所述止血劑為微粒、粒狀、粉末、薄片或 短纖維形式。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中使用粘合劑或通過使用熱和/或壓力保持所述止血 劑與所述載體層接觸。
42.減少或停止血流的方法，包括以下步驟將根據(jù)權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)的止血材 料應(yīng)用到生理學(xué)目標(biāo)位點(diǎn)，并且對所述位點(diǎn)施加恒定壓力直至形成凝膠凝塊。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中將對所述位點(diǎn)施加恒定壓力的步驟實(shí)施至少約3分鐘。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)的止血材料在減少或停止生理學(xué)目標(biāo)位點(diǎn)血流中的應(yīng)用。
45.基本如本申請?jiān)谡f明書和附圖中所述的止血材料、傷口繃帶或方法。全文摘要
本發(fā)明涉及止血材料，其包含載體層和傷口接觸材料，所述傷口接觸材料包含微粒、粒狀、粉末、薄片或短纖維形式的至少一種止血劑。該止血材料在(例如)減少或停止人或動物的生理學(xué)目標(biāo)位點(diǎn)的出血中有用，并且還可以在醫(yī)學(xué)程序中用于阻止出血。
文檔編號A61L15/42GK102137684SQ200980125639
公開日2011年7月27日 申請日期2009年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月25日
發(fā)明者A·達(dá)比, C·哈迪, G·伊森 申請人:醫(yī)療行業(yè)產(chǎn)品有限公司