專利名稱：具有氨基甲?；㈦寤叭〈趸男滦瓦胚嵫苌锏闹谱鞣椒?br> 技術領域：
本發(fā)明涉及作為藥物有用的具有氨基甲?；?、脲基及取代氧基的新型吲哚衍生物 或其鹽。該衍生物或其鹽具有ΙΚΚβ抑制活性，作為與ΙΚΚβ相關的疾病的預防及/或治 療劑有用。
背景技術：
參與從細胞外向核內(nèi)的信號傳遞的核因子ΚΒ(以下記作“順18”)，為參與在免 疫·炎癥反應中誘導的多種基因的表達的轉錄因子。作為該轉錄因子的NF-κ B，通常與稱 為I κ B的調節(jié)蛋白形成復合體，以非活性型局部存在于細胞質中。該復合體的I κ B被稱 為IKK β的磷酸化酶磷酸化時，進行I κ B分解。伴隨I κ B的分解，游離的NF- κ B變成活性 型，從細胞質內(nèi)轉運到核內(nèi)，使靶基因的轉錄活化，促進腫瘤壞死因子(以下記作“TNF”)、 白細胞介素-1(以下記作“IL-1”)、白細胞介素-6(以下記作“IL-6”)等細胞因子的產(chǎn)生 及細胞增殖。因此，只要能抑制IKK β，則可以抑制NF-K B活化，從而抑制TNF、IL_1、IL_6等細 胞因子的產(chǎn)生及細胞增殖，可以預防及/或治療與上述因子相關的疾病。作為與ΙΚΚβ相關的疾病，已知有風濕性關節(jié)炎、哮喘、糖尿病、癌等各種疾病(非 專利文獻1、專利文獻1)。作為具有IKKβ抑制活性的化合物，已知有專利文獻1中公開的縮合呋喃衍生物、 專利文獻2中公開的芳香族五元雜環(huán)酰胺衍生物、專利文獻3中公開的取代噻吩酰胺衍生物等。另一方面，在非專利文獻2中公開了在吲哚環(huán)的2位具有脲結構的化合物，另外， 在專利文獻4中公開了在吲哚環(huán)的3位具有酰胺結構的化合物。但是，在上述文獻中，沒有 具體的公開在吲哚環(huán)的2位具有脲基、在其3位具有氨基甲?；以谶胚岘h(huán)上的苯環(huán)結構 部分具有取代氧基的化合物。并且，完全未提及上述化合物的IKKβ抑制效果。專利文獻1 國際公開第06/036031號說明書專利文獻2 國際公開第01/58890號說明書專利文獻3 國際公開第04/009582號說明書專利文獻4 國際公開第96/020196號說明書。非專利文獻1 Journal of Molecular Medicine, 82,434-448 (2004)非專利文獻2 :Gazzete Chimica Italiana 48，II，151-182 (1918)

發(fā)明內(nèi)容
具有氨基甲酰基、脲基及取代氧基的新型吲哚衍生物或其鹽的合成研究、及其衍 生物或其鹽的藥理作用的發(fā)現(xiàn)是非常有趣的課題。本發(fā)明人等進行了具有新的化學結構的、具有氨基甲酰基、脲基及取代氧基的新 型吲哚衍生物或其鹽的合成研究，成功研制了多種新型化合物。
并且，研究了該衍生物或其鹽的藥理作用，結果本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)該衍生物或其鹽 具有ΙΚΚβ抑制活性、作為藥物有用，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及下述通式(1)表示的化合物或其鹽(以下記作“本發(fā)明化合物”)及 含有至少一種本發(fā)明的化合物的藥物組合物。另外，在其藥物用途中的優(yōu)選發(fā)明為與ΙΚΚβ 抑制劑相關的發(fā)明，作為其對象疾病，可以舉出與ΙΚΚβ相關的疾病，例如炎癥性疾病、自 身免疫性疾病、過敏性疾病、感染性疾病、變性疾病、血管性疾病、神經(jīng)·感覺器官疾病、內(nèi) 分泌·代謝性疾病、腫瘤性疾病、先天性疾病、外傷性疾病、器官移植后的排斥反應等，更具 體而言，可以舉出角膜炎、結膜炎、葡萄膜炎、變形性關節(jié)病、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、 肺炎、肝炎、胰腺炎、腎炎、敗血癥、全身性炎癥反應癥候群、風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、多發(fā)性 硬化、克羅恩病、潰瘍性大腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合癥(Sjogren's syndrome)、多 發(fā)性肌炎、皮肌炎、哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、特應性皮炎、老年黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病 變、息肉狀脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖 尿病及其并發(fā)癥(糖尿病視網(wǎng)膜癥、糖尿病黃斑浮腫、糖尿病性神經(jīng)障害、糖尿病性腎癥)、 白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、實體癌、惡病質、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、腦梗 塞、腦溢血、青光眼、后天免疫缺乏癥候群、骨質疏松癥、肥胖癥、纖維癥、痛風、發(fā)熱、頭痛、 急性·慢性疼痛、高血壓、高脂血癥、動脈硬化、心肌梗死、心絞痛、肌營養(yǎng)不良癥、急性呼吸 窘迫綜合癥等。特別優(yōu)選的藥物用途發(fā)明是涉及含有至少一種本發(fā)明的化合物作為有效成分的 上述對象疾病的預防或治療劑的發(fā)明。
權利要求
[接上頁] (51) Int. Cl.A61P^7//^(2006.01)A61P29/00、200&.01)A61P31/00 {2^.01)A61PJMW (2006.01)A61P35/0201)A61P37/00{200&.01)A61P 37/04{200&. 01) A61P 37/06、200&. 01) A61P 37/08、200&. 01) A61P 43/00 {2^. 01) C07D 401/12 {2^. 01) C07D 403/12 {2^. 01) C07D 405/04 (2006. 01)
1.下述通式(1)表示的化合物或其鹽，
2.如權利要求1所述的化合物或其鹽，在通式(1)中， R1表示氫原子、低級烷基、羥基或低級烷氧基；R2表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、低級環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基或可 以具有取代基的雜環(huán)基；R3表示商原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級烷氧 基、低級鏈烯基氧基、低級炔基氧基、低級環(huán)烷基氧基、芳基氧基、雜環(huán)氧基； m表示0、1或2，m為2時，R3可以相同或不同。
3.如權利要求1所述的化合物或其鹽，在通式(1)中， R1表示氫原子；R2表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代 基的雜環(huán)基；R3表示鹵原子、低級鏈烯基或雜環(huán)基； m表示0、1或2，m為2時，R3可以相同或不同。
4.如權利要求1 3中任一項所述的化合物或其鹽，在通式(1)中，-O-R2與吲哚環(huán)的 6位鍵合。
5.如權利要求1 3中任一項所述的化合物或其鹽，在通式(1)中，m表示0。
6.選自下述的化合物或其鹽 2-氨基羰基氨基-6-甲氧基吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-7-甲氧基吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-4-氟-7-甲氧基吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-6-羥基吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-6-環(huán)丙基甲基氧基吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-6-(4-硝基苯基氧基)吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-6-(2-氯吡啶-4-基氧基)吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-6-(2-甲基-4-硝基苯基氧基)吲哚-3-甲酰胺、 6-(4-乙?；被交趸?-2-(氨基羰基氨基)吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-4-氟-7-甲氧基-6-乙烯基吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-4-氟-6-(呋喃-3-基)-7-甲氧基吲哚-3-甲酰胺、及 2-氨基羰基氨基-6-(4-氯苯基氧基)吲哚-3-甲酰胺。
7.—種藥物組合物，含有權利要求1 6中任一項所述的化合物或其的至少1種。
8.一種IKK β抑制劑，以權利要求1 6中任一項所述的化合物或其鹽中的至少一種 作為有效成分。
9.一種與IKKβ相關的疾病的預防或治療劑，以權利要求1 6中任一項所述的化合 物或其鹽中的至少一種作為有效成分。
10.如權利要求9所述的預防或治療劑，其中，與ΙΚΚβ相關的疾病為炎癥性疾病、自 身免疫性疾病、過敏性疾病、感染性疾病、變性疾病、血管性疾病、神經(jīng)·感覺器官疾病、內(nèi)分 泌·代謝性疾病、腫瘤性疾病、先天性疾病、外傷性疾病或器官移植后的排斥反應。
11.如權利要求9所述的預防或治療劑，其中，與ΙΚΚβ相關的疾病為老年黃斑變性。
12.如權利要求9所述的預防或治療劑，其中，與ΙΚΚβ相關的疾病為糖尿病視網(wǎng)膜癥 或糖尿病黃斑浮腫。
13.如權利要求9所述的預防或治療劑，其中，與ΙΚΚβ相關的疾病為角膜炎、結膜炎或葡萄膜炎。
14.如權利要求9所述的預防或治療劑，其中，與ΙΚΚβ相關的疾病為青光眼。
15.如權利要求9所述的預防或治療劑，其中，與ΙΚΚβ相關的疾病為風濕性關節(jié)炎。
16.一種ΙΚΚβ抑制方法，所述方法對患者給與藥理學上有效量的權利要求1 3中任 一項所述的化合物或鹽。
17.—種與ΙΚΚβ相關的疾病的預防或治療方法，所述方法對患者給與藥理學上有效 量的權利要求1 3中任一項所述的化合物或鹽。
18.如權利要求17所述的預防或治療方法，其中，與ΙΚΚβ相關的疾病為炎癥性疾病、 自身免疫性疾病、過敏性疾病、感染性疾病、變性疾病、血管性疾病、神經(jīng)·感覺器官疾病、內(nèi) 分泌·代謝性疾病、腫瘤性疾病、先天性疾病、外傷性疾病或器官移植后的排斥反應。
19.如權利要求17所述的預防或治療方法，其中，與ΙΚΚβ相關的疾病為老年黃斑變性。
20.如權利要求17所述的預防或治療方法，其中，與IKKβ相關的疾病為糖尿病視網(wǎng)膜 癥或糖尿病黃斑浮腫。
21.如權利要求17所述的預防或治療方法，其中，與IKKβ相關的疾病為角膜炎、結膜 炎或葡萄膜炎。
22.如權利要求17所述的預防或治療方法，其中，與ΙΚΚβ相關的疾病為青光眼。
23.如權利要求17所述的預防或治療方法，其中，與ΙΚΚβ相關的疾病為風濕性關節(jié)炎。
24.權利要求1 6中任一項所述的化合物或其鹽，用于抑制IKKβ。
25.權利要求1 6中任一項所述的化合物或其鹽，用于預防或治療與IKKβ相關的疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有氨基甲?；?、脲基及取代氧基的新型吲哚衍生物或其鹽的合成研究及其衍生物的藥理作用。通式(1)表示的化合物或其鹽具有IKKβ抑制活性，作為與IKKβ相關的疾病的預防及/或治療劑有用。式中，R1表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、羥基或可以具有取代基的低級烷氧基等；R2表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的雜環(huán)基等；R3表示鹵原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級鏈烯基、可以具有取代基的低級炔基、可以具有取代基的低級環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜環(huán)基等；m表示0、1、2等。
文檔編號A61P11/06GK102089281SQ20098012747
公開日2011年6月8日 申請日期2009年7月14日 優(yōu)先權日2008年7月14日
發(fā)明者山本實, 川島健二, 村井正明, 榎本裕志 申請人:參天制藥株式會社