專利名稱：4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(n-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑 ...的制作方法
4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基 甲?；谆?脈啶-4-基]氧基}喹唑啉的富馬酸鹽本發(fā)明涉及4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基) 哌啶-4-基]氧基}喹唑啉(下稱“化合物(I)”)的鹽，更具體地講涉及化合物(I)的富 馬酸氫鹽。預(yù)期該鹽可用于治療或預(yù)防單獨(dú)或部分由erbB受體信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)的疾病，特別 是增殖性疾病，例如癌癥。本發(fā)明還涉及包含所述鹽的藥物組合物及其在制備用于治療或 預(yù)防癌癥(例如乳腺癌)的藥物中的用途。包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4在內(nèi)的受體酪氨酸激酶的erbB家族常常涉及 驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，因此受體的erbB家族受到多種上皮癌的牽連(有關(guān)綜述參見 Olayioye 等，EMBO Τ. , 2000,19, 3159),包括例如乳腺癌(Sainsbury 等，Brit. Τ. Cancer, 1988，巡，458 ；Guerin 等，Oncogene Res. , 1988, 3, 21 ；Slamon 等，Science, 1989,244, 707 ； Klijn 等，Breast Cancer Res. Treat. , 1994,29, 73，有關(guān)綜述另參見 Salomon 等， Crit. Rev. Oncol. Hemato 1. , 1995,19,183)；非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，包括腺癌(Cerny 等， Brit. Τ. Cancer, 1986, 54, 265 Reubi 等，Int. Τ. Cancer, 1990,45,269 ；Rusch 等，Cancer Research, 1993,53,2379 ；Brabender 等，Clin. Cancer Res. ,2001,7,1850)以及其它肺 癌(Hendler 等，Cancer Cells, 1989, 7, 347 ；Ohsaki 等，Oncol. Rep. ,2000,7,603)；膀胱 癌(Neal 等，Lancet, 1985,366 ；Chow 等，Clin. Cancer Res. ,2001,7,1957, Zhau 等，Mol Carcinog. ,3,254)；食管癌(Mukaida 等，Cancer, 1991,68,142)；胃腸癌，例如結(jié)腸癌、直 腸癌或胃癌(Bolen 等，OncoRene Res. , 1987,1,149 ；Kapitanovic 等，Gastroenterology, 2000,112,1103 ；Ross 等，Cancer Invest. , 2001,19, 554)；前列腺癌(Visakorpi 等， Histochem. Τ. , 1992,24,481 ；Kumar ^,2000,32,73 ；Scher 等，T. Natl. Cancer Inst., 2000,92,1866)；白血病(Konaka 等，Cel 1,1984, 37,1035,Martin-Subero 等，Cancer Genet Cytogenet. ,2001,127,174)；卵巢癌(Hellstrom 等，Cancer Res. ,2001,61,2420)；頭頸部 癌(Shiga 等，Head Neck, 2000, 22, 599)或胰腺癌(Ovotny 等，Neoplasma, 2001,48,188)。因此，普遍認(rèn)為erbB受體酪氨酸激酶的抑制劑作為某些癌生長(zhǎng)的選擇性抑制劑 應(yīng)當(dāng)具有價(jià)值。已經(jīng)證實(shí)多種erbB酪氨酸激酶抑制劑的臨床益處，而且多種erbB酪氨酸 激酶抑制劑已獲準(zhǔn)用于癌癥治療。例如，用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌的EGFR酪氨酸激酶抑 制劑吉非替尼和埃羅替尼、以及具有erbB2酪氨酸激酶抑制活性而用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的拉 帕替尼。若干其它的EGFR和erbB2酪氨酸激酶抑制劑目前尚在開發(fā)中。國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)W02005/028469在其實(shí)施例1中公開了化合物(I)，其結(jié)構(gòu)如
下
權(quán)利要求
1.4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽。
2.晶體4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲?；谆?哌 啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽。
3.4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲?；谆?哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型。
4.4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲?；谆?哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型，其中所述A型的X射線粉末衍射圖在2Θ =沈.4°附近具 有至少一個(gè)特定峰。
5.4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲?；谆?哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型，其中所述A型的X射線粉末衍射圖在2 θ =沈.4°、14.9° 或7. Γ附近具有至少一個(gè)特定峰。
6.4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲?；谆?哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型，其中所述A型的X射線粉末衍射圖在2 θ =沈.4°、24.0°、 14.9°、12.4°或7.1°附近具有至少一個(gè)特定峰。
7.4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲?；谆?哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型，其中所述A型的X射線粉末衍射圖在2 θ =沈.4°、14.9° 和7. Γ附近具有特定峰。
8.4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲?；谆?哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型，其中所述A型的X射線粉末衍射圖在2 θ =沈.4°、24.0°、 14.9° 12.4°和7.1°附近具有特定峰。
9.4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲?；谆?哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型，其中所述A型的X射線粉末衍射圖在2 θ =沈.4°、24.0°、 23.0° ,21. 2° ,17. 3° ,15. 4° ,14. 9° ,13. 0° ,12. 4° 和 7.1° 附近具有特定峰。
10.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲?；谆?哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型，其中所述A型具有與圖4所示的X射線粉末衍射圖實(shí)質(zhì)相 同的X射線粉末衍射圖。
11.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲?；谆?哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型，其中所述A型的熔點(diǎn)約為210°C。
12.一種用于制備4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲?；?基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型的方法，所述方法包括⑴使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲?；谆?哌 啶-4-基]氧基}喹唑啉與足量的富馬酸反應(yīng)形成富馬酸氫鹽；( )使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲?；谆?哌 啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽結(jié)晶；和(iii)分離4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲?；谆?哌 啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述方法的步驟(i)在包含甲醇和異丙醇的溶劑混合物 中進(jìn)行。
14.權(quán)利要求13的方法，其中異丙醇與甲醇的體積比為約3.4 1至約1.0 1。
15.權(quán)利要求12的方法，其中所述方法的步驟(i)在包含乙酸乙酯和異丙醇的溶劑混 合物中進(jìn)行。
16.權(quán)利要求15的方法，其中乙酸乙酯與異丙醇的體積比為約5.1 1到約1.9 1。
17.權(quán)利要求12的方法，其中所述方法的步驟(i)在水中進(jìn)行。
18.權(quán)利要求12-17中任一項(xiàng)的方法，其中使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧 基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉與至少2摩爾當(dāng)量的富 馬酸反應(yīng)。
19.一種用于制備4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲?；?基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型的方法，所述方法包括⑴使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲?；谆?哌 啶-4-基]氧基}喹唑啉的乙酸乙酯溶液或懸浮液與至少1. 725摩爾當(dāng)量富馬酸的異丙醇 溶液反應(yīng)，其中乙酸乙酯與異丙醇的體積比適宜為約5 1 1 1，例如約5.1 1 1.9 1， 其中該反應(yīng)在約20°C 約73°C的溫度下進(jìn)行；( )使步驟(i)的反應(yīng)混合物冷卻至約20°C，將混合物保持在此溫度下以實(shí)現(xiàn) 4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基} 喹唑啉富馬酸氫鹽A型的結(jié)晶；和(iii)分離4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6_{[1-(N-甲基氨基甲?；谆?哌 啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型。
20.權(quán)利要求19的方法，其中使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基 氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉與至少2摩爾當(dāng)量的富馬酸反應(yīng)。
21.一種用于制備4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲 基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型的方法，所述方法包括以下步驟⑴使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲?；谆?哌 啶-4-基]氧基}喹唑啉的水溶液或懸浮液與至少2摩爾當(dāng)量的富馬酸反應(yīng)，其中該反應(yīng) 在約85 °C下進(jìn)行；(ii)使步驟(i)的反應(yīng)混合物冷卻至約60°C；和(iii)分離4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲?；谆?哌 啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型。
22.權(quán)利要求21的方法，其中在步驟(ii)中，使反應(yīng)混合物以約1°C/分鐘的速度冷卻。
23.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲 氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽以及藥學(xué) 上可接受的稀釋劑或載體。
24.一種為片劑的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基 甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽；乳糖；微晶纖維素；交聯(lián)聚維酮；聚維酮；和硬脂酸鎂；且其中所述片劑任選用包衣材料包衣，該包衣材料任選含有一種或多種著色劑和/或 光防護(hù)劑。
25.權(quán)利要求23-24中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中4-(3-氯_2_氟苯胺基)-7-甲 氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽是 4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基} 喹唑啉富馬酸氫鹽A型。
26.用作藥物的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧 基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽。
27.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨 基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用 途。
28.用于治療癌癥的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧 基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽。
29.一種用于治療需要這類治療的溫血?jiǎng)游锢缛说陌┌Y的方法，所述方法包括 給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧 基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽。
30.權(quán)利要求四的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、頭頸部癌、卵巢 癌和肺癌。
31.權(quán)利要求四的方法，其中所述癌癥是乳腺癌。
32.權(quán)利要求四的方法，其中所述癌癥是胃癌。
全文摘要
本發(fā)明披露了4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽、含有所述富馬酸氫鹽的藥物組合物、所述富馬酸氫鹽在治療超增殖性疾病(例如癌癥)中的用途和用于制備所述富馬酸氫鹽的方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102088979SQ200980128035
公開日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2009年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月13日
發(fā)明者A·H·多布森, B·懷特洛克, K·A·博德曼, S·E·伯恩斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司