專利名稱：Pm00104與另一抗腫瘤劑的聯(lián)合療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及PM00104與其他抗癌藥物的聯(lián)合，特別是選自抗腫瘤鉬配位絡(luò)合物、 抗代謝物、有絲分裂抑制劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶I和/或II抑制劑、抗腫瘤單克隆抗體、 mTOR抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑的其他抗癌藥物。
背景技術(shù)：
當(dāng)身體的一部分中的細(xì)胞開始失控地生長(zhǎng)時(shí)就產(chǎn)生了癌癥。盡管有許多種癌癥， 但是它們都來自異常細(xì)胞的失控的生長(zhǎng)。癌細(xì)胞可以侵襲鄰近的組織并可以通過血流和淋 巴系統(tǒng)擴(kuò)散至身體的其他部分。有幾種主要類型的癌癥。癌是來自上皮細(xì)胞的惡性新生物， 其是失控和進(jìn)行性的異常生長(zhǎng)。上皮細(xì)胞覆蓋身體的包括器官、血管內(nèi)襯(lining)和其他 小腔在內(nèi)的內(nèi)表面和外表面。肉瘤是來自骨、軟骨、脂肪、肌肉、血管或其他結(jié)締組織或支持 組織中的細(xì)胞的癌癥。白血病是來自諸如骨髓的血液形成組織的癌癥，并導(dǎo)致產(chǎn)生大量的 異常血細(xì)胞并進(jìn)入血流。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤是來自免疫系統(tǒng)的細(xì)胞的癌癥。另外，癌癥是侵襲性的并且趨向于浸潤(rùn)周圍的組織并引起轉(zhuǎn)移。癌癥可以直接擴(kuò) 散入周圍的組織并且還可以通過淋巴系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)擴(kuò)散至身體的其他部分。許多治療對(duì)于癌癥是可用的，包括對(duì)局限性疾病的手術(shù)和放射以及化療。然而，對(duì) 于許多癌癥類型可用的治療的效果是有限的，并且亟需表現(xiàn)出臨床益處的新的改進(jìn)形式的 治療。這對(duì)于表現(xiàn)出重病和/或轉(zhuǎn)移性疾病的患者以及以前已用建立的療法進(jìn)行治療后復(fù) 發(fā)進(jìn)行性疾病的患者是特別真實(shí)的，所述建立的療法由于獲得抗性或由于相關(guān)毒性而限制 給予治療變得無效或不能忍受。20世紀(jì)50年代以來，在癌癥的化療治療上已經(jīng)取得了重大進(jìn)展。不幸的是，所有 癌癥患者中超過50%對(duì)初始療法無應(yīng)答或者在治療的初始應(yīng)答后經(jīng)歷復(fù)發(fā)，并最終死于進(jìn) 行性轉(zhuǎn)移疾病。因此，對(duì)設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新抗癌劑的不斷投入是非常重要的。理想的抗腫瘤藥物會(huì)選擇性地殺死癌細(xì)胞，相對(duì)于其對(duì)于非癌細(xì)胞的毒性具有寬 指數(shù)，并且即使延長(zhǎng)暴露于藥物后還會(huì)保留其對(duì)抗癌細(xì)胞的功效。不幸的是，使用已知試劑 的目前的化療都不具有理想的特征(profile)。大部分具有非常窄的治療指數(shù)，并且另外暴 露于輕微亞致死濃度的化療劑的癌細(xì)胞可以產(chǎn)生對(duì)該試劑的抗性，并且經(jīng)常對(duì)數(shù)種其他抗 腫瘤劑產(chǎn)生交叉抗性。PMOO104是jorumycin和renieramycin以及番紅菌素和番紅霉素化合物相關(guān) 的生物堿。Jorumycin是分離自太平洋裸鰓亞目動(dòng)物海蛞蝓(Jorunna funebris)的皮 膚及粘液的天然化合物(Fontana A.，et al. , Tetrahedron(2000), 56, 7305-8) 另外 據(jù)公開，renieramycin家族分離自海綿和被囊動(dòng)物(James Μ. F. et al. J. Am. Chem. Soc. (1982),104,265-269 ；Oku N. , et al.Journal Natural Products(2003)，66，1136-9)。 番紅菌素禾口番紅霄素化合物公開于Manzanares I.，et al. Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents (2001), 1,257-276 以及 WO 00/18233 和 W001/87894。ΡΜ00104已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)抗實(shí)體和非實(shí)體腫瘤細(xì)胞系的顯著體外活性以及小鼠中諸 如乳腺和前列腺的幾種異種移植的人細(xì)胞系顯著體內(nèi)活性。對(duì)PM00104的作用機(jī)制的初步探索提示細(xì)胞周期改變、DNA結(jié)合性質(zhì)和轉(zhuǎn)錄抑制。該化合物具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)
NH對(duì)于PM00104的更多細(xì)節(jié)，參見WO 01/87894。另外，對(duì)于PM00104的藥物組合物 和給藥劑量及安排，閱讀人可參見W02007/052076和WO 2008/135792，通過具體引用將其 并入本文。由于癌癥是動(dòng)物和人的首要死亡原因，所以為了獲得安全且有效的療法來給予患 有癌癥的患者，已經(jīng)進(jìn)行了并仍然正在進(jìn)行一些努力。本發(fā)明要解決的問題是提供在癌癥 治療中有用的抗癌療法。發(fā)明概述本發(fā)明證實(shí)，PM00104增強(qiáng)其他抗癌劑的抗腫瘤活性，特別是選自抗腫瘤鉬配位絡(luò) 合物、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶I和/或II抑制劑、抗腫瘤單克隆抗 體、mTOR抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑的其他抗癌藥物，因此，可以將PM00104與其他抗癌劑 成功地用于聯(lián)合療法以治療癌癥。因此，本發(fā)明涉及利用聯(lián)合療法來治療癌癥的藥物組合物、試劑盒、方法以及 PMOO104在制備用于聯(lián)合療法的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的一方面，我們提供了基于PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽并且利用另 一抗癌藥物的用于治療癌癥的有效聯(lián)合療法。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療癌癥的方法，該方法包括給予需要這種治療 的患者治療有效量的PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽，以及在給予PM00104之前、期間或之后 給予的治療有效量的另一抗癌藥物。這兩種藥物可以形成同一組合物的部分，或者作為用 于同時(shí)或不同時(shí)給藥的分別的組合物提供。在另一方面，本發(fā)明包括增加或增強(qiáng)抗癌藥物在癌癥治療中的治療效果的方法， 該方法包括給予需要該治療的患者治療有效量的PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽。在給予其 他抗癌藥物之前、期間或之后給予PM00104。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于在與另 一抗癌藥物的聯(lián)合療法中治療癌癥的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明包括在用于治療癌癥的聯(lián)合療法中使用的藥物組合物，其包 含PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽和/或另一抗癌藥物以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明還包括用于治療癌癥的試劑盒，該試劑盒包含PM00104或其藥學(xué)可接受的 鹽的劑型和/或另一抗癌藥物的劑型，以及聯(lián)合使用兩種藥物的說明書。在一優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽與另一抗癌藥物的協(xié)同聯(lián)合。附圖簡(jiǎn)述圖 1-3. Hs746T (圖 1)、AGS (圖 2)和 HGC-27 (圖 3)細(xì)胞中，PMOO104 與順鉬聯(lián)合 的抑制效果。圖 4-6. Hs746T (圖 4)、AGS (圖 5)禾口 HGC-27 (圖 6)細(xì)胞中，PMOO104 與 SN38 聯(lián)合 的抑制效果。圖 7-9. Hs746T (圖 7)、AGS (圖 8)禾口 HGC-27 (圖 9)細(xì)胞中，PMOO104 與 5-FU 聯(lián)合 的抑制效果。圖 10-12. Hs746T(圖 10)、AGS(圖 11)和 HGC-27 (圖 12)細(xì)胞中，PM00104 與多柔
比星聯(lián)合的抑制效果。圖 13-15. Hs746T(圖 13)、AGS(圖 14)和 HGC-27 (圖 15)細(xì)胞中，PM00104 與多西 他賽(docetaxel)聯(lián)合的抑制效果。圖 16-18. Hs746T(圖 16)、AGS(圖 17)和 HGC-27 (圖 18)細(xì)胞中，PM00104 與奧沙 利鉬(oxaliplatin)聯(lián)合的抑制效果。圖 19-20. 5637(圖 19)禾Π UM-UC-3 (圖 20)細(xì)胞中，ΡΜ00104 與吉西他濱 (gemcitabine) (Gemzar )聯(lián)合的抑制效果。圖21-22. 5637(圖21)和UM-UC-3 (圖22)細(xì)胞中，PM00104與順鉬聯(lián)合的抑制效^ ο圖 23-26. BxPC-3 (圖 23) ,PANC-I (圖 24)、MIA PaCa-2 (圖 25)和 SW1990 (圖 26) 細(xì)胞中，PM00104與吉西他濱(Gemzar )聯(lián)合的抑制效果。圖27.用對(duì)照、PM00104(0.9mg/kg/天)、吉西他濱(140mg/kg/天)或 PM00104 加 吉西他濱治療的小鼠中MIA PaCa-2腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖 28.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、厄洛替尼(erlotinib) (100mg/kg/ 天) 或PM00104加厄洛替尼治療的小鼠中MIA I^aCaI腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖29.用對(duì)照、ΡΜ00104 (0. 9mg/kg/ 天)、厄洛替尼(50mg/kg/ 天)或 ΡΜ00104 加 厄洛替尼治療的小鼠中MIA PaCa-2腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖30.用對(duì)照、PM00104(0. 9mg/kg/天)、吉西他濱(180mg/kg/天)或 PM00104 加 吉西他濱治療的小鼠中BxPC-3腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖31.用對(duì)照、ΡΜ00104(0. 9mg/kg/ 天)、厄洛替尼(50mg/kg/ 天)或 ΡΜ00104 加 厄洛替尼治療的小鼠中BxPC-3腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖32.用對(duì)照、ΡΜ00104 (0. 9mg/kg/ 天)、厄洛替尼(30mg/kg/ 天)或 ΡΜ00104 加 厄洛替尼治療的小鼠中BxPC-3腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖33.用對(duì)照、ΡΜ00104(0. 9mg/kg/ 天)、厄洛替尼(15mg/kg/ 天)或 ΡΜ00104 加 厄洛替尼治療的小鼠中BxPC-3腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖34.用對(duì)照、PM00104 (0. 9mg/kg/ 天)、順鉬(5mg/kg/ 天)或 PM00104 加順鉬治 療的小鼠中UM-UC-3腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖35.用對(duì)照、PM00104(0. 9mg/kg/天)、吉西他濱(180mg/kg/天)或 PM00104 加 吉西他濱治療的小鼠中UM-UC-3腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。
圖36.用對(duì)照、PMOO104 (0. 9mg/kg/ 天)、紫杉醇(15mg/kg/ 天)或 PMOO104 加紫 杉醇治療的小鼠中UM-UC-3腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖37.用對(duì)照、PM00104 (0. 9mg/kg/ 天)、順鉬(5mg/kg/ 天)或 PMOO104 加順鉬治 療的小鼠中Hs746T腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖38.用對(duì)照、PMOO104 (0. 9mg/kg/ 天)、紫杉醇(10mg/kg/ 天)或 PMOO104 加紫 杉醇治療的小鼠中Hs746T腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖 39.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、5_FU(50/100mg/kg/ 天)或 PMOO104 加 5-FU治療的小鼠中Hs746T腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖 40.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、伊立替康(irinotecan) (20mg/kg/ 天) 或PM00104加伊立替康治療的小鼠中Hs746T腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖41.用對(duì)照、PM00104(0.9mg/kg/天)、多柔比星(6mg/kg/天)或 PM00104 加多 柔比星治療的小鼠中Hs746T腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖42.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、多西他賽(16mg/kg/ 天)或 PMOO104 加 多西他賽治療的小鼠中Hs746T腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖43.用對(duì)照、PM00104(0. 9mg/kg/天)、多西他賽(8mg/kg/天)或 PM00104 加多 西他賽治療的小鼠中Hs746T腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖44.用對(duì)照、PM00104 (0. 9mg/kg/ 天)、奧沙利鉬(8mg/kg/ 天)或 PM00104 加奧 沙利鉬治療的小鼠中Hs746T腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖45.用對(duì)照、PM00104 (0. 9mg/kg/ 天)、奧沙利鉬(4mg/kg/ 天)或 PMOO104 加奧 沙利鉬治療的小鼠中Hs746T腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖 46.用對(duì)照、PM00104(0.9mg/kg/天)、5-FU(100mg/kg/天)或 PM00104 力口 5-FU 治療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖 47.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、5_FU(50mg/kg/ 天)或 PMOO104 加 5-FU 治療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖48.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、多西他賽(16mg/kg/ 天)或 PMOO104 加 多西他賽治療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖49.用對(duì)照、PM00104(0. 9mg/kg/天)、多西他賽(8mg/kg/天)或 PM00104 加多 西他賽治療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖50.用對(duì)照、PM00104 (0. 9mg/kg/ 天)、奧沙利鉬(8mg/kg/ 天)或 PM00104 加奧 沙利鉬治療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖51.用對(duì)照、PM00104 (0. 9mg/kg/ 天)、奧沙利鉬(4mg/kg/ 天)或 PMOO104 加奧 沙利鉬治療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖52.用對(duì)照、PM00104(0.9mg/kg/天)、多柔比星(6mg/kg/天)或 PM00104 加多 柔比星治療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖53.用對(duì)照、PMOO 104(0. 45mg/kg/ 天)、多柔比星(6mg/kg/ 天)或 PMOO104 加 多柔比星治療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖54.用對(duì)照、PMOO 104(0. 23mg/kg/ 天)、多柔比星(6mg/kg/ 天)或 PMOO104 加 多柔比星治療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖55.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、紫杉醇(12. 5mg/kg/ 天)或 PMOO104 加紫杉醇治療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖56.用對(duì)照、PM00104(0. 45mg/kg/天)、紫杉醇(12. 5mg/kg/天)或 PM00104 加 紫杉醇治療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖57.用對(duì)照、PM00104(0. 2!3mg/kg/天)、紫杉醇(12. 5mg/kg/天)或 PM00104 加 紫杉醇治療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖58.用對(duì)照、PM00104 (0. 9mg/kg/ 天)、順鉬(5mg/kg/ 天)或 PMOO104 加順鉬治 療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖59.用對(duì)照、PM00104 (0. 9mg/kg/ 天)、順鉬(3mg/kg/ 天)或 PMOO104 加順鉬治 療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖60.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、伊立替康(18mg/kg/ 天)或 PMOO104 加 伊立替康治療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖61.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、伊立替康(10mg/kg/ 天)或 PMOO104 加 伊立替康治療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖62.用對(duì)照、PMOO104 (0. 9mg/kg/ 天)、紫杉醇(25mg/kg/ 天)或 PMOO104 加紫 杉醇治療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖63.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、紫杉醇(12. 5mg/kg/ 天)或 PMOO104 加 紫杉醇治療的小鼠中MRI-H-2M腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖64.用對(duì)照、PM00104(0. 9mg/kg/ 天)、索拉非尼(sorafenib) (60mg/kg/ 天)或 PM00104加索拉非尼治療的小鼠中HepG2腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖65.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、索拉非尼(30mg/kg/ 天)或 PMOO104 加 索拉非尼治療的小鼠中HepG2腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖66.用對(duì)照、PMOO104 (0. 6mg/kg/ 天)、索拉非尼(60mg/kg/ 天)或 PMOO104 加 索拉非尼治療的小鼠中HepG2腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖67.用對(duì)照、PMOO 104(0. 6mg/kg/ 天)、索拉非尼(30mg/kg/ 天)或 PMOO104 加 索拉非尼治療的小鼠中HepG2腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖68.用對(duì)照、PMOO104 (0. 9mg/kg/ 天)、索拉非尼(60mg/kg/ 天)或 PMOO104 加 索拉非尼治療的小鼠中PLC/PRF/5腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖69.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、索拉非尼(30mg/kg/ 天)或 PMOO104 加 索拉非尼治療的小鼠中PLC/PRF/5腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖70.用對(duì)照、PM00104(0. 45mg/kg/天)、索拉非尼(60mg/kg/天)或 PM00104 加 索拉非尼治療的小鼠中PLC/PRF/5腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖71.用對(duì)照、PM00104(0.45mg/kg/天)、索拉非尼(30mg/kg/天)或 PM00104 加 索拉非尼治療的小鼠中PLC/PRF/5腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖72.用對(duì)照、PM00104(0. 9mg/kg/天)、貝伐珠單抗(bevacizumab) (5mg/kg/天) 或PM00104加貝伐珠單抗治療的小鼠中SK-0V-3腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤 差)。圖73.用對(duì)照、PM00104 (0. 9mg/kg/ 天)、貝伐珠單抗(2. 5mg/kg/ 天)或 PMOO104 加貝伐珠單抗治療的小鼠中SK-0V-3腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖 74-76.肺癌細(xì)胞系:A-549 (圖 74)、NCI_H460 (圖 75)和 NCI—H23 (圖 76)細(xì)胞中PM00104聯(lián)合吉西他濱的抑制效果。圖 77-79.肺癌細(xì)胞系A(chǔ)_549 (圖 Τ) ,NCI-H460 (圖 78)和 NCI-H23 (圖 79)細(xì)胞 中PM00104聯(lián)合紫杉醇的抑制效果。圖 80-82.肺癌細(xì)胞系:A-549 (圖 80)、NCI_H460 (圖 81)禾口 NCI-H23 (圖 82)細(xì)胞 中PMOO104聯(lián)合順鉬的抑制效果。圖 83-85.乳腺癌細(xì)胞系:MDA-MB_231 (圖 83)、BT_474(圖 84)和 MCF-7 (圖 85) 細(xì)胞中PM00104聯(lián)合吉西他濱的抑制效果。圖 86-88.乳腺癌細(xì)胞系:MDA-MB_231 (圖 86)、BT_474(圖 87)和 MCF-7 (圖 88) 細(xì)胞中PM00104聯(lián)合紫杉醇的抑制效果。圖 89-91.乳腺癌細(xì)胞系:MDA-MB-231 (圖 89)、BT_474(圖 90)和 MCF-7 (圖 91) 細(xì)胞中PM00104聯(lián)合多柔比星的抑制效果。圖92-94.結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT_116 (圖92) ,LoVo (圖93)和HT-四(圖94)細(xì)胞中 PM00104聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-FU)的抑制效果。圖95-97.結(jié)腸癌細(xì)胞系:HCT_116 (圖95) ,LoVo (圖96)和HT-29 (圖97)細(xì)胞中 PMOO104聯(lián)合奧沙利鉬的抑制效果。圖 98-100.結(jié)腸癌細(xì)胞系:HCT-116 (圖 98) ,LoVo (圖 99)和 HT-29 (圖 100)細(xì)胞 中PM00104聯(lián)合伊立替康的抑制效果。

圖101.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、貝伐珠單抗(5mg/kg/ 天)或 PMOO104 加貝伐珠單抗治療的小鼠中NCI-H460腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖102.用對(duì)照、PM00104 (0. 9mg/kg/ 天)、貝伐珠單抗(2. 5mg/kg/ 天)或 PM00104 加貝伐珠單抗治療的小鼠中NCI-H460腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖 103.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、坦羅莫司(temsirolimus) (20mg/kg/ 天)或PM00104加坦羅莫司治療的小鼠中NCI-H460腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn) 誤差)。圖104.用對(duì)照、PM00104(0.9mg/kg/天)、坦羅莫司(10mg/kg/天)或 PM00104 加 坦羅莫司治療的小鼠中NCI-H460腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖105.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、吉西他濱(180mg/kg/ 天)或 PMOO104 加吉西他濱治療的小鼠中NCI-H460腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖106.用對(duì)照、PM00104(0. 9mg/kg/天)、吉西他濱(90mg/kg/天)或 PM00104 加 吉西他濱治療的小鼠中NCI-H460腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖107.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、吉西他濱(180mg/kg/ 天)或 PMOO104 加吉西他濱治療的小鼠中CaLu-6腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖108.用對(duì)照、PM00104(0. 9mg/kg/天)、吉西他濱(90mg/kg/天)或 PM00104 加 吉西他濱治療的小鼠中CaLu-6腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖 109.用對(duì)照、PM00104(0. 9mg/kg/天)、培美曲賽(pemetrexed) (125mg/kg/天) 或PM00104加培美曲賽治療的小鼠中CaLu-6腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖110.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、培美曲賽(100mg/kg/ 天)或 PMOO104 加培美曲賽治療的小鼠中CaLu-6腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖111.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、培美曲賽(125mg/kg/ 天)或 PMOO104加培美曲賽治療的小鼠中NCI-H460腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖112.用對(duì)照、PMOO 104(0. 9mg/kg/ 天)、培美曲賽(100mg/kg/ 天)或 PMOO104 加培美曲賽治療的小鼠中NCI-H460腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖113.用對(duì)照、PM00104(0. 9mg/kg/天)、培美曲賽(100mg/kg/天)或 PM00104 加培美曲賽治療的小鼠中H-Meso-I腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。圖114.用對(duì)照、PM00104(0. 45mg/kg/天)、培美曲賽(100mg/kg/天)或 PM00104 加培美曲賽治療的小鼠中H-Meso-I腫瘤的腫瘤體積評(píng)價(jià)(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差)。發(fā)明詳述我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)將其他抗癌藥物與PM00104聯(lián)合時(shí)，PMOO104極大地增強(qiáng)了這些抗癌 藥物的抗癌活性。因此，本發(fā)明涉及提供基于PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽與另一抗癌藥 物聯(lián)合的癌癥的有效治療。在另一方面，本發(fā)明涉及使用PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽與另一抗癌藥物的協(xié) 同聯(lián)合?？梢酝ㄟ^應(yīng)用本文所述的方法學(xué)來獲得這樣的協(xié)同聯(lián)合，所述方法學(xué)包括實(shí)施例 1至M所示的那些方法學(xué)以及分析協(xié)同聯(lián)合的結(jié)果。在本申請(qǐng)中，“癌癥”表示包括腫瘤、瘤形成以及惡性組織或細(xì)胞所導(dǎo)致的任何其 他惡性疾病。除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療(treating) ”表示逆轉(zhuǎn)、緩和、抑制疾病的進(jìn) 程、減弱疾病的癥狀或病理基礎(chǔ)、或者預(yù)防該術(shù)語(yǔ)所應(yīng)用的病癥或疾病狀況或者所述病癥 或疾病狀況的一種或多種癥狀。除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療(treatment)”指治 療(treating)行為，其中“治療(treating) ”按照上文所定義。本說明書中各處所用的術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合”表示包括在相同或不同時(shí)間給予患有癌癥的 患者在同一或分別的藥物制劑中的所涉及的治療劑。如果在不同時(shí)間給予治療劑，則它們 應(yīng)當(dāng)在時(shí)間上足夠接近地進(jìn)行給藥以發(fā)生增強(qiáng)或協(xié)同應(yīng)答。在另一方面，本發(fā)明涉及PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽在用于通過使用PM00104 或其藥學(xué)可接受的鹽與另一抗癌藥物的聯(lián)合療法來有效地治療癌癥的藥物的制備中的用 途。在另一方面，本發(fā)明涉及治療癌癥的方法，該方法包括將治療有效量的PM00104 或其藥學(xué)可接受的鹽與治療有效量的另一抗癌藥物聯(lián)合給予需要這樣的治療的患者。根據(jù)腫瘤的類型和疾病的發(fā)展階段，本發(fā)明的治療方法的抗癌效果包括但不限于 抑制腫瘤生長(zhǎng)、延緩腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤的消退、腫瘤的收縮、腫瘤大小和/或腫瘤標(biāo)志物減少、 停止治療時(shí)腫瘤再生長(zhǎng)時(shí)間的增加、疾病進(jìn)展減緩以及預(yù)防轉(zhuǎn)移。預(yù)期的是，當(dāng)給予諸如人 類患者的需要這樣的治療的患者本發(fā)明的治療方法時(shí)，所述治療方法會(huì)產(chǎn)生例如通過抗癌 效果的程度、應(yīng)答率、疾病進(jìn)展時(shí)間或存活率所測(cè)定的效果。特別是，本發(fā)明的治療方法適 用于人類患者，特別是對(duì)以前的化療復(fù)發(fā)或難治愈的那些人類患者。還設(shè)想成為一線療法。如上文所述，PM00104是海洋化合物jorumycin和renieramycin以及番紅菌素和
番紅霉素化合物相關(guān)的生物堿，其具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.治療癌癥的方法，包括給予需要這樣的治療的患者治療有效量的PM00104或其藥學(xué) 可接受的鹽和治療有效量的另一抗癌藥物，所述抗癌藥物選自抗腫瘤鉬配位絡(luò)合物、抗代 謝物、有絲分裂抑制劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶I和/或II抑制劑、抗腫瘤單克隆抗體、mTOR抑 制劑和酪氨酸激酶抑制劑。
2.增強(qiáng)抗癌藥物在癌癥治療中的治療功效的方法，包括給予有這樣需要的患者治療有 效量的所述抗癌藥物和治療有效量的PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽，所述抗癌藥物選自抗 腫瘤鉬配位絡(luò)合物、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶I和/或II抑制劑、抗 腫瘤單克隆抗體、mTOR抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽和另一抗癌藥物 構(gòu)成同一組合物的部分，所述抗癌藥物選自抗腫瘤鉬配位絡(luò)合物、抗代謝物、有絲分裂抑制 劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶I和/或II抑制劑、抗腫瘤單克隆抗體、mTOR抑制劑和酪氨酸激酶 抑制劑。
4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽和另一抗癌藥物 提供為用于同時(shí)或不同時(shí)給藥的分別的組合物，所述抗癌藥物選自抗腫瘤鉬配位絡(luò)合物、 抗代謝物、有絲分裂抑制劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶I和/或II抑制劑、抗腫瘤單克隆抗體、 mTOR抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽和另一抗癌藥物提供 為用于不同時(shí)給藥的分別的組合物，所述抗癌藥物選自抗腫瘤鉬配位絡(luò)合物、抗代謝物、有 絲分裂抑制劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶I和/或II抑制劑、抗腫瘤單克隆抗體、mTOR抑制劑和 酪氨酸激酶抑制劑。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中與PM00104聯(lián)合的抗癌藥物為抗腫瘤鉬 配位絡(luò)合物。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中與PM00104聯(lián)合的抗癌藥物為選自順鉬、奧沙利鉬、 卡鉬、BBR3464、沙鉬、四鉬、奧馬鉬和異丙鉬的抗腫瘤鉬配位絡(luò)合物。
8.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中與PM00104聯(lián)合的抗癌藥物為抗代謝物。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中與PM00104聯(lián)合的抗癌藥物為選自5-氟尿嘧啶、吉 西他濱、阿糖胞苷、卡培他濱、地西他濱、氟脲嘧啶脫氧核苷、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、氟達(dá)拉 濱、氨基蝶呤、培美曲賽、雷替曲塞、克拉屈濱、氯法拉濱、氟達(dá)拉濱、巰基嘌呤、噴司他丁和 硫鳥嘌呤的抗代謝物。
10.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中與PM00104聯(lián)合的抗癌藥物為有絲分 裂抑制劑。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中與PM00104聯(lián)合的抗癌藥物為選自紫杉醇、多西他 賽、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱的有絲分裂抑制劑。
12.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中與PM00104聯(lián)合的抗癌藥物為蒽環(huán)類。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中與PM00104聯(lián)合的抗癌藥物為選自柔紅霉素、多柔 比星、表柔比星、伊達(dá)比星、米托蒽醌、匹蒽醌和戊柔比星的蒽環(huán)類。
14.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中與PM00104聯(lián)合的抗癌藥物為拓?fù)洚悩?gòu)酶I和/或II抑制劑。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中與PM00104聯(lián)合的抗癌藥物為選自托泊替康、 SN-38、伊立替康、喜樹堿、盧比替康、依托泊苷和替尼泊苷的拓?fù)洚悩?gòu)酶I和/或II抑制 劑。
16.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中與PM00104聯(lián)合的抗癌藥物為抗腫瘤單克隆抗體。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中與PM00104聯(lián)合的抗癌藥物為選自貝伐珠單抗、西 妥昔單抗、帕尼單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、阿侖珠單抗和吉妥珠單抗的抗 腫瘤單克隆抗體。
18.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中與PM00104聯(lián)合的抗癌藥物為酪氨酸 激酶抑制劑。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中與PM00104聯(lián)合的抗癌藥物為選自厄洛替尼、索拉 非尼、阿昔替尼、波舒替尼、西地尼布、達(dá)沙替尼、吉非替尼、伊馬替尼、卡納替尼、拉帕替尼、 來妥替尼、尼洛替尼、司馬沙尼、舒尼替尼和凡他尼布的酪氨酸激酶抑制劑。
20.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中與PM00104聯(lián)合的抗癌藥物為mTOR 抑制劑。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中與PM00104聯(lián)合的抗癌藥物為選自坦羅莫司、西羅 莫司、依維莫司和42-( 二甲基亞膦酰)西羅莫司的mTOR抑制劑。
22.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所治療的癌癥選自肺癌、肉瘤、惡性黑 色素瘤、胸膜間皮瘤、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、肝細(xì)胞癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸 癌、腎癌、食道癌、腎上腺癌、腮腺癌、頭頸癌、宮頸癌、間皮瘤、白血病和淋巴瘤。
23.PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的方法的 藥物中的用途。
24.抗癌藥物在制備用于權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的方法的藥物中的用途，所述 抗癌藥物選自抗腫瘤鉬配位絡(luò)合物、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶I和/ 或Π抑制劑、抗腫瘤單克隆抗體、mTOR抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑。
25.用于權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的方法的PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽。
26.用于權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的方法的抗癌藥物，所述抗癌藥物選自抗腫瘤 鉬配位絡(luò)合物、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶I和/或II抑制劑、抗腫瘤 單克隆抗體、mTOR抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑。
27.用于治療癌癥的試劑盒，其包含PM00104或其藥學(xué)可接受的鹽的劑型和/或另一 抗癌藥物的劑型，以及兩種藥物在權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的方法中聯(lián)合使用的說明 書，所述抗癌藥物選自抗腫瘤鉬配位絡(luò)合物、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu) 酶I和/或II抑制劑、抗腫瘤單克隆抗體、mTOR抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及PM00104與其他抗癌藥物的聯(lián)合，以及這些聯(lián)合在癌癥治療中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/436GK102099025SQ200980127630
公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者多琳·勒帕格, 帕布魯·曼努埃爾·阿維萊斯馬林, 瑪麗亞·何塞·吉倫納瓦羅里 申請(qǐng)人:馬爾藥品公司