專利名稱：用于治療光化性角化病的局部性組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明關于一種用作治療光化性角化病的醫(yī)藥的局部性組合物。
背景技術：
光化性角化病是一種表皮原位癌。其關系到局限于表皮的轉化角質細胞的增殖， 特征在于尤其是腫瘤抑制基因P53及端粒酶基因的高突變率。其進一步與通常也發(fā)生于浸 潤性皮膚鱗狀細胞癌的特征性染色體畸變有關聯(lián)。在所有罹患光化性角化病患者的約10% 中，特別是還患有免疫抑制的患者的約30%中，該病況的進一步發(fā)展期間會成為皮膚鱗狀 細胞癌。因此，光化性角化病的確診通常構成治療的指標。光化性角化病的療法中，不同的外科手術及物理學方法諸如冷凍手術、刮除術、切 除療法、雷射療法及軟X射線療法已被提出。并且，已知不同形式的用于治療光化性角化病 的藥物療法。例如，環(huán)加氧酶抑制劑諸如二克氯吩(diclofenac)、抗代謝物諸如5’ -氟尿 嘧啶以及免疫調節(jié)劑諸如咪喹莫特(imiquimod)已被用于治療光化性角化病。光化性角化病的藥物療法通常通過局部性施用對應藥物來實行，特別是水性霜劑 與膠劑形式或醇溶液的形式。有關本領域目前已知的水性霜劑與膠劑制劑，已發(fā)現(xiàn)是有缺陷的，這些制劑必須 被搓揉入皮膚中。在搓揉霜劑或膠劑制劑的過程，包含于其中的活性劑通常會被涂布于皮 膚上一大塊區(qū)域。因此，很難將以水性霜劑與膠劑制劑特定地施用在確實需要治療的皮膚 區(qū)域上。關于醇溶液，已發(fā)現(xiàn)這些配方易于流動，特別是施用在經常發(fā)生光化性角化病的頭 部與臉部區(qū)域時易流動。因此，醇溶液也不容易進行活性劑的準確給藥。因為本領域目前 的制劑不適于特定劑量給藥，所以這些制劑與不需要給藥的大面積的皮膚區(qū)域接觸，從而 增加了副作用的程度與危險。并且，已發(fā)現(xiàn)諸如5’ -氟尿嘧啶的藥物在含水或含醇制劑中 以該制劑的形式保存一段期間(對應于這樣的制劑的通常的保存期限)就會從制劑中結晶 出來。W0-A-96/32112公開用于治療皮膚光化性損傷的組合物，其包含5’-氟尿嘧啶、淺 表皮膚剝離劑及藥學上可接受的載劑，特別為醇溶液形式。用于治療急性光化性角化病時， 建議5’ -氟尿嘧啶含量為5%至10%。已發(fā)現(xiàn)局部性施用包含這些含量的5’ -氟尿嘧啶 的組合物會引發(fā)很多副作用。并且，所描述的醇溶液當局部地施用在皮膚表面時易于流動。需要適于作為治療光化性角化病的醫(yī)藥的局部性組合物，其在治療中具有高效， 而副作用極小，并且能夠進行確切的劑量給藥。

發(fā)明內容
本發(fā)明因此提供一種用于治療光化性角化病的局部性凝膠組合物，包含(a)用于治療光化性角化病的活性劑，(b)角質層分離活性劑，(c)凝膠形成劑，以及
(d)有機溶劑。該組合物通常是直接施加至皮膚的形式。因此，該組合物優(yōu)選不被封裝，例如膏藥 (patch)或貼片。該組合物優(yōu)選包含少于5wt %，特定地少于Iwt %，更優(yōu)選少于0. 5wt %的水。特別 優(yōu)選該組合物實質上不含水。本發(fā)明組合物中成分的特定組合具有眾多優(yōu)點。特別是，該組合致使允許用于組 合物中的活性劑具有高藥理利用度，即使藥物含量較低，所述組合物在治療光化性角化病 中也具有高效。并且，該組合物在所施加的量以及指定的皮膚區(qū)域兩方面均可準確給藥。該 組合物進一步的優(yōu)點是可快速吸收或干燥，而不需要搓揉入皮膚中，并且，甚至在施加至例 如垂直的頭部及/或臉部區(qū)域時不會流動。特別地，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物在使用時只有 極小的副作用被觀察到。并且，本發(fā)明的組合物在通常的儲存期間(例如3年)是穩(wěn)定的， 甚至當使用諸如5’ -氟尿嘧啶的活性劑時。本發(fā)明組合物以凝膠形式存在。該凝膠通常具有適合利用例如刷子將產品施加至 受光化性角化病影響的皮膚區(qū)域而該組合物不流動的任何黏度。特別優(yōu)選組合物在20°C具 有300mPas至1500mPas的范圍的黏度，特別地，在20°C具有500mPas至1200mPas的黏度，最 優(yōu)選在20°C具有600mPas至900mPas的黏度。優(yōu)選利用DIN測量系統(tǒng)D于D = 57. 2sec_1 及T = 20°C的條件下測定黏度。這樣的凝膠被局部地施加時，能夠特別準確地進行劑量給 藥，而不會流動。依據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選組合物中的用于治療光化性角化病的活性劑是選自于下述物質 所構成的組環(huán)加氧酶抑制劑、局部免疫調節(jié)劑、抗代謝物、及上述幾種物質的混合物。合 適的環(huán)加氧酶抑制劑的實例為布洛芬(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、依托度酸 (etodolac)、塞來昔布(celecoxib)以及吡羅昔康(piroxicam)。局部免疫調節(jié)劑的實例包 括咪喹莫特(imiquimod)、雷西莫特(resimiquimod)及索替莫特(sotirimod)。較佳的抗 代謝物是具有嘧啶結構的抗代謝物，特別是5’ -氟尿嘧啶。特別優(yōu)選用于治療光化性角化病的活性劑是選自于具有嘧啶結構的抗代謝物所 構成的組，其中特別優(yōu)選5’ -氟尿嘧啶。并且，優(yōu)選該組合物包含0. 至10wt%，特別 地0. 25wt%至4. 5wt%的用于治療光化性角化病的活性劑。本發(fā)明的優(yōu)選具體例中，該組 合物包含少于的用于治療光化性角化病的活性劑。最佳地，該組合物包含0. 至
的用于治療光化性角化病的活性劑。令人驚奇的是，本發(fā)明組合物即使以相對低的藥 物含量，仍高效地治療光化性角化病。該組合物包含至少一種角質層分離活性劑。此處使用的術語“角質層分離活性劑” 是指適于實現(xiàn)角質細胞(korneocyte)自角質層解離及脫離的藥劑。優(yōu)選，該角質層分離活性劑是選自于下述物質所構成的組類視黃醇受體激動劑、 尿素(urea)、有機酸(特別是羥基羧酸)以及上述幾種物質的混合物。適當?shù)念愐朁S醇 受體激動劑的實例包括阿達帕林(adapalene)及類視黃醇(retinoid)，特別是維A酸 (tretinoin)、異維 A 酸(isotretinoin)、莫維 A胺(motretinide)、他扎羅汀(tazarotene) 及/或視黃醇(retinol)。特別優(yōu)選有機酸是乙醇酸(glycolicacid)、乙酸、乳酸及/或水 楊酸。水楊酸是特佳的。并且，優(yōu)選該組合物包含0.025Wt%至30Wt%，特別是0. 至 20wt%，更優(yōu)選2襯％至20wt%，最優(yōu)選5襯％至15襯％的角質層分離活性劑。
該組合物進一步包含至少一種凝膠形成劑。此處使用的術語“凝膠形成劑”是指 該組合物的成分與有機溶劑一起形成由膠體懸浮液所構成的黏彈性物質。不同的凝膠形成 劑都適合用于本發(fā)明組合物中。特別優(yōu)選組合物中的凝膠形成劑是選自于下述物質所構成 的組乙烯基均聚物及共聚物、纖維素衍生物、及上述幾種物質的混合物。該乙烯基均聚物及共聚物特別優(yōu)選是以丙烯酸或甲基丙烯酸或其酯類和甲基丙 烯酸甲酯為基礎的共聚物。以丙烯酸或甲基丙烯酸或其酯類和甲基丙烯酸甲酯為基礎的適 當共聚物的實例是丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE)、甲基丙烯酸-甲 基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit L,Eudragit S或Rohagit S)以及甲基丙烯酸丁酯-甲基 丙烯酸甲酯共聚物(Plastoid B)，優(yōu)選PlastoidB。較佳的纖維素衍生物是纖維素酯，諸如硝酸纖維素。依據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選具體例，本 發(fā)明的組合物包含至少一種選自于由以丙烯酸或甲基丙烯酸或其酯類及甲基丙烯酸甲酯 為基礎的共聚物所構成的組中的凝膠形成劑，以及至少一種選自于由纖維素衍生物所構成 的組中的凝膠形成劑。已發(fā)現(xiàn)如此的凝膠形成劑組合尤其能夠與有機溶劑一起形成一種凝 膠，該凝膠可被準確地進行劑量給藥，而無需搓揉入皮膚中，并且局部性施加時不會流動。特別優(yōu)選本發(fā)明組合物包含Iwt %至30wt %，特別地2wt %至20wt %，最優(yōu)選 5wt%至15wt%的凝膠形成劑。本發(fā)明組合物包含至少一種有機溶劑。優(yōu)選該有機溶劑選自于下述物質所構成 的組=C1-Cltl醇類、C1-Cltl醇類與C1-Cltl羧酸形成的酯、C3-C8烷基酮、及上述幾種物質的混合 物。適當?shù)娜軇┑膶嵗ㄒ掖?、異丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯以及丙酮。?yōu)選該有 機溶劑包含C1-C6醇以及C1-C6醇類與C2-C6羧酸形成的酯。特別優(yōu)選該有機溶劑具有低于 IOO0C，優(yōu)選低于90°C，最優(yōu)選低于80°C的沸點。進一步優(yōu)選該組合物包含Iwt %至90wt %，特別是50wt %至80wt %，最優(yōu)選 60wt %至75wt %的有機溶劑。驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所使用的溶劑與凝膠形成劑的組合使活性 劑獲得高可利用度，并且進一步使組合物能夠準確地進行劑量給藥，而無需搓揉入皮膚中， 并且局部性施加時不會流動。依據(jù)優(yōu)選具體例，本發(fā)明組合物進一步包含皮膚滲透促進劑。優(yōu)選該皮膚滲透促 進劑選自于下述物質所構成的組多元脂肪族C2-Cltl醇、具有C2-C4亞烷基的聚亞烷基二醇、 多元脂肪族C2-Cltl醇與具有C2-C4亞烷基的聚亞烷基二醇的非烷氧基化醚、氮酮(azone)、萜 類(terpene)、類萜(terpenoid)、吡咯烷酮(pyrrolidone)、亞砜(sulfoxide)、及上述幾種 物質的混合物。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物中皮膚滲透促進劑的存在進一步改善活性劑的可利用 度，且能減少該活性劑的量同時維持藥效。特別優(yōu)選該皮膚滲透促進劑包含亞砜，特別是二甲基亞砜。此外，皮膚滲透促進劑 的例子是多元醇，特別是C2-C8 二醇，諸如丙二醇或丁二醇以及甘油。進一步優(yōu)選該組合物 包含Iwt %至50wt%，特別地3襯％至15wt%，最佳地5襯％至IOwt %的皮膚滲透促進劑。依據(jù)特別優(yōu)選的具體例，該組合物包含(a) 0. 25wt %至4. 5wt %，特別是0. 4wt %至Iwt %的用于治療光化性角化病的活 性劑，優(yōu)選5’ -氟尿嘧啶，(b)2wt%至20Wt%，特別是5wt%至15wt%的角質層分離活性劑，優(yōu)選水楊酸，( )2襯(％至20襯(％，特別是5襯(％至15wt%的凝膠形成劑，優(yōu)選(甲基)丙烯酸酯均聚物或共聚物和纖維素衍生物的組合，(d) 40wt %至70wt %，特別是50wt %至60wt %的C1-C4醇類與C2-C4羧酸形成的酯，(e) 5wt % 至 30wt %，特別是 IOwt % 至 20wt % 的 C1-C4 醇類，以及江)3襯％至15wt%，特別是5襯％至IOwt%的皮膚滲透促進劑，優(yōu)選二甲基亞砜。該組合物可另外包含慣用的藥學上可接受的成分。然而，油成分諸如礦物油一 般地是不希望存在于該組合物中，原因在于所述油成分可能導致不希望的皮膚感覺，并且 可能會造成粉刺(comedogenic)。因此，該組合物一般優(yōu)選包含少于5wt %，特別地少于 lwt%，更佳地少于0. 的油成分。該組合物特別優(yōu)選實質上無油。本發(fā)明還關于一種用于治療患者的光化性角化病的方法，該方法包含將本發(fā)明的 局部性凝膠組合物施加至患病的皮膚區(qū)域。本發(fā)明還關于本發(fā)明組合物于制造用于治療光化性角化病的醫(yī)藥中的用途。
具體實施例方式進一步參照隨后的實例詳細描述本發(fā)明，但該實例無論如何并未限制本發(fā)明的范實例1 制備了具有下述組成(wt % )的產品
權利要求
1.一種用于治療光化性角化病的局部性凝膠組合物，包含(a)用于治療光化性角化病的活性劑，(b)角質層分離活性劑，(c)凝膠形成劑，以及(d)有機溶劑。
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含少于5wt%的水。
3.如權利要求2所述的組合物，其中所述組合物包含少于的水。
4.如權利要求3所述的組合物，其實質上不含水。
5.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述凝膠在20°C具有300mPas至 1500mPas的范圍的黏度。
6.如權利要求5所述的組合物，其中所述凝膠在20°C具有600mPas至900mPas的范圍 的黏度。
7.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述用于治療光化性角化病的活性劑 選自于如下組環(huán)加氧酶抑制劑、局部免疫調節(jié)劑、抗代謝物、及上述幾種物質的混合物。
8.如權利要求7所述的組合物，其中所述用于治療光化性角化病的活性劑是5’-氟尿 嘧啶。
9.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含0.25wt%至4. 5wt% 的所述用于治療光化性角化病的活性劑。
10.如權利要求9所述的組合物，其包含0.至的所述用于治療光化性角化 病的活性劑。
11.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述角質層分離活性劑選自于如下 組類視黃醇受體激動劑、尿素、有機酸、及上述幾種物質的混合物。
12.如權利要求11所述的組合物，其中所述角質層分離活性劑選自于如下組乙醇酸、 乙酸、乳酸、水楊酸、及上述幾種物質的混合物。
13.如權利要求11所述的組合物，其中所述角質層分離活性劑是水楊酸。
14.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其包含0.025wt%至30wt%的所述角質 層分離活性劑。
15.如權利要求14所述的組合物，其包含5wt%至15wt%的所述角質層分離活性劑。
16.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述凝膠形成劑選自于如下組乙 烯基均聚物、乙烯基共聚物、纖維素衍生物、及上述幾種物質的混合物。
17.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其包含Iwt%至30wt%的所述凝膠形成劑。
18.如權利要求17所述的組合物，其包含5wt%至15wt%的所述凝膠形成劑。
19.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述有機溶劑選自于如下組=C1-Cltl 醇類、C1-C10醇類與C1-Cltl羧酸形成的酯、及上述幾種物質的混合物。
20.如權利要求19所述的組合物，其中所述有機溶劑包含C1-C6醇及C1-C6醇與C2-C6 羧酸形成的酯。
21.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述有機溶劑具有低于100°C的沸點ο
22.如權利要求21所述的組合物，其中所述有機溶劑具有低于80°C的沸點。
23.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其包含至90wt%的所述有機溶劑。
24.如權利要求23所述的組合物，其包含60wt%至75wt%的所述有機溶劑。
25.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其進一步包含皮膚滲透促進劑。
26.如權利要求25所述的組合物，其中所述皮膚滲透促進劑選自于如下組多元脂肪 族C2-Cltl醇、具有C2-C4亞烷基的聚亞烷基二醇、多元脂肪族C2-Cltl醇與具有C2-C4亞烷基的 聚亞烷基二醇的非烷氧基化醚、氮酮、萜類、類萜、吡咯烷酮、亞砜、及上述幾種物質的混合 物。
27.如權利要求沈所述的組合物，其中所述皮膚滲透促進劑是二甲基亞砜。
28.如權利要求25 27中任一項所述的組合物，其包含至50wt%的所述皮膚滲 透促進劑。
29.如權利要求28所述的組合物，其包含5wt%至IOwt%的所述皮膚滲透促進劑。
30.如權利要求1所述的組合物，其包含(a)0.25wt%至4. 5wt%的所述用于治療光化性角化病的活性劑，(b)2wt%至20wt%的所述角質層分離活性劑， (C)2wt%至20wt%的所述凝膠形成劑，(d)40wt%至70wt%的C1-C4醇與C2-C4羧酸形成的酯，(e)5wt%M30wt%^ C1-C4 醇，以及(f)3wt%至15wt%的所述皮膚滲透促進劑。
31.如權利要求30所述的組合物，其包含(a)0.25wt%M 4. 5wt%^ 5，-氟尿嘧啶，(b)2wt%至20wt%的水楊酸，(C)2wt%至20wt%的凝膠形成劑，其是(甲基)丙烯酸酯均聚物或共聚物和纖維素衍 生物的組合，(d)40wt%至70wt%的C1-C4醇與C2-C4羧酸形成的酯，(e)5wt%M30wt%^ C1-C4 醇，以及 江)3 1%至二甲基亞砜。
32.—種治療患者光化性角化病的方法，包括將前述權利要求中任一項所述的局部性 凝膠組合物施加到受到感染的皮膚區(qū)域。
全文摘要
本發(fā)明關于一種用于治療光化性角化病的局部性凝膠組合物，包含(a)用于治療光化性角化病的活性劑、(b)角質層分離活性劑、(c)凝膠形成劑以及(d)有機溶劑。
文檔編號A61P17/12GK102088957SQ200980126663
公開日2011年6月8日 申請日期2009年6月29日 優(yōu)先權日2008年7月7日
發(fā)明者C·威勒斯, C·馬蒂斯, H·馬爾維茨, K·圖德勒, M·邁澤爾 申請人:歐米羅赫邁爾公司